Multipla skleroza - opće karakteristike

MS je upalna autoimuna bolest SŽS (mozga i kralješične moždine) karakterizirana multicentričnom upalnom destrukcijom mijelina i oštećenjem aksona.

Najčešća demijelinizacijska bolest središnjeg živčanog sustava (SŽS) je multipla skleroza (MS). To je upalna autoimuna bolest SŽS (mozga i kralješične moždine) karakterizirana multicentričnom upalnom destrukcijom mijelina i oštećenjem aksona. Žarišta upale karakterizirana su infiltracijom limfocita i makrofaga s posljedičnom demijelinizacijom i žarišnim neurološkim ispadima.

Periferni živčani sustav nije zahvaćen promjenama i većina bolesnika nema znakove sistemske bolesti.

Bolest ima dvije faze – upalnu koja dominira u početku i degenerativnu koja se javlja paralelno i u kasnijim stadijima bolesti je izraženija od upalne faze. 

Multipla skleroza - epidemiologija i etiologija

MS vrlo često uzrokuje nesposobnost za rad te preuranjeno umirovljenje te često i ovisnost o tuđoj pomoći.

Bolest je kao i sve druge autoimune bolesti dva puta češća u žena. Pretežno je to bolest mladih osoba i drugi uzrok invalidnosti te dobi. U većine bolesnika znaci bolesti se javljaju između 20-te i 45-te godine života, rijetko prije 15-te i nakon 55-te godine, s maksimalnom učestalosti u 30-oj godini života. Vrlo često uzrokuje nesposobnost za rad te preuranjeno umirovljenje često i ovisnost o tuđoj pomoći.

Incidencija bolesti je oko 7 na 100.000 stanovnika svake godine, a prevalencija se u zemljama Europe kreće između 80 i 120 na 100.000 stanovnika.

Bolest je češća u zemljama koje su smještene između 40. i 65. stupnja sjeverne geografske širine, vrlo je rijetka u tropima i na Dalekom istoku.

U Republici Hrvatskoj od multiple skleroze boluje oko 6500 bolesnika te je prevalencija bolesti oko 130-140 oboljelih na 100 000 stanovnika.

Multipla skleroza - genetska osnova

MS se najčešće javlja u sjevernoj Europi i sjevernom SAD-u, Australiji i Novom Zelandu što je najvjerojatnije povezano s manjom izloženošću suncu i manjkom D vitamina.

Molekularna genetska istraživanja ukazuju na genetsku osnovu MS-a (molekularna genetska istraživanja glavnog kompleksa tkivne podudarnosti (MHC) ukazala su da je HLA-DR2 haplotip povezan s pojavom MS-a u bijelaca, no u nekim je populacijama, kao u Sardiniji, povezan s DR4 haplotipom, a u Turskoj i Kanarskom otočju postoji dvostruka povezanost s DR2/DR4 haplotipima, no brojni pokazatelji ukazuju i na značaj djelovanja okoline u etiologiji bolesti.

Takvo se stajalište temelji na činjenici da je javljanje multiple skleroze češće u obiteljima oboljelih i kreće se između 12 i 15%. Rizik od razvoja multiple skleroze ako oba roditelja boluju dosta je visok i iznosi oko 20%, za razliku od samo 2% ako je bolestan samo jedan roditelj ili bez rizika za usvojenu djecu. Incidencija multiple skleroze u istraživanjima jednojajčanih blizanaca iznosi samo 35%. S druge strane, značajna su i migracijska te epidemiološka istraživanja koja su upozorila na nejednaku proširenost multiple skleroze (najčešće se javlja u sjevernoj Europi i sjevernom SAD-u, Australiji i Novom Zelandu) što je najvjerojatnije povezano s manjom izloženošću suncu i manjkom D vitamina.

Multipla skleroza i infektivni agensi

MS rizik korelira s višim socioekonomskim statusom, što može biti posljedica poboljšanih sanitarnih uvjeta i odgođene inicijalne ekspozicije infektivnim agensima. Zabilježeni su visoki titri antitijela u serumu i likvoru kod bolesnika s MS-om, uključujući one na viruse ospica, herpes simplex viruse, virus varičele, virus rubele, Epstein-Barr i influenza C te neke parainfluenza viruse. Brojni virusi i bakterije (ili njihovi genomi) su nađeni u tkivima i tekućinama bolesnika s MS-om. Najnovija istraživanja povezuju humani herpes virus tip 6 (HHV-6) i klamidiju pneumonije s MS-om, iako je utjecaj infektivnih agensa na MS još uvijek nedovoljno istražen.

Multipla skleroza - kombinacija različitih čimbenika

Ozljeda glave ili pak emocionalni šok mogući su precipitirajući faktori za pogoršanje bolesti.

Iz svega je razvidno da pravi uzrok MS do danas nije poznat. Smatra se da nije uzrokovana samo jednim uzročnikom. Danas je najprihvatljivija teorija da je MS uzrokovana kombinacijom djelovanja nekoliko različitih čimbenika kao što su genska predispozicija, okolina i izloženost virusima tijekom djetinjstva. U vjerojatne uzroke MS ubrajaju se i alergijska zbivanja u samom organizmu, a kontroverzna je i teorija o traumi kao mogućem dodatnom čimbeniku nastanka bolesti. Ozljeda glave ili pak emocionalni šok mogući su precipitirajući faktori za pogoršanje bolesti. U etiologiji bolesti se još spominju ranije bakterijske infekcije, cijepljenja, upotreba antibiotika. 

Multipla skleroza - patogeneza

U početku zbivanja u podlozi se događa upalna reakcija, potom degeneracija živčanih stanica, u kojim fazama je još moguće određenim lijekovima postići barem djelomičnu regeneraciju živčanih stanica tj. oporavak, a progresijom bolesti dolazi do potpunog propadanja živčanih stanica i ireverzibilne destrukcije živčanih stanica te njihovog propadanja na kojim mjestima dolazi do formiranja demijelinizacijskih plakova.

Bolest počinje sigurno puno ranije od prvog kliničkog simptoma budući je potreban dovoljan broj izmijenjenih živčanih stanica u određenom području da okolne zdrave stanice ne mogu adekvatno preuzimati funkciju i dolazi do različitih kliničkih ispada ovisno o lokalizaciji oštećenih dijelova mozga ili leđne moždine.

U početku zbivanja u podlozi se događa upalna reakcija, potom degeneracija živčanih stanica, u kojim fazama je još moguće određenim lijekovima postići barem djelomičnu regeneraciju živčanih stanica tj. oporavak, a progresijom bolesti dolazi do potpunog propadanja živčanih stanica i ireverzibilne destrukcije živčanih stanica te njihovog propadanja na kojim mjestima dolazi do formiranja demijelinizacijskih plakova.

U patogenezi bolesti sudjeluju aktivirani T-limfociti koji uzrokuju endotelijalne promjene krvno-moždane barijere (ekspresiju adhezivnih molekula) te povećavaju njezinu propusnost, izlučuju upalne medijatore (kemokine i citokine) i potiču kaskadu upale u kojoj dolazi do oštećenja oligodendrocita, destrukcije mijelinskih ovojnica i oštećenja aksona te na posljetku formiranja plakova.

U nastanku bolesti značajna je uloga interferona gama koji su proizvedeni iz aktiviranih T-stanica, klase Th 1, koji aktivira makrofage na produkciju proteaza i TNF-a (tumor necrosis factor) koji uništavaju oligodendrocite pospješujući nastanak i progresiju bolesti. Određenu ulogu imaju i B limfociti, monociti. 

Multipla skleroza - pet ključnih imunopatoloških procesa

Imunopatologija multiple skleroze se pojednostavljeno zbiva kroz pet ključnih imunopatoloških procesa na koje se može ciljati terapijskim postupcima. Prva četiri procesa se zbivaju u perifernoj krvi a prelaskom krvno-moždane barijere, peti proces se odvija u likvorskom prostoru – prikazano na slici 1. 

Navedeni procesi obuhvaćaju:

1. Aktivaciju T-limfocita i diferencijacija u Th1 stanice
2. Indukciju proliferacije Th1 potaknutu IL-2
3. Prikupljanje B-limfocita i monocita pomoću Th1
4. Prijenos aktiviranih Th1 preko KMB (krvno-moždane barijere)
5. Reaktivaciju T-stanica i indukciju demijelinizacije posredovane imunološkim stanicama

Lezije – demijelinizacijski plakovi

U više od polovice slučajeva, mijelin-specifična autoantitijela potiču demijelinizaciju te stimuliraju makrofage i mikrogliju (fagocite SŽS-a ) na destrukciju mijelinske ovojnice aksona.

Lezije (demijelinizacijski plakovi) mogu biti različite veličine; od 1do 2 mm do nekoliko centimetara.

Akutne lezije su karakterizirane periventrikularnim nakupljanjem upalnih mononuklearnih stanica, prvenstveno T stanica i makrofaga, kao i infiltracijom okolne bijele tvari. Na mjestu upale krvno-moždana barijera je oštećena ali za razliku od vaskultitisa, stijenka žila je očuvana. U više od polovice slučajeva, mijelin-specifična autoantitijela potiču demijelinizaciju te stimuliraju makrofage i mikrogliju (fagocite SŽS-a ) na destrukciju mijelinske ovojnice aksona.

Progresijom lezija dolazi do proliferacije astrocita i stvaranja glioze. Pošteđeni oligodrendociti ili oni nastali iz stanica prekursora mogu parcijalno remijelinizirati preostale oštećene aksone stvarajući tako tzv. «shadow-plaques». Analizom mikrostruktura lezija ustanovljena je moguća različita patofiziologija u različitih bolesnika.

Heterogenost patofiziologije nađena je u slučajevima:

1) kada je upalna infiltracija stanicama udružena s depozitima antitijela i aktivacijom komplementa ili

2) kada je meta upalnog procesa mijelin ili sama stanica oligodendocita.

Iako je očuvanost aksona karakteristični nalaz za MS, parcijalni ili totalni aksonalni prekid također može biti uočen. Posredni dokazi upućuju na činjenicu da je upravo potpuni aksonalni gubitak uzrok ireverzibilnog neurološkog oštećenja.

Fiziologija živčane provodljivosti

Različiti blokovi u provođenju mogu nastati za vrijeme povišene temperature tijela ili metaboličkog ubrzanja te tako mogu objasniti kliničke fluktuacije bolesti (tipično za MS) koje variraju u vremenu i povezane su s vrućicom ili tjelesnom vježbom.

Živčana provodljivost u mijeliniziranim aksonima odvija se skokovito, prelazeći od jednog Ranvierovog čvora do drugog bez depolarizacije aksonalne membrane između čvorova. Ovakva provodljivost je znatno brža (oko 70 m/s) od kontinuiranog širenja impulsa u nemijeliniziranim aksonima (oko 1 m/s).

Blokovi u provođenju nastaju kada impuls ne može prijeći demijelinizirani segment. To se može dogoditi kada je aksonalna membrana u mirovanju hiperpolarizirana zbog izlaganja o naponu ovisnih kalcijevih kanala koji su inače smješteni ispod intaktnog mijelina. Privremeni blok u provođenju najčešće slijedi proces demijelinizacije a nastaje dok se natrijevi kanali (smješteni oko čvorića) još nisu redistribuirali kroz demijelinizirani akson. Ovakva redistribucija na kraju omogućuje kontinuirano provođenje impulsa kroz demijelinizirani akson, ali u vremenu prije toga demijelinizirana distanca je prevelika za skokovito provođenje te dolazi do bloka. Povremeno, blok je nepotpun stvarajući visoko frekventne impulse. Različiti blokovi u provođenju mogu nastati za vrijeme povišene temperature tijela ili metaboličkog ubrzanja te tako mogu objasniti kliničke fluktuacije bolesti (tipično za MS) koje variraju u vremenu i povezane su s vrućicom ili tjelesnom vježbom. Usporenje kondukcije nastaje kada se kroz demijelinizacijski segment provođenje odvija samo kontinuiranim (sporim) načinom.

Prof. dr. sc. Marija Bošnjak Pašić, neurolog, Klinika za neurologiju KBC Zagreb

Voditeljica Zavoda za demijelinizacijske bolesti središnjeg živčanog sustava Klinike za neurologiju KBC Zagreb

Voditeljica Referentnog centra Ministarstva zdravlja Republike Hrvatske za demijelinizacijske bolesti središnjeg živčanog sustava