Statini

U nastanku ateroskleroze povišene vrijednosti lipida imaju velik značaj, a pogotovo povišene vrijednosti ukupnog i LDL kolesterola. Statini su lijekovi koji blokiraju ključni enzim 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzimA (HMG-CoA) reduktazu u sintezi kolesterola i na taj način učinkovito smanjuju koncentraciju kolesterola. Gotovo sva velika, randomizirana, dvostruko slijepa i placebom kontrolirana klinička ispitivanja sa statinima jasno su pokazala da se tim lijekovima mogu spriječiti cerebrovaskularni događaji i smrtnost. Rezultati Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) jasno su potvrdili povoljan učinak snižavanja koncentracije kolesterola na kardiovaskularni rizik nakon preboljelog srčanog infarkta te u bolesnika s anginom pectoris. 4S studija pokazala je 28% smanjenje rizika za cerebrovaskularne događaje (moždani udar i tranzitornu ishemičku ataku, TIA-u) s 24% redukcijom rizika za moždani udar. CARE studija (Cholesterol And Recurrent Events) u kojoj su randomizirani bolesnici uzimali pravastatin ili placebo, pokazala je 32% redukciju svih moždanih udara te 27% redukciju moždanog udara ili TIA-e u onih ispitanika koji su primali pravastatin. Placebo-kontrolirana LIPID studija (Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) ispitivala je učinak pravastatina na mortalitet od koronarne srčane bolesti u bolesnika s preboljelim infarktom miokarda i nestabilnom anginom pectoris. Rezultati studije su pokazali 19% smanjenje rizika za moždani udar u bolesnika koji su primali pravastatin. U ASAP studiji (Aggresive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolemia) uspoređivao se učinak između pojedinih statina. Prospektivno praćenje IMT u karotidnim arterijama tijekom 2 godine pokazalo je da se kod ispitanika koji su uzimali atorvastatin IMT značajno smanjila, za razliku od onih iz grupe koji su uzimali simvastatin. CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) studija ispitivala je učinak atorvastatina (10 mg/dnevno) u primarnoj prevenciji glavnih kardiovaskularnih događaja, u oboljelih od dijabetesa tipa 2, koji nisu imali visoku koncentraciju LDL kolesterola u serumu. Bolesnici su randomizirani u grupu koja je uzimala atorvastatin ili u placebo grupu i bili praćeni tijekom 3.9 godina. Rezultati studije pokazali su 36% redukciju akutne koronarne bolesti srca i 48% redukciju moždanog udara. Stopa smrtnosti smanjena je za 27% u atorvastatinskoj grupi, upućujući na učinkovitost primjene atorvastatina u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti i moždanog udara, u onih bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji nemaju povišen LDL kolesterol. Stopa smrtnosti smanjena je za 27% u atorvastatinskoj grupi, upućujući na učinkovitost primjene atorvastatina u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti i moždanog udara, u onih bolesnika s dijabetesom tipa 2 koji nemaju povišen LDL kolesterol.

HPS (Heart Protection Study) studija uključila je u ispitivanje bolesnike kod kojih je bilo malo izravnih dokaza o potencijalnoj koristi od uzimanja statina (dijabetičari, starije osobe, osobe s normalnim vrijednostima kolesterola). Bolesnici su dobivali 40 mg simvastatina ili placebo, a praćeni su prosječno 5 godina. U grupi koja je primala simvastatin zabilježeno je smanjenje ukupnog mortaliteta, većinom zbog definitivnog 17% proporcionalnog smanjenja stope smrtnosti vaskularne etiologije. U simvastatinskoj grupi zabilježena je i značajna 25% proporcionalna redukcija u incidenciji moždanog udara te redukcija u broju ispitanika koji su imali bar jednu epizodu TIA-e. U ALLHAT-LLT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Tratment to Prevent Heart Attack) studiji, gdje su bili uključeni stariji bolesnici s dobro kontroliranom hipertenzijom i umjereno povišenim LDL-C, pravastatin nije pokazao značajno smanjenje ukupnog mortaliteta niti koronarnu bolest srca. U ispitivanju ASCOT-LLA u kojem je sudjelovalo 19.342 bolesnika s hipertenzijom, umjereno povećanim kolesterolom ili čak normalnom koncentracijom kolesterola u krvi i barem tri druga čimbenika rizika za kardiovaskularne bolesti primjenom atorvastatina postiglo se smanjenje smrtonosnih i nesmrtonosnih moždanih udara za 27%. U ispitivanju GREACE je davanje atorvastatina također smanjilo učestalost moždanih udara. Intenzivno snižavanje kolesterola u krvi većom dozom atorvastatina (80 mg dnevno) u ispitivanju MIRACL na 3086 bolesnika hospitaliziranih zbog nestabilne angine pektoris ili non-Q infarkta miokarda dovelo je u kratkom roku od svega 16 tjedana do smanjenja moždanih udara za čak 50%. Rezultati prvog dvostruko slijepog, randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja s nekim statinom isključivo posvećenog prevenciji moždanog udara - Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) pokazali su da se davanjem atorvastatina u dozi od 80 mg dnevno značajno smanjuje rizik ponovnih cerebrovaskularnih događaja u bolesnika koji su ranije preboljeli moždani udar ili TIA: fatalni moždani udari smanjeni su za 43%, nefatalni za 16%, a TIA za 26%, ali je u skupini bolesnika koji su primali atorvastatin bilo nešto više hemoragijskih moždanih udara. Objavljena je i meta-analiza koja je uključila 164 kratkoročne, randomizirane placebo-kontrolirane studije o utjecaju statina na redukciju LDL kolesterola i 58 randomiziranih studija o utjecaju redukcije kolesterola na ishemičku bolest srca i moždani udar i 9 kohortnih studija pokazala je da statini mogu smanjiti koncentraciju LDL čestica za 1.8 mmol/L što smanjuje rizik od ishemične bolesti srca za oko 60% i moždanog udara za oko 17%. U bolesnika s već postojećom vaskularom bolesti redukcija moždanog udara iznosila je 36%.

Učinak statina

Pretpostavlja se da uz smanjivanje koncentracije kolesterola, statini mogu poboljšati vazodilataciju i stabilizirati plak.

Čini se da postoji statistička povezanost između povišenog LDL-a i sniženog HDL kolesterola i ishemijskog moždanog udara te smanjenja vaskularnog rizika uz primjenu statina u bolesnika s koronarnom bolesti srca. Dokazi upućuju da statini smanjuju progresiju plaka, a redukcija ukupnog kolesterola u serumu smanjuje incidenciju moždanog udara. Povišen apolipoprotein B (apoB) važan je faktor rizika za koronarnu bolest srca a poremećena regulacija metabolizma lipoproteina koji sadržavaju apoB, povezana je s progresijom ateroskleroze. Statini smanjuju koncentraciju cirkulirajućeg aterogenog apoB-lipoproteina smanjujući produkciju VLDL u jetri. Pretpostavlja se da uz smanjivanje koncentracije kolesterola, statini mogu poboljšati vazodilataciju, povećavajući bioraspoloživost dušičnog oksida te da mogu stabilizirati plak, smanjujući upalni odgovor u stijenci krvne žile. Nadalje, statini mogu umanjiti stvaranje krvnog ugruška, smanjujući adheziju trombocita na rupturiranom plaku, djelujući preko vanjskog puta aktivacije koagulacije. Statini posjeduju antiupalna svojstva te reduciraju akumulaciju upalnih stanica u aterogenom plaku, inhibiraju funkciju trombocita te poboljšavaju vaskularnu funkciju endotela povećavajući koncentraciju dušičnog oksida.

Liječenje hipertenzije i hiperkolesterolemije u primarnoj i sekundarnoj prevenciji

Liječenje hipertenzije i hiperkolesterolemije ima važnu ulogu u primarnoj i sekundarnoj prevenciji moždanog udara.

Liječenje hipertenzije i hiperkolesterolemije ima važnu ulogu u primarnoj i sekundarnoj prevenciji moždanog udara. Rezultati velikih randomiziranih kliničkih studija pouzdano su pokazali da je sniženje krvnog tlaka i povišenog kolesterola povezano sa značajnim smanjenjem rizika od nastanka moždanog udara. ACE inhibitori i blokatori angiotenzinskih receptora mogu poboljšati funkciju endotela i usporiti progresiju ateroskleroze. Antagonisti kalcijevih kanala koji su visoko lipofilni imaju i neka antioksidativna svojstva. Rezultati na životinjskim modelima pokazali su da statini reduciraju oksidaciju i ulaz LDL čestica u stanice arterijske stijenke. Amlodipin, lacidipin i nifedipin suprimiraju stvaranje trombocita u bolesnika koji boluju od hipertenzije i imaju potencijalna anti-aterosklerotična svojstva. Uz redukciju koncentracije kolesterola, statini pospješuju vazodilataciju, stabiliziraju plak, utječu na upalni odgovor u endotelnim stanicama, smanjuju stvaranje krvnih ugrušaka i smanjuju adheziju trombocita na rupturiranom plaku. Ostala anti-aterosklerotska svojstva statina uključuju smanjenje akumulacije upalnih stanica u plaku, inhibiciju proliferacije glatkih mišićnih stanica krvne stijenke, inhibiciju funkcije trombocita i poboljšanje vaskularne funkcije endotelnih stanica. Na temelju navedenog, možemo pretpostaviti da bi šira primjena novijih antihipertenziva i statina mogla značajno poboljšati prevenciju moždanog udara. Svi navedeni podaci ukazuju na to da bi u sekundarnoj prevenciji ishemijskog moždanog udara svakom bolesniku uz preporuku za zdravim načinom života trebalo propisivati barem tri skupine lijekova: antiagregacijski i/ili antikoagulantni lijek, statine i antihipertenzive. Potrebno je još jednom naglasiti da je cilj prevencije postići ciljne vrijednosti krvnog tlaka od <130/80 mmHg, te ukupnog kolesterola <5 mmol/L i LDL kolesterola <3 mmol/L kako bi se postigao željeni učinak u prevenciji moždanog udara.

Literatura

1. DEMARIN V. Stroke - diagnostic and therapeutic guidelines. Acta Clin Croat 2002;41(Suppl 4):9-11.
2. WARLOW C, SUDLOW C, DENNIS M, WARDLAW J, SANDERCOCK P. Stroke. Lancet 2003;362:1211-24.
3. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevnet Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-97.
4. PROGRESS collaborative group. Randomized trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack. Lancet 2001; 358:1033-41.
5. LONN E. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2002;4:363-72.
6. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:145-53.
7. DAHIOF B, IBESEN H, KRISTIANSSON K et al for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention for Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003.
8. LITHELL H, HANSSON L, SKOOG I et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003;21:875-86.
9. HERNANDEZ RH, ARMAS-HERNANDEZ MJ, VELASCO M, ISRAILI ZH, ARMAS-PADILLA MC. Calcium antagonists and atherosclerosis protection in hypertension. Am J Ther 2003;10:409-14.
10. JUKEMA JW, ZWINDERMAN AH, VAN BOVEN AJ et al. Evidence for a synergistic effect of calcium channel blockers with lipid-lowering therapy in retarding progression of coronary atherosclerosis in symptomatic patients with normal to moderately raised cholesterol levels. The REGRESS Study Group. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996;16:425-30.
11. MULDER HJ, BAL ET, JUKEMA JW, ZWINDERMAN AH et al. Pravastatin reduces restenosis two years after percutaneous transluminal coronary angioplasty (REGRESS trial). Am J Cardiol 2000;86:742-46.
12. ZANCHETTI A, ROSEI EA, DAL PALU C, LEONETTI G, MAGNANI B, PESSINA A. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomized treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens 1998;16:1667-76.
13. PITT B, BYINGTON RP, FURBERG CD et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. Circulation 2000;26;102:1503-10.
14. BROWN MJ, PALMER CR, CASTAIGNE A et al. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000;356:366-72.
15. ZANCHETTI A, BOND MG, HENNIG M et al. European Lacidipine Study on Atherosclerosis investigators. Calcium antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid atherosclerosis: principal results of the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), a randomized, double-blind, long-term trial. Circulation 2002;106:2422-7.
16. NEAL B, MACMAHON S, CHAPMAN N. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Lancet 2000;356:1955-64.
17. DONNAN GA, DAVIS SM, THRIFT A. The role of blood pressure lowering before and after stroke. Curr Opin Neurol 2003;16:81-6.
18. DROSTE DW, RITTER MA, DITTRICH R et al. Arterial hypertension and ischaemic stroke. Acta Neurol Scand 2003;107:241-51.
19. OLIVEIRA-FILHO J, SILVA SCS, TRABUCO CC, PEDEIRA BB, SOUSA EU, BACELLAR A. Detrimental effect of blood pressure reduction in the first 24 hours of acute stroke onset. Neurology 2003;61:1047-51.
20. ISO H, JACOBS DR, WENTWORTH D, NETON JD, COHEN JD. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke in 350,977 men screened for the multiple risk factor intervention trial N Engl J Med 1989;320: 904-10.
21. STEMMERMANN GN, CHYOU PH, KAGAN A, NOMURA AMY, YANO K. Serum cholesterol and mortality among Japanese-American men. The Honolulu (Hawaii) Heart Program. Arch Intern Med 1991;151:969-72.
22. CHEN Z, PETO R, COLLINS R, MACMAHON S, LU J, LI W. Serum cholesterol concentration and coronary heart disease in population with low cholesterol concentrations. BMJ 1991;303:276-82.
23. SMITH GD, SHIPLEY J, MARMOT MG, ROSE G. Plasma cholesterol concentration and mortality. The Whitehall Study. JAMA 1992;267:70-6.
24. WOLF PA, KANNEL WB, DAWBEER TR. Prospective investigations: the Framingham study and the epidemiology of stroke. Adv Neurol 1978;19: 107-20.
25. Heart Protection Study Colaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals. A randomized placebo controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
26. PEDERSEN TR, KJEKSHUS J, PYORALA K et al. Effects of simvastatin on ishemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am J Cardiol 1998;81: 333-5.
27. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
28. PLEHN JF, DAVIS BR, SACKS FM et al. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study. The Care Investigators. Circulation 1999;99:216-23.
29. WHITE HD, SIMES RJ, ANDERSON NE et al. Pravastatin therapy and the risk of stroke. N Engl J Med 2000;343:317-26.
30. SMIDLE TJ, VAN WISSEN S, WOLLERSHEIM H, TRIP MD, KASTELEIN JJ, STALENHOEF AF. Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolemia (ASAP): a prospective, randomized, double-blind trial. Lancet 2001;357:577-81.
31. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT). JAMA 2002;288:2998-3007.
32. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149-58.
33. Athyros VG, Mikhailidis DP, Papageorgiou AA i sur. Relationship between LDL-C and non-HDL-C levels and clinical outcome in the GREek Atorvastatin and Coronary-Heart-Disease Evaluation (GREA-CE) Study. Curr Med Res Opin 2002; 18: 220-8.
34. Amarenco P, Bogousslovsky J, Callahan A. High dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006;355:549-59.
35. LAW MR, WALD NJ, RUDNICKA AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423-9.
36. LEYS D, DEPLANQUE D. Statins and stroke. Therapie 2003;58:49-58.
37. CHAPMAN MJ, CASLAKE M, PACKARD C, MCTAGGART F. New dimension of statin action on ApoB atherogenicity. Clin Cardiol 2003;26( Suppl 1):I7-I10.
38. PLANA JC, JONES PH. The use of statins in acute coronary syndromes: the mechanisms behind the outcomes. Curr Atheroscler Rep 2001;3:355-64.
39. WIERZBICKI AS, POSTON R, FERRO A. The lipid and non-lipid effects of statins. Pharmacol Ther 2003;99:95-112.
40. DEMARIN V. Could new antihypertensive and lipid lowering drugs prevent second stroke? J Neural Transm 2004; 111:I-XLVII; VII
41. JULIUS S, KJELDSEN SE. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine. Lancet 2004;363:2022-31.
42. COLHOUN H, BETTERIDGE DJ. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685-696.
43. Reiner Ž. Ateroskleroza i moždani udar. Liječ Vjesn 2008; 130(Supl. 6): 14-17.
44. Kes. P. Hipertenzija u primarnoj i sekundarnoj prevenciji moždanog udara. Liječ Vjesn 2008; 130(Supl. 6): 17-18.
45. Bergman Marković B, Kranjčević K, Vrdoljak D, Ivezić Lalić D, Vučak J, Jelaković B. Arterijska hipertenzija u obiteljskoj medicini. Medix 2010;16:162-170.