Lijekovi u sekundarnoj prevenciji ishemijskog moždanog udara

Antiagregacijska terapija

Primjena antiagregacijskih lijekova dovodi do relativnog smanjenja rizika svih vaskularnih bolesti od 22% a u slučaju moždanog udara 23%.

U sekundarnoj prevenciji ishemijskog moždanog udara propisuju se antiagregacijski lijekovi. Najčešće se propisuju acetilsalicilna kiselina (ASK), tiklopidin, klopidogrel i dipiridamol. Suradna grupa ispitivača za antiagregacijske lijekove objavila je pregled kontroliranih kliničkih studija primjene antiagregacijskih lijekova u prevenciji vaskularnih bolesti. Analizirano je 145 ispitivanja u kojima je bilo uključeno više od 51 000 bolesnika. Zaključeno je da je primjena antiagregacijskih lijekova dovodi do relativnog smanjenja rizika svih vaskularnih bolesti od 22%. U slučaju moždanog udara relativno smanjenje rizika iznosilo je 23%.

Acetilsalicilna kiselina (ASK)

U prevenciji ishemijskog moždanog udara treba propisivati niže doze ASK 100-300 mg/dan.

Acetilsalicina kiselina (ASK) je lijek otkriven pred više od stotinu godina. ASK inhibira ciklooksigenazu i na taj način sprječava sintezu tromboksana A2 (TXA2) u trombocitima, ali i sintezu prostaciklina (PGI2) u endotelnim stanicama. U publikaciji Suradna grupa ispitivača za antitrombocitne lijekove utvrdila je relativno smanjenje rizika moždanog udara od 25% u bolesnika koji su uzimali ASK. Optimalna doza ASK u prevenciji moždanog udara još uvijek nije nedvojbeno utvrđena. U raznim istraživanjima primjenjivale su se doze od ASK od 30 do 1500 mg/dan. Istraživanja nisu pokazala značajnih razlika između malih (<100 mg/dan), srednjih (100-500 mg/dan) i visokih doza (>500 mg/dan). Pretpostavlja se da su male doze učinkovitije od srednjih i visokih jer djeluju na sintezu tromboksana A2 u trombocitima, a ne djeluju u tolikoj mjeri na sintezu prostaciklina u stanicama endotela. Izgleda da ASK u svakoj dozi većoj od 30 mg/dan smanjuje rizik moždanog udara, a veće doze povezane su sa povećanom učestalošću nuspojava ASK (krvarenje iz probavnog trakta, probavne smetnje, žgaravica, mučnina, povraćanje). Stoga bi u prevenciji ishemijskog moždanog udara trebalo propisivati niže doze ASK 100-300 mg/dan.

Tiklopidin

Tiklopidin je tienopiridinski derivat koji blokira adenozin-difosfatni put agregacije trombocita. U istraživanju Canadian-American Ticlopidine Study (CATS) tiklopidin u dozi od 500 mg/dan doveo je do 33%-tnog smanjenja rizika nastanka moždanog udara. U istraživanju Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) tiklopidin u dozi od 500 mg/dan smanjio je rizik nastanka moždanog udara ili smrti za 12% u usporedbi s ASK u dozi od 1300 mg/dan. Tiklopidin je podjednako učinkovit u sekundarnoj prevenciji moždanog udara kao i ASK. Međutim, glavni nedostatak ovoga lijeka su ozbiljne nuspojave kao što su dijareja, osipi, neutropenija, trombocitopenija, trombocitopenična trombotična purpura i pancitopenija. Stoga se u zadnje vrijeme tiklopidin sve manje propisuje

Klopidogrel

Klopidogrel je kemijski sličan tiklopidinu, koji također blokira adenozin-difosfatni put agregacije trombocita. U studiji Clopidogrel versus ASK in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) je klopidogrel u dozi od 75 mg/dan u usporedbi s ASK u dozi od 325 mg/dan doveo do relativnog smanjenja rizika vaskularnih bolesti od 8,7%. Za razliku od tiklopidina, klopidogrel nema bitno većih nuspojava od ASK. Klopidogrel je nešto učinkovitiji od srednjih doza ASK. Klopidogrel predstavlja lijek izbora u sekundarnoj prevenciji moždanog udara za bolesnike koji ne podnose ASK. S obzirom na različit mehanizam djelovanja, zanimljiva je bila kombinacija ASK i klopidogrela. Međutim, rezultati nedavno objavljene studije MATCH pokazali su da dodavanjem ASK klopidogrelu nije postignuta značajna razlika u smanjenju vaskularnih događaja, a u grupi bolesnika koja je primala ASK i klopidogrel zabilježena je veća učestalost krvarenja.

Dipiridamol

Smatra se da dipiridamol sprječava agregaciju trombocita na više načina: inhibirajući fosfodiesterazu, što dovodi do povećanja razine antitrombotskog cikličnog adenozin monofosfata u trombocitima, inhibiranjem staničnog preuzimanja i metabolizma adenozina, a time povećanja koncentracije adenozina u plazmi, te izravnim poticanjem otpuštanja prostaciklina iz endotelnih stanica. U European Stroke Prevention Study (ESPS-1) je kombinacija ASK u dozi od 990 mg/dan i dipiridamola u dozi od 225 mg/dan dovela do relativnog smanjenja rizika moždanog udara od 38%. Ispitivanje European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2) pokazala je relativno smanjenje rizika od 18% za ASK u dozi od 50 mg/dan, 16% za dipiridamol u dozi od 400 mg/dan i 37% za kombinaciju ASK i dipiridamola u istim dozama. Prijašnja manja istraživanja nisu pokazala značajnu razliku između primjene ASK same ili u kombinaciji s dipiridamolom. U prevenciji moždanog udara kombinacija ASK u dozi od 25 mg i dipiridamola u dozi od 200 mg koja se primjenjuje dva puta dnevno može biti lijek prvog izbora. U studiji ESPRIT bolesnici su primali ASK (30-325 mg na dan) sa ili bez dipiridamola (200 mg dva puta dnevno). U 13% pacijenata koji su uzimali kombiniranu terapiju te u 16% samo na acetilsalicilnoj kiselini došlo je do smrti ili vaskularnog incidenta, što je potvrdilo prednost uzimanja kombinacije ASK i dipiridamola.

Terapija oralnim antikoagulansima u prevenciji moždanog udara

Bolesnici koji iz bilo kojeg razloga ne mogu uzimati peroralne antikoagulanse, mogu uzimati ASK u dozi između 100 i 300 mg dnevno.

Oko 20% moždanih udara je kardioembolijskog porijekla, a najčešći izvori su fibrilacija atrija, akutni infarkt miokarda, tromboza zida lijeve klijetke, reumatska bolest srca, umjetni zalisci i slično. O terapiji oralnim antikoagulansima treba razmisliti u svim tim stanjim koja su povezana s mogućim uzrocima embolizma u cilju prevencije kardioembolijskih moždanih udara. U prevenciji moždanog udara primjenjuju se dikumarolski oralni antikoagulansi s ciljem postizanja INR vrijednosti između 2,0 i 3,0 u bolesnika s fibrilacijom atrija čime se smanjuje rizik nastanka moždanog udara, a ne povećava se značajno rizik krvarenja. Mada nedostaju podaci iz velikih kontroliranih istraživanja, oralni antikoagulansi se rutinski propisuju bolesnicima s umjetnim srčanim zaliscima gdje se INR vrijednost treba održavati između 3,0 i 4,0. O dugotrajnoj terapiji peroralnim antikoagulansima s održavanjem INR vrijednosti između 2,0 i 3,0 treba razmisliti i u bolesnika s reumatskim bolestima srčanih zalistaka, drugim srčanim aritmijama (osim fibrilacije atrija), infarktom miokarda, popuštanjem srca i kardiomiopatijom.

Zaključak

Interstroke studija pokazala je da je deset čimbenika: hipertenzija, pušenje, omjer struka i bokova, prehrana, tjelesna aktivnost, diabetes mellitus, pijenje alkohola, stres, depresija i omjer apolipoproteina B i A1 povezano s 90% rizika nastanka moždanog udara. Podaci ove studije pokazuju da ciljane intervencije u cilju snižavanja krvnog tlaka, prestanka pušenja, poticanja tjelesne aktivnosti i prelaska na zdravu dijetu, mogu značajno smanjiti rizik nastanka moždanog udara. Stoga praktički svaki liječnik u svojoj svakodnevnoj praksi može doprinijeti prevenciji moždanog udara. Svakodnevno treba poticati zdrav način života: nepušenje, odnosno prestanak pušenja, doziranu tjelesnu aktivnost (30 minuta vježbanja svakog dana), smanjivanje prekomjerne i održavanje poželjne tjelesne težine (indeks tjelesne mase /BMI/ 18,5-25 kg/kvadratnom metru, ili indeks opsega struka i bokova 0,7 za žene i 0,9 za muškarce) i zdravi način prehrane (veće količine voća i povrća u prehrani, smanjiti unos zasićenih masnoća, kolesterola, soli i crvenog mesa - mediteranska dijeta), savjetovati pijenje jednog do dva alkoholna pića dnevno (a pogotovo crno vino), a sprječavati prekomjerno pijenje alkoholnih pića. U hipertoničara treba liječiti hipertenziju i održavati vrijednosti arterijskog tlaka u normalnim granicama, tj. barem ispod 140/90 mmHg, odnosno ispod 130/80 mmHg u dijabetičara. U bolesnika s dislipidemijama savjetovati dijetu, a u onih s povišenim vrijednostima kolesterola započeti terapiju statinima tako da se održava ukupni kolesterol ispod 5mmol/L, LDL kolesterol ispod 3 mmol/L, trigliceridi ispod 2 mmol/L, a HDL kolesterol iznad 1 mmol/L. U dijabetičara održavati vrijednosti šećera u vrijednostima što bližim normalnim, u bolesnika s fibrilacijom atrija ordinirati antikoagulanse (INR 2,5 /2,0-3,0/) ili ASK (300 mg/dan), u bolesnika sa značajnom stenozom karotidnih arterija (>75%) savjetovati operativno liječenje. Na taj način mogli bi se postići veliki uspjesi u prevenciji moždanog udara.

Literatura

1. Demarin V. Stroke diagnostic and therapeutic gudelines. Acta Clin Croat 2002; 41 (Suppl 3): 9-10.
2. Sacco RL, Benjamin EJ, Broderick JP, Dyken M, Easton JD, Feinberg WM, Goldstein LB, Gorelick PB, Howard G, Kittner SJ, Manolio TA, Whisnant JP, Wolf PA. American Heart Association Prevention Conference. IV. Prevention and Rehabilitation of Stroke. Risk factors. Stroke 1997;28:1507-17.
3. Shinton R, Beevers G. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke. BMJ 1989; 298: 789-94.
4. Čop-Blažić N. Smoking as a risk factor for stroke. Acta Clin Croat 1999; 38 (Suppl 1): 24-25.
5. Wolf PA, D'Agostino RB, Kennel WB, Bonita R; Belanger AJ. Cigarette smoking as a risk factor for stroke: the Framingham Study. JAMA 1988; 259: 1025-29.
6. Kiela DK, Wolf PA, Cupples LA, Beiser AS, Kannel WB. Physical activity and stroke risk: the Framingham study. Am J Epidemiol 1994; 140: 608-620.
7. Gillum RF, Mussolino Me, Ingram DD. Physical activity and stroke in women and men:the NHANES I Epidemiologic Follow-up Study. Am J Epidemiol 1996; 143: 860-869.
8. Suk SH, Sacco RL, Boden-Albala B, Cheun JF, Pittman JG, Elkind MS, Paik MC; Northern Manhattan Stroke Study. Abdominal obesity and risk of ischemic stroke: the Northern Manhattan Stroke Study. Stroke. 2003;34:1586-92.
9. He FJ, Nowson CA, MacGregor GA. Fruit and vegetable consumption and stroke: meta-analysis of cohort studies. Lancet. 2006 Jan 28;367(9507):320-6.
10. Vargek-Solter V; Demarin V, Lang B. Intracranial Vascular Lesions in Alcoholics Assessed by Transcranial Sonography. Alcoholism 1990; 26:25-30.
11. Sacco RL, Elkind M, Boden-Albala B, Lin I, Kargman D, Hauser W et al. The protective effect of moderate alcohol consumption on ishemic stroke. JAMA 1999; 281: 1112-1120.
12. Schenk MJ. Is psychological stress a risk factor for cerebrovascular disease? Neuroepidemiology 1997; 16: 174-179.
13. Kamarck TW, Everson SA, Kaplan GA, Manuck SB, Jennings JR, Salonen R, Salonen JT. Exaggerated blood pressure responses during mental stress are associated with enhanced carotid atherosclerosis in middle-aged Finnish men. Findings from the Kuopio Ischemic Heart Disease Study. Circulation 1997; 96: 3841-3848.
14. Demarin V, Podobnik-Šarkanji S, Lovrenčić-Huzjan A, Rundek T, Thaller N. Stress as a risk factor in the development of neurological diseases. Acta Clin Croat 1992; 31: 233-238.
15. Lušić I, Janković S, Anđelinović Š. Incidence of stroke in central Dalmatia during the war in the Republic of Croatia. Rev Neurol 1999; 29: 23-26.
16. Kadojić D, Barac B. Stress as a triggering mechanism for the appearance of subarachnoid hemorrhage. Neuroepidemiology 2001; 20: 45-46.
17. Levine SR, Brust JC, Futrell N, Brass LM, Blake D, Fayad P, Schultz LR, Millikan CH, Ho KL, Welch KM. A comparative study of the cerebrovascular complications of cocaine: alkaloidal versus hydrochloride--a review. Neurology 1991;41(8):1173-7.
18. Bousser M-G, Kittner SJ. Oral contraceptives and stroke. Cephalalgia 2000; 20: 183-9.
19. WHO Collaborative Study. Cardiovascular Disease, Steroid Hormone Contraception. Ischaemic stroke and combined oral contraceptives: results of an international, multicentre, case-control study. Lancet 1996; 348: 498-505.
20. Collins R, Peto P, MacMahon S, Herbert P, Fiebach N, Eberlein K. Blood pressure, stroke and coronary heart disease. II Short.term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827-838.
21. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertesnion: final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991; 265: 3255-64.
22. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, Eckel RH, Fair JM, Fortmann SP, Franklin BA, Goldstein LB, Greenland P, Grundy SM, Hong Y, Miller NH, Lauer RM, Ockene IS, Sacco RL, Sallis JF Jr, Smith SC Jr, Stone NJ, Taubert KA. AHA Guidelines for Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Stroke: 2002 Update: Consensus Panel Guide to Comprehensive Risk Reduction for Adult Patients Without Coronary or Other Atherosclerotic Vascular Diseases. American Heart Association Science Advisory and Coordinating Committee. Circulation. 2002;106:388-91.
23. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Arch Intern Med 1994; 154: 1449-57.
24. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: final results. Circulation 1991; 84: 527-539.
25. European Atrial Fibrillation Study Group. Optimal oral anticoagulation therapy with nonrheumatic atrial fibrillation and recent cerebral ischemia. N Engl J Med 1995; 333: 5-10.
26. Prospective studies collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure, and stroke: 13,000 strokes in 450,000 people in 45 prospective cohorts. Lancet 1995; 346:1647-53.
27. Laakso, M, Lehtos G. Epidemiology of microvascular disease in diabetes. Diabetes Rev 1997; 5: 294-311.
28. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk complications in patients with type 2 diabetes. (UPDA 33).Lancet 1998; 352: 837-853.
29. European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MR European Carotid Surgery Trial (ECST). Lancet 1998; 351: 1379-87.
30. North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial Collaborators. Beneficial effects of carotid endarterectomy in symptomatic patients with high grade carotid stenosis. N Engl J Med 1991; 325: 445-53.
31. DeSyo D, Despot I, Vukelić M, Lovričević I, Demarin V. Development of carotid endarterectomy at the Sestre milosrdnice University Hospital Zagreb (1970-1998) - What do we have to do now? Acta Clin Croat 1998; 37 (Suppl 2): 48-58.
32. Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study Executive Committee. Endarectomy fo Asymptomatic Carotid Artery Stenosis. JAMA 1995; 273: 1421-28.
33. Demarin V, Lovrenčić-Huzjan A, Šerić V, Vargek-Solter V, Trkanjec Z, Vuković V, Lupret V, Kalousek M, DeSyo D, Kadojić D, Lušić I, Dikanović M, Vitas M. Croatian society for neurovascular diosorders and Croatian stroke society. Recommendations for stroke management. Acta clin Croat 2001; 40: 127-154.
34. Trkanjec Z, Demarin V. Antiplatelet therapy in secondary prevention of stroke. Acta Clin Croat 1999; 38 (Suppl 1): 41-43.
35. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106.
36. Dutch TIA Trial Study Group. A comparisson of two doses of aspirin (30 mg vs 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack ar a minor ischemic stroke. N Engl J Med 1991; 325: 1261-66.
37. UK-TIA Study Group. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1991; 51: 1044-1054.
38. SALT Collaborative Group. Swedish aspirin low-dose trial (SALT) of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular ischaemic events. Lancet 1987; 228: 1345-1349.
39. Gent M, Blakely JA, Easton JD, and the CATS Group. The Canadian-American Ticlopidine Study (CATS) in thromboembolic stroke. Lancet 1989; 332: 1215-20.
40. Has WK, Easton JD; Adams HP Jr, Pryse-Phillips W, Molony BA, Anderson S, Kamm B for the Ticlopidien Aspirin Stroke Study Group. A randomised trial comparing ticlopidine with aspirin for the prevention of stroke in high-risk patients. N Engl J Med 1989; 321: 501-7.
41. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348: 1329-39.
42. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M, Leys D, Matias-Guiu J, Rupprecht HJ, on behalf of the MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Lancet 2004; 364: 331-7.
43. ESPS Group. The European Stroke Prevention Study. Stroke 1990; 21: 1122-39.
44. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci 1996; 142: 1-13.
45. ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial. Lancet 2006 May 20;367(9523):1665-73.
46. Cannegieter S, Rosendaal F, Witzen A, Van Der Meer F, Vandenbroucke J, Briet E. Optimal oral anticoagulation therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 1995; 333: 11-17.
47. Demarin V. Suvremeni pristup u sekundarnoj prevenciji moždanog udara. Liječ Vjesn 2008; 130(Supl. 6): 12-14.
48. INTERSTROKE investigators. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study. Lancet 2010 Jul 10;376(9735):112-23.