Uvod

Tardivna diskinezija (TD) predstavlja neželjene, spontane, besciljne, ponavljajuće pokrete najčešće donjeg dijela lica, usana, čeljusti, jezika, a ponekad i gornjih i donjih ekstremiteta i trupa. Najčešće se uočavaju grimase usana i/ili jezika (1). Ovi pokreti mogu otežavati hod i pokrete rukama, pa čak u rijetkim slučajevima, ako zahvaćaju muskulaturu farinksa i larinksa, i gutanje i disanje. Ponekad mogu dovesti do padova, te jako narušavati svakodnevno funkcioniranje te značajno pridonijeti stigmatizaciji bolesnika i negativno utjecati na kvalitetu života bolesnika i osoba koje o njima skrbe (2). Budući da se radi o pretjeranim i neželjenim pokretima, TD se ubraja u hiperkinetske poremećaje pokreta, a po obilježjima ovi pokreti odgovaraju koreji (pokreti poput grčenja) i/ili atetozi (spori pokreti).

U DSM 5 TR klasifikaciji američkog udruženja psihijatara, TD se nalazi u poglavlju „Poremećaji pokreta uzrokovanih lijekovima i ostale nuspojave (3). Pri tome se navodi trajanje neželjenih koreoidnih i/ili atetoidnih pokreta najmanje 4 tjedna, a nakon najmanje 3 mjeseca liječenja antipsihoticima ili nakon jednog mjeseca liječenja kod osoba ≥ 60 godina (3).

Povijest

Budući je TD povezana s uzimanjem antipsihotika, prvi opis ove nuspojave pojavio se ubrzo nakon početka primjene antipsihotika pedesetih godina prošlog stoljeća. Dok su 1957. u literaturi prvi put opisani neželjeni buko-oralni pokreti koji su ostali i nakon isključivanja antipsihotika, 1964. je prvi put korišten naziv „Tardivna diskinezija“ (4). Sedamdesetih godina prošlog stoljeća nastaju prve spoznaje o hipersenzitivnosti dopaminskog sustava u strijatumu kod tardivne diskinezije (5). U razdoblju od 1990. do 2000. bilježi se strmi porast broja objavljenih radova o TD-u, a zatim slijedi niz podataka o manjoj učestalosti TD-a u osoba liječenih antpsihoticima novih generacija (6). Konačno, 2017. su odobrena dva lijeka u liječenju TD-a, što je veliki napredak na ovom području. Razvoj antipsihotika i spoznaja o TD-u kroz povijest prikazuje slika 1.

Etiologija

Etiologija nije do kraja poznata. Kao čimbenici rizika navode se starija životna dob, ženski spol, ranija prisutnost različitih ekstrapiramidnih simptoma (EPS) (akutna distonija, Parkinsonizam, akatizija), Afričko podrijetlo, a viši rizik imaju i HIV pozitivne osobe te osobe sa dijabetesom, dok je niži rizik u osoba Azijskog podrijetla (7), iako je i ta činjenica dovedena u pitanje (4). U djece se kao rizični čimbenici još navode i intelektualne teškoće i perinatalna oštećenja (8). Postoje i pokazatelji i za nasljednu komponentu, pri čemu je utvrđena povezanost TD-a s varijantama gena uključenih u dopaminski sustav, neuroplastičnost, upalu i oksidativni stres te aktivnost enzima citokroma P 450, no rezultati su često bili nekonzistentni (9). Unatoč velikom broju studija na ovom području, za sada ne postoje farmakogenomski markeri povezani sa TD (9).

Međutim, ključni čimbenik rizika jest dugotrajno (najmanje nekoliko mjeseci) liječenje antagonistima dopaminskih D2 receptora, posebice u višim dozama, te posebice antipsihotika starijih generacija (4, 7, 8, 10).

Etiologija psihotičnih poremećaja temelji se većim dijelom na disfunkciji dopaminskog sustava. Dopamin se nakon sinteze unutar presinaptičkog završetak pomoću transportera VMAT2 pohranjuje u presinaptičke vezikule, gdje se čuva od razgradnje dok ne bude oslobođen u sinapsu uslijed stimulacije dopaminskih neurona (11). Ovaj proces ima ključnu ulogu u monoaminskoj transmisiji. Na poticaj, dopamin se oslobađa iz presinaptičkog završetka u sinapsu, te djeluje na dopaminske receptore. Kod psihotičnih poremećaja povećana je sinteza dopamina u asocijativnom strijatumu, kao i njegovo oslobađanje u sinapsu, i učinak na D2 receptore. Antipsihotici ostvaruju svoj učinak prije svega vezanjem na dopaminski D2 receptor, što sprječava učinak viška dopamina na postsinaptičke neurone. Međutim, dugotrajna zauzetost D2 receptora antipsihoticima dovodi do kompenzacijskog porasta njihove gustoće (broja) i osjetljivosti u strijatumu. Ovi D2 receptori bitni su za kontrolu pokreta mišića, posebice orofacijalne regije (10). Posljedično se postupno smanjuje izlučivanje acetilkolina, pod utjecajem aktivacije novih D2 receptora dopaminom, te se oslobađanje acetilkolina smanjuje i ispod početnih vrijednosti. Stoga antikolinergici ne ublažavaju, nego još i pogoršavaju simptome tardivne diskinezije. Slično se događa i u asocijativnom strijatumu. Posljedica je dopaminska suprasenzitivna psihoza (DST). Ovaj se proces očituje kao pogoršanje simptoma psihoze unatoč redovnom uzimanju terapije. Pogoršava se daljnjim povišenjem doze. Prema nekim autorima, nalazi se u podlozi i do 50% terapijski refrakternih shizofrenija (TRS). Ova dva procesa često se događaju istodobno.

Nastanak tardivne diskinezije i TRS pokazuje slika 2.: porast broja D2 receptora koji kod dugotrajne primjene snažnih blokatora D2 receptora dovodi do kompenzatornog porasta broja i osjetljivosti novih D2 receptora, što konačno nadvlada blokadu D2 receptora (slika preuzeta iz ref. 11, uz dozvolu autora).

a) akutni učinak antipsihotika koji se u visokom postotku vežu na dopaminske D2 receptore

b) kronična primjena antipsihotika koji se u visokom postotku vežu na dopaminske D2 receptore dovodi do kompenzatornog porasta broja D2 receptora, nadvladavanja blokade i TD-a

Međutim, samo teorija „dopaminske hipersenzitivnosti“ ne objašnjava ireverzibilnost TD-a u dijela bolesnika. Druge dvije teorije opisuju oštećenje GABA interneurona, te stvaranje slobodnih radikala i oksidativni stres, koji se ne može kompenzirati antioksidativnim sustavom u mozgu (10).

Učestalost tardivne diskinezije

Prema globalnim epidemiološkim pokazateljima, TD postaje javnozdravstveni problem (4).

Prema globalnim epidemiološkim pokazateljima, TD postaje javno zdravstveni problem (4).

Po definiciji, na TD se može gledati kao na nuspojavu antipsihotika. Antipsihotici se relativno često propisuju u općoj populaciji. Npr., 1,8% žena i 1,7% muškaraca je dobilo antipsihotik u Švedskoj u periodu od 2006. do 2013. (13), s tim da se posljednjih godina bilježi porast propisivanja antipsihotika u svijetu, uključujući i Hrvatsku (14). Antipsihotici se naime ne propisuju samo kod poremećaja iz spektra shizofrenije, nego i kod drugih psihijatrijskih poremećaja, npr. prema Hrvatskim smjernicama za liječenje shizofrenije, oni su terapija prvog izbora i za organski uvjetovane psihotične poremećaje, psihotične dekompenzacije afektivnih poremećaja, psihotične dekompenzacije u okviru demencije, psihotične poremećaje uvjetovane psihoaktivnim tvarima, psihotične dekompenzacije poremećaja ličnosti i postpartalne psihoze (15). Stoga se može očekivati i porast učestalosti TD-a.

Učestalost TD-a ovisi o populaciji u kojoj se istražuje, s iznimno velikim razlikama. Npr., globalna prevalencija TD-a je bila 25,3% u metaanalizi 41 studije, ali je učestalost bila 20,7% u osoba na antipsihoticima novije, a 30,0% u osoba na antipsihoticima starije generacije (7). Iako je starija životna dob jedan od čimbenika rizika, TD se javlja i u vrlo mladoj dobi. Naime, u djece i adolescenata koji su dobivali antipsihotike trenutna učestalost je u kliničkim studijama iznosila 5 do 20% (8). Međutim u drugoj je metaanalizi učestalost TD-a bila mnogo niža, te je iznosila samo 7% (16). Razlog ovakvih diskrepanci u stvari nije jasan, budući su obje metaanalize provedene u populaciji psihijatrijskih pacijenata, uglavnom oboljelih od shizofrenije, koji su dobivali različite antipsihotike, a TD je procijenjen pomoću ocjenskih ljestvica (7, 16). Općenito, smatra se da je prava prevalencija podcijenjena, budući TD nastaje podmuklo, postupno, te se simptomi često previde ili pripisuju drugim ekstrapiramidnim poremećajima (EPS – akatizija, parkinsonizam, i/ili akutna distonija, a posebice tardivna akatizija i tardivna distonija), tikovima ili simptomima psihotičnog poremećaja, poput manirizma (17). Simptomi slični TD-u mogu se pojaviti i nakon ukidanja, sniženja doze ili promjene antipsihotika, što se tada naziva „diskinezija uslijed ukidanja“, no ona traje najviše 4 do 8 tjedana (3). Uočena je i velika diskrepanca između prijavljivanja TD-a u studijama, i u kliničkoj praksi. Tako je u osoba mlađih od 18 godina učestalost u kliničkim studijama bila 5-20%, a analizom kliničkih podataka utvrđena je samo u 1% slučajeva (8). Nadalje, izraženost simptoma TD-a se mijenja, pa su ovi pokreti jače izraženi prilikom stresa ili fizičke aktivnosti, dok prilikom spavanja mogu sasvim nestati.

Dijagnostika tardivne diskinezije

AIMS se smatra osnovnim kliničkim pomagalom za utvrđivanje postojanja i težine TD-a.

Dijagnoza TD-a se postavlja na osnovi kliničke slike i isključivanja drugih mogućih poremećaja koji imaju slične simptome. Najčešće korištena ljestvica u kliničkoj praksi je ljestivica abnormalnih nevoljnih pokreta (engl. Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS), prema kojoj se može utvrditi prisutnost TD-a te pratiti  izraženost kroz vrijeme (18). Ta ljestvica ima 12 upita, od čega se prvi odnose na neželjene pokrete različitih dijelova tijela, a ostatak na globalnu procjenu i dentalni status (18). AIMS se smatra osnovnim kliničkim pomagalom za utvrđivanje postojanja i težine TD-a (9). Prema Hrvatskim smjernicama za liječenje shizofrenije (15), preporučuje se svakih 6 mjeseci procjena ovom, ili nekom sličnom ljestvicom, za antipsihotike starije generacije, odnosno 12 mjeseci za antipsihotike novije generacije, a prilikom svakog pregleda potrebno je procijeniti jesu li prisutni neželjeni pokreti poput TD-a, a koje se mogu utvrditi opservacijom bolesnika. Druga često korištena procjena jesu kriteriji po Schooleru i Kane-u, koja uključuju izloženost antipsihoticima od najmanje tri mjeseca, umjereno teške abnormalne pokrete jednog dijela tijela, ili blage pokrete u dva ili više dijelova, s tim da su isključeni drugi uzroci TD (19).

Liječenje tardivne diskinezije

Antipsihotici imaju nuspojave, a unatoč velikom broju antipsihotika, teško je naći najsigurniji a istodobno i najučinkovitiji antipsihotik za pojedinog bolesnika (9).

Pravilo da je „prevencija najbolje liječenje“ vrijedi i u slučaju TD-a. Najbolja profilaksa tardivne diskinezije jest pažljivo propisivanje antipsihotika u smislu primjene najniže djelotvorne doze, odnosno, primjena antipsihotika koji ne dovode do visokog stupnja blokade D2 receptora.

Prije svega, ključno je što ranije utvrditi prisutnost neželjenih pokreta (1). Stoga je potrebna redovna procjena pacijenata. Kod prve pojave znakova tardivne diskinezije (u početku su ovi neugodni simptomi reverzibilni), u idealnom slučaju trebalo bi ukinuti antipsihotik. Međutim, budući bi to jako povisilo rizik pogoršanja simptoma, potrebno je odmah sniziti dozu antipsihotika ili promijeniti antipsihotik. S druge strane, povišenje doze antipsihotika može ublažiti simptome TD-a, no zapravo se radi o „maskiranju“ jer se nakon nekog vremena simptomi vraćaju, a poremećaj dopaminskog sustava u strijatumu se još više pogoršava. Stoga se prema smjernicama preporučuje sniženje doze antipsihotika i zamjena antipsihotika starijih generacija sa antipsihoticima novijih generacija. Kada god je to moguće, preporučuje se prelazak sa drugih antipsihotika na klozapin. Naime, od svih antipsihotika, najviše je dokaza za ublažavanje simptoma TD-a uz klozapin. Značajno poboljšanje simptoma TD-a zapaženo je u više od 80% bolesnika nakon prelaska na klozapin (20). U idealnom slučaju u liječenju TD bi trebao sudjelovati i neurolog, budući se radi o neurološkoj nuspojavi psihijatrijske terapije (4).

Još prije 50-ak godina je utvrđeno da se antikolinergici ne preporučuju u liječenju TD-a, te ova skupina lijekova čak može i pogoršati simptome TD-a (5, 21). Naime, za razliku od jatrogenog Parkinsonizma, gdje zbog smanjene dopaminske aktivnosti postoji prevaga kolinergičkog sustava, kod TD-a je povećana dopaminska aktivnost i smanjena kolinergička aktivnost (21).

Posljednjih godina na tržištu se pojavila prva specifična terapija za liječenje TD. Radi se o selektivnim inhibitorima vezikularnog monoaminskog transportera tipa 2 (VMAT2) koji su u kliničkim studijama pokazali značajno poboljšanje u većini bolesnika s TD-om (22-24) te se u smjernicama AAN (American Academy of Neurology) pozicionirali kao snaga dokaza A (25).

Zaključak

Antipsihotici su temeljna terapija shizofrenije. Jedna od njihovih potencijalnih nuspojava jest i TD. Iako se učestalost TD-a u bolesnika koji dobivaju antipsihotike jako razlikuje u pojedinim istraživanjima, stručnjaci se slažu da se, s obzirom na široko propisivanje antipsihotika, može očekivati porast broja bolesnika s ovom neželjenom reakcijom. Kao i u drugim područjima medicine, prevencija je najbolje liječenje. Ona uključuje primjenu antipsihotika novijih generacija u najnižim djelotvornim dozama uz pažljivo praćenje bolesnika radi prepoznavanja prvih znakova TD-a. Dok se primjena antikolinergika nikako ne preporučuje, klozapin je antipsihotik s najviše dokaza o učinkovitosti u ovih bolesnika. Posljednjih godina dolazak nove skupine lijekova, inhibitora VMAT2 proširuje mogućnosti liječenja ove neugodne posljedice primjene antipsihotika.

Literatura

1. Mori Y, Takeuchi H, Tsutsumi Y. Current perspectives on the epidemiology and burden of tardive dyskinesia: a focused review of the clinical situation in Japan. Ther Adv Psychopharmacol. 2022;12:20451253221139608.
2. Jain R, Ayyagari R, Goldschmidt D, Zhou M, Finkbeiner S, Leo S. Impact of tardive dyskinesia on patients and caregivers: a survey of caregivers in the United States. J Patient Rep Outcomes. 2023;7(1):122.
3. The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (5th ed.; DSM–5; American Psychiatric Association [APA], 2013)
4. Bhidayasiri R, Phokaewvarangkul O, Shang HF, Lim TT, Cho JW, Pal PK, Watanabe H. Tardive dyskinesia in Asia- current clinical practice and the role of neurologists in the care pathway. Front Neurol. 2024;15:1356761
5. Klawans HL Jr. The pharmacology of tardive dyskinesias. Am J Psychiatry. 1973;130(1):82-6
6. Baminiwatta A, Correll CU. Historical developments, hotspots, and trends in tardive dyskinesia research: a scientometric analysis of 54 years of publications. Front Psychiatry. 2023;14:1194222
7. Carbon M, Hsieh CH, Kane JM, Correll CU. Tardive Dyskinesia Prevalence in the Period of Second-Generation Antipsychotic Use: A Meta-Analysis. J Clin Psychiatry. 2017;78(3):e264-e278
8. Besag FMC, Vasey MJ, Salim I, Hollis C. Tardive Dyskinesia with Antipsychotic Medication in Children and Adolescents: A Systematic Literature Review. Drug Saf. 2024, u tisku
9. Tsermpini EE, Redenšek S, Dolžan V. Genetic Factors Associated With Tardive Dyskinesia: From Pre-clinical Models to Clinical Studies. Front Pharmacol. 2022;12:834129
10. Takeuchi H, Mori Y, Tsutsumi Y. Pathophysiology, prognosis and treatment of tardive dyskinesia. Ther Adv Psychopharmacol. 2022;12:20451253221117313
11. Mihaljević-Peleš A, Šagud M. Udžbenik „Psihofarmakologija“, Medicinska naklada 2024
12. Wang Y, Zhang P, Chao Y, Zhu Z, Yang C, Zhou Z, Li Y, Long Y, Liu Y, Li D, Wang S, Qu Q. Transport and inhibition mechanism for VMAT2-mediated synaptic vesicle loading of monoamines. Cell Res. 2024 Jan;34(1):47-57
13. Sariaslan A, Leucht S, Zetterqvist J, Lichtenstein P, Fazel S. Associations between individual antipsychotics and the risk of arrests and convictions of violent and other crime: a nationwide within-individual study of 74 925 persons. Psychol Med. 2021;52(16):1-9.
14. Sagud M, Breznoscakova D, Celofiga A, Chihai J, Chkonia E, Ristic Ignjatovic D i sur. An expert review of clozapine in Eastern European countries: Use, regulations and pharmacovigilance. Schizophr Res. 2024;268:53-59.
15. Ostojić D, Silić A, Šagud M, Savić A, Karlović D, Rojnić Kuzman M, Peitl V, Sabljar A, Pavlović A. Hrvatske smjernice za liječenje shizofrenije i drugih psihotičnih poremećaja. dostupno na: https://www.scribd.com/document/615801539/Hrvatske-Smjernice-Za-Lije%C4%8Denje-Shizofrenije-i-Drugih-Psihoti%C4%8Dnih-Poreme%C4%87aja-Iz-Spektra-Shizofrenije.
16. Ali T, Sisay M, Tariku M, Mekuria AN, Desalew A. Antipsychotic-induced extrapyramidal side effects: A systematic review and meta-analysis of observational studies. PLoS One. 2021;16(9):e0257129.
17. Elkurd MT, Bahroo L. Keeping up with the clinical advances: tardive dyskinesia. CNS Spectr. 2019;24(S1):70-81.
18. Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville, MD: National Institute of Mental Health; 1976. Abnormal involuntary movement scale (117-AIMS): 534–37.
19.  Schooler NR, Kane JM. Research diagnoses for tardive dyskinesia. Arch Gen Psychiatry. 1982;39(4):486-7.
20. Wong J, Pang T, Cheuk NKW, Liao Y, Bastiampillai T, Chan SKW. A systematic review on the use of clozapine in treatment of tardive dyskinesia and tardive dystonia in patients with psychiatric disorders. Psychopharmacology (Berl). 2022;239(11):3393
21. Vanegas-Arroyave N, Caroff SN, Citrome L, Crasta J, McIntyre RS, Meyer JM, Patel A, Smith JM, Farahmand K, Manahan R, Lundt L, Cicero SA. An Evidence-Based Update on Anticholinergic Use for Drug-Induced Movement Disorders. CNS Drugs. 2024;38(4):239-254.
22. Correll CU, Citrome L, Singer C, Lindenmayer JP, Zinger C, Liang G, Dunayevich E, Marder SR. Sustained Treatment Response and Global Improvements With Long-term Valbenazine in Patients With Tardive Dyskinesia. J Clin Psychopharmacol, u tisku
23.  Frank S, Anderson KE, Fernandez HH, Hauser RA, Claassen DO, Stamler D, Factor SA, Jimenez-Shahed J, Barkay H, Wilhelm A, Alexander JK, Chaijale N, Barash S, Savola JM, Gordon MF, Chen M. Safety of Deutetrabenazine for the Treatment of Tardive Dyskinesia and Chorea Associated with Huntington Disease. Neurol Ther. 2024;13(3):655-675.
24.  Meyer JM, Chepke C, Bera RB, Pérez-Rodríguez MM, Lundt L, Franey EG, Dhanda R, Benning B, Bron M, Yonan C. Exploring real-world symptom impact and improvement in well-being domains for tardive dyskinesia in VMAT2 inhibitor-treated patients via clinician survey and chart review. Ment Health Clin. 2023;13(5):225-232.