x
x

Djelotvornost i sigurnost liječenja statinima

  Prof. prim. dr. sc. Mario Ivanuša, dr. med. specijalist kardiolog

  09.06.2010.

Sniženje vrijednosti LDL-a ima pozitivan učinak na učestalost kardiovaskularnih događaja i smanjuje progresiju ateroskleroze.

Djelotvornost i sigurnost liječenja statinima

Redukcija vrijednosti LDL-a do 35% postiže se primjenom bilo kojeg statina, a ukoliko je potrebno daljnje sniženje vrijednosti (35% do 50%) potrebno je primijeniti neki od visokodjelotvornih statina:

  • atorvastatin (npr. ATORVOX) u dozi >20mg
  • simvastatin (npr. STATEX) >40mg
  • rosuvastatin >10mg

Usporedba djelovanja rosuvastatina s atorvastatinom ili simvastatinom iz studije VOYAGER objavljena 2010. godine (Am J Cardiol. 2010;105:69-76.) na 32.258 pacijenata (67% visokorizični pacijenti, 28% dijabetičari) potvrdila je da dvostruko viša doza statina dovodi do redukcije LDL kolesterola za 4-6% za sve korištene lijekove. U statinskim studijama registriran je porast vrijednosti HDL-a između 5% i 15% (prosječno 9%), što je relativno malo u odnosu na sniženje vrijednosti LDL-a. Klinički značaj učinka na HDL još uvijek nije dovoljno razjašnjen. Iz već spomenute studije VOYAGER (J Lipid Res. 2009 Dec 30) registrirani su podaci za atorvastatin, rosuvastatin i simvastatin o porastu HDL-a.

Podaci za fluvastatin XL u dozi od 80mg, dobiveni obradom 442 pacijenta s primarnom  hiperkolesterolemijom tijekom 24 tjedna (Br J Cardiol. 2004;11(2) ), ukazuju da primjena lijeka smanjuje vrijednost LDL za 33,5% i podiže vrijednost HDL za 10,2% .

Najčešće nuspojave statina

Nuspojave statina kao što su miopatija i porast jetrenih enzima vežu se uz primjenu visokih doza statina.

Iako je cijena preparata glavna barijera za veću primjenu statina, iduća barijera predstavljaju nuspojave - prvenstveno miopatija koja se javlja u 5% do 10% pacijenata na statinima u opservacijskim studijama, a u 1,5% do 5% u randomiziranim kontroliranim studijama. Miopatija uzrokovana statinima uključuje mialgiju, miozitis te izuzetno rijetko rabdomiolizu. Iako nema kliničke studije koja bi direktno usporedila učestalost mišićnih nuspojava u pojedinih statina, postoje razlike među pojedinim predstavnicima klase.

U PRIMO studiji učestalost mišićnih nuspojava se razlikovao ukoliko su pacijenti uzimali fluvastatin (5,1%), pravastatin (10,9%), atorvastatin (14,9%) i simvastatin 18,2%. (Ann Intern Med. 2009;150:858-68.). Sredinom ožujka 2010. godine FDA je na temelju analize rezultata SEARCH studije izvijestila o povišenom riziku za miopatiju, uključivo i rabdomiolizu, ukoliko se primjenjuje simvastatin u visokim dozama od 80 mg u odnosu na niže doze simvastatina. Meta-analiza 35 kliničkih istraživanja do 2005. godine koja je uključila 74.102 pacijenata utvrdila je da se rizik porasta transaminaza nakon primjene statina u 4 na 1000 pacijenata, dok su isti istraživači na 62.194 pacijenata utvrdili relativni rizik porasta transminaza od 1,3. Visoke doze statina izazivaju porast jetrenih enzima (AST ili ALT >3x iznad gornje granice normale u dva navrata) relativno rijetko <1,3%. Nuspojave statina kao što su miopatija i porast jetrenih enzima vežu se uz primjenu visokih doza statina.

Statini i akutni koronarni sindrom

Početak liječenja akutnog koronarnog sindroma već prvi dan, uz primjenu intenzivnih doza statina, smanjuje velike kardiovaskularne događaje. Smatra se da je povezan sa sniženjem LDL te s plejotropnim učincima - smanjenjem upale i vrijednosti CRP.

U zadnjem desetljeću više studija ima za predmet istraživanja dozu i vrijeme početka primjene statina u pacijenata s akutnim koronarnim sindromom. Početak liječenja već prvi dan uz primjenu intenzivnih doza statina smanjuje velike kardiovaskularne događaje, a smatra se da je povezan sa sniženjem LDL te s plejotropnim učincima - smanjenjem upale i vrijednosti CRP. Primjena lijeka rano osigurava i bolje pridržavanje terapije. Dobrobit na smanjenje smrtnosti zbog ranog uvođenja intenzivnih doza statina vidljiv je samo u zajedničkim analizama koje prate pacijente kroz dulje vremensko razdoblje (24 mjeseca).

Kritični podaci - izbor lijeka, doza lijeka i duljina primjene još su uvijek predmetom istraživanja (J Am Coll Cardiol. 2009;54:1425-33.). Pored rezultata studija koje su uključile atorvastatin, simvastatin i fluvastatin koji su prikazani su originalnom tablicom, postoje i podaci za primjenu fluvastatina u akutnom koronarnom sindromu (Mol Cell Biochem. 2007;306:19-23.).

Opširnije podatke u primjeni intenzivne statinske terapije možete pročitati u članku: Intenzivno liječenje statinima u akutnom koronarnom sindromu (Ivanuša M.) objavljenom u časopisu Medix 2008; 14(75/76): 59-63.

Statini i arterijska hipertenzija

Novi podaci ukazuju da statini snižavaju i vrijednosti arterijskog tlaka (AT) neovisno o djelovanju na kolesterol. Ovo snižavanje vrijednosti AT je značajnije o osoba s višim vrijednostima AT i onih sa sniženim vrijednostima HDL-a.

Liječenje arterijske hipertenzije (AH) dovodi do smanjenja učestalosti moždanog udara i u manjoj mjeri koronarnih događaja. Poznato je da povišenje vrijednosti kolesterola značajno utječe na pojavu koronarne bolesti srca. Podaci ukazuju da čak 40% pacijenata s AH ima i displipidemiju, a također dislipidemija prati mnoge pacijente s graničnim vrijednostima arterijskog tlaka (AT). Novi podaci ukazuju da statini snižavaju i vrijednosti AT neovisno o djelovanju na kolesterol. Ovo snižavanje vrijednosti AT je značajnije o osoba s višim vrijednostima AT i onih sa sniženim vrijednostima HDL -a (J Hypert. 2009;27:1478-84.). Analizirajući podatke 10.531 ispitanika utvrđeno je da primjena statina značajno snižava sistolički i dijastolički AT. Učinak statina u toj studiji na snižavanje vrijednosti AT (0,1-3,2 mmHg) je od javnozdravstnevnog i kliničkog značaja. Poznato je da primjerice sniženje vrijednosti AT za 2mmHg u američkoj populaciji donosi dobrobit od 17% manje prevalencije hipertenzije, 6% manjeg rizika od koronarne bolesti srca i 15% manjeg rizika moždanog udara. Statistički značajno sniženje vrijednosti sistoličkog AT registrirano je u osoba koje uzimaju antihipertenzive na svim razinama sistoličkog AT. Statini također snižavaju vrijednosti AT u osoba koje ne uzimaju antihipertenzivnu terapiu, ali imaju povišenu vrijednost sistoličkog AT (140mmHg ili više). Nasuprot tome, primjena statina snižava vrijednosti dijastoličkog tlaka neovisno o tome da li osoba uzima antihipertenziv ili ne. Dapače, u osoba koje ne uzimaju antihipertenzive, djelotvornost statina na snižavanje vrijednosti AT je viša s višim vrijednostima dijastoličkog AT. Učinak statina na sistolički AT je jednak u osoba s povišenim ili sniženim vrijednostima HDL, a čini se da je učinak na dijastolički AT ograničen samo na osobe sa sniženim HDL. Ovaj učinak se objašnjava jačim djelovanjem statina na endotelnu funkciju u osoba s niskim HDL. Smjernice ESH/ESC za dijagnostiku i liječenje AH iz 2007. godine preporučaju primjenu hipolipemika u svih hipertoničara s koronarnom bolesti srca ili dijabetesom tipa 2 da bi vrijednost ukupnog ukolesterola iznosila <4,5 mmol/L, LDL <2,5mmol/L.

Statini nakon kardiokirurškog zahvata

Primjena statina pri otpustu nakon aortokoronarnog premoštenja i tijekom idućih godinu dana statistički značajno smanjuje ukupnu smrtnost pacijenata zbog svog djelovanja na snižavanje vrijednosti LDL-a.

Podaci iz ožujka 2010. godine upućuju nas na činjenicu da primjena statina pri otpustu nakon aortokoronarnog premoštenja i tijekom idućih godinu dana statistički značajno smanjuje ukupnu smrtnost pacijenata zbog svog djelovanja na snižavanje vrijednosti LDL-a (J Am Coll Cardiol. 2010;55(10A)). U preglednom članku iz 2009. godine (Eur J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;36:628-32.) prednost primjeni statina autori daju rosuvastatinu zbog mogućnosti najveće redukcije vrijednosti LDL, najučestalijem dostizanju ciljnih vrijednosti lipida i porastu vrijednosti HDL. Autori potkrepljuju svoj stav i troškovnom učinkovitosti rosuvastatina u odnosu na atorvastatin, simvastatin i pravastatin prema studijama iz 2005. i 2006. godine, ali se istodobno i ograđuju jer masovnija primjena generičkih oblika statina (posebice simvastatina) i njihova troškovna učinkovitost nije bila opisana u vrijeme tog preglednog članka.

Statini i poremećaji ritma

Fibrilacija atrija (FA) predstavlja problem 1,5-2% stanovništva razvijenog svijeta, a pretpostavlja se da će se broj zahvaćenih osoba povećati za 2,5-3x do 2050. godine. Novi podaci da ukazuju da statini mogu imati ulogu u prevenciji FA. Plejotropni učinci statina pored korekcije displipidemije atabiliziraju aterosklerotski plak te imaju snažan protuupalni i antioksidativni učinak. Originalna tablica (Clin Cardiol. 2009;32(10):544-8.) prikazuje opservacijske studije koje su istraživale učinak primjene statina u prevenciji FA. Neke opservacijske studije, na manjem broju pacijenata, također su utvrdile da primjena statina smanjuje učestalost ventrikulskih aritmija i iznenadne srčane smrti kod pacijenata s kardiomiopatijom (Clin Cardiol. 2009;32(10):549-52.).

Perioperativna kardioprotekcija statinima

Preporučuje se uvođenje statina optimalno 30 dana prije kirurškog zahvata visokorizičnih pacijenata, a najmanje tjedan dana prije zahvata, uz nastavak terapije statinom perioperativno.

Bolesnici s aterosklerotskim vaskularnim bolestima koji su povrgnuti nekardijalnim kirurškim zahvatima (operativni zahvati abdominalne aorte, arterija donjih ekstremiteta ili stenoza karotidnih arterija) imaju visok rizik za razvoj postoperativnih kardijalnih događaja koji se pojavljuju u do 24% bolesnika zbog inflamatornog i okidativnog stresa povezanog s vaskularnim zahvatima. Učinci perioperativne kardioprotekcije istraživani su u DECREASE studijama. DECREASE III studija istražila je u pacijenata koji nisu prethodno uzimali statine, a bili su na beta-blokatoru (bisoprolol), da li dodatak fluvastatina XL u dozi 80mg ima učinka na pojavu ishemije miokarda (J Am Coll Cardiol. 2007;49:1763-9.; Cleve Clin J Med. 2009;76 Suppl 4:S79-S83.). Perioperativna terapija fluvastatinom XL dovela je do relativnog sniženja učestalosti ishemije miokarda za 45% te do relativnog sniženja učestalosti kombiniranog ciljnog ishoda (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda) za 53%. Rezultati ove studije spomenuti su u Smjernicama Europskog kardiološkog društva za procjenu prijeoperacijskoga kardijalnog rizika i za perioperacijsko zbrinjavanje u nekardijalnoj kirurgiji (Eur Heart. J 2009;30:2769-812.) koje preporučaju uvođenje statina optimalno 30 dana prije kirurškog zahvata visokorizičnih pacijenata, a najmanje tjedan dana prije zahvata, uz nastavak terapije statinom perioperativno. Hrvatsko izdanje ovih smjernica izdano je krajem travnja 2010. godine.

Statini i kronično srčano zatajivanje

Meta-analiza randomiziranih studija utvrdila je da su statini sigurni lijekovi koji poboljšavaju sistoličku funkciju lijeve klijetke i smanjuju potrebu za bolničkim liječenjem zbog srčanog zatajivanja. Primjena statina ne smanjuje ukupnu ili kardiovaskularnu smrtnost. Utvrđeno je da atorvastatin značajno smanjuje smrtnost i potrebu za bolničkim liječenjem zbog pogoršanja srčanog zatajivanja te da atorvastatin i simvastatin poboljšavaju sistoličku funkciju. Za rosuvastatin nema dokaza o djelovanju na spomenute ishode (Am J Cardiol. 2009;104:1708-16.).

Statini i kronično zatajivanje bubrega

Iako su dokumentirane dobrobiti statina u općoj populaciji, nedostaje randomiziranih kontroliranih istraživanja o primjeni statina u pacijenata s kroničnim bubrežnim zatajivanjem. Postoje podaci o dobrobiti statina kod početnog stupnja kroničnog zatajivanja bubrežne funkcije koji su dobiveni retrospektivnom analizom studija ili analizom grupa pacijenata, pa je stoga potrebno oprezno interpretirati te podatke. Također podaci ukazuju primjena statina donosi dobrobit u smanjenju proteinurije i usporavanju progresije bubrežne insuficijencije. Dokaza da statini popravljaju ishod u pacijenata s terminalnim stupnjem bubrežnog zatajivanja, onih na hemodijalizi ili s transplatiranim bubregom nema (Scott Med J. 2010;55(1):30-3).

Statini i mogućnost nastanka dijabetesa

Meta-analiza randomiziranih studija iz veljače 2010. godine (Lancet, Feb 17, 2010, DOI:10.1016/S0140-6736(09)61965-6) ukazala je na činjenicu da je primjena statina povezana s povišenim rizikom razvoja dijabetesa, ali je taj rizik nizak (9%) u apsolutnom iznosu i pri usporedbi sa smanjenjem koronarnih događaja koje se registrira primjenom lijeka. Rizik novonastalog dijabetesa nije registriran u pacijenta u dobi do 60 godina, nego u starijih ispitanika. Autori su zaključili da se klinička praksa u pacijenta sa srednjim i visokim kardiovaskularnim rizikom ili postojećom kardiovaskularnom bolesti ne treba mijenjati. Postoje razlike među pojedinim statinima u učestalosti razvoja novonastalog dijabetesa. Primjena pravastatina značajno popravlja osjetljivost na inzulin, a drugi statini pokazuju trend smanjenju (atorvastatin i rosuvastatin) ili značajnom pogoršanju osjetljivosti na inzulin (simvastatin). Potrebne su dodatne prospektivne studije da bi se utvrdila učestalost novonastalog dijabetesa s primjenom različitih statina (Diab Res Clin Pract. 2010;87:98-107.). Ovo su potvrdili i rezultati studije s dozama atorvastatina od 10 do 80mg koji su primjenjivani tijekom dva mjeseca u pacijenata s hiperkolesterolomijom. Registriran je značajan porast vrijednosti HbA1c, porast vrijednosti inzulina natašte, smanjena inzulinska osjetljivost i niža razina adiponektina. Autori istraživanja su zaključili da primjena atorvastatina usprkos povoljnim učincima na lipide dovodi do intolerancije glukoze koja je djelomično uzrokovana smanjenom osjetljivosti na inzulin (J Am Coll Cardiol. 2010;55:1209-16).

Statini u osoba starije životne dobi

Liječenje statinima u osoba starije životne dobi ne treba izbjegavati, dapače dobrobit statinske terapije je jednaka ili čak veća nego u mlađih pacijenata (manja redukcija relativnog rizika uz veću apsolutnu dobrobit), a dodatne uštede se mogu ostvariti smanjenjem učestalosti bolničkog liječenja

Osobe starije životne dobi predstavljaju rastući dio populacije. Mnogi od ovih pacijenata pored kardiovaskularnih bolesti imaju značajne komorbiditete. Poznato je da su osobe starije životne dobi često isključene iz kliničkih studija, pa podataka o djelotvornosti statina u toj dobnoj skupini ima nešto manje. Poznato je da postoji povezanost između vrijednosti ukupnog kolesterola i rizika smrtnosti od koronarne bolesti srca koja je dobno specifična. Stoga je i utjecaj smanjenja vrijednosti kolesterola na rizik kardiovaskularne smrtnosti također dobno specifičan. Sa svakih 1mmol/L smanjenja ukupnog kolesterola u dobi 40-49 godina smrtnost od koronarne bolesti srca je više nego prepolovljena, ali se u osoba u dobi 80 i više godine smrtnost smanjuje samo za 15%. Podaci studije iz 2002. godine utvrdili su da je terapija statinina djelotvorna (smanjenje smrtnosti) i u osoba u dobi 80 i više godina, iako se lijekovi primjenjuju rjeđe u toj dobnoj skupini nego u mlađih osoba (Arch Gerontol Geriatr. 2010;50:114-8.). Liječenje statinima u osoba starije životne dobi ne treba izbjegavati, dapače dobrobit statinske terapije je jednaka ili čak veća nego u mlađih pacijenata (manja redukcija relativnog rizika uz veću apsolutnu dobrobit), a dodatne uštede se mogu ostvariti smanjenjem učestalosti bolničkog liječenja (Arch Cardiovasc Dis. 2010;103;61-5.). Studije koje podupiru primjenu statina u osoba starije životne dobi u primarnoj i sekundarnoj prevenciji prikazane su originalnim tablicama (Clin Cardiol. 2010;33(1):4-9.), kao i intenzivne terapije statinima u sekundarnoj prevenciji (Endocrinol Metab Clin N Am. 2009;38:185-206).

Literatura:

1. HZZO - Lista lijekova. http://www.hzzo-net.hr/01_04.php (25.2.2010).
2. Vrhovac B i sur. Farmakoterapijski priručnik. Medicinska naklada, Zagreb, 2007.
3. Opie LH, Gersh BJ. Drugs for the heart. 7th edition, Saunders, Philadelphia, 2009.
4. Agencija za lijekove i medicinske proizvode. http://www.almp.hr/?ln=hr?96:604-9.
6. Ford ES, Li C, Pearson WS, Zhao G, Mokdad AH. Trend in hypercholesterolemia, treatment and control among United States adults. Int J Cardiol. 2010;140:226-35.
7. Li M, Ong KL, Tse HF, Cheung BMY. Utilization of lipid lowering medications among adults in the United States 1999-2006. Atherosclerosis. 2010;208:456-60.
8. Ferrieres J, Bataille V, Leclercq F, et al. Patterns of statin prescription in acute myocardial infarction The French registry of Acute ST-elevation or non-ST-elevation Myocardial Infarction (FAST-MI). Atherosclerosis. 2009;204:491-6.
9. Heart Protection Study Collaborative Group. Statis cost-effectiveness in the United States for people at different vascular risk levels. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2:65-72.
10. Fung V, Sinclair F, Wang H, dailey D, Hsu J, Shaber R. Patients' perspectives on nonadherence to statin therapy: a focus-group study. The Permanente Journal. 2010;14:4-10.
11. Bally K, Martina B, Halter U, Isler R, Tschudi P. Barriers to Swiss guideli-recomended cholesterol management in general practice. Swiss Med Wkly. Early Online Publication, 20 January 2010.
12. Sager HB, Linsel-Nitsche P, Mayer B, et al. Physicians' perception of guideline-recommended low-density lipoprotein target values:characteristics of misclassified patients. Eur Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehq026.
13. Phtak H, Wentworth C, Sazonov V, Burke T. Prevalence and predictors of lipid abnormalities in patients treated with statins in the UK general practice. Atherosclerosis. 2009;202:225-33.
14. Piepoli MF, Corra U, Benzer W, et al. Secondary prevention through cardic rehabilitation: from knowledge to imprementation. A position paper from the Cardiac rehabilitation Section of the European Association of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2010;17:1-17.
15. Goodyear-Smith F, Arroll B, Chan L, et al. Patients prefer pictures to numbers to express cardiovascular benefit from treatment. Ann Fam Med. 2008;6:213-7.
16. Carling CLL, Kristoffersen DT, Montori VM, et al. The effect of alternative summary statistics for communicating risk reduction on decisions about taking statins: a randomized trial. PloS Medicine. 2009;6(8):1-10.
17. Lin Y, Mousa SS, Elshourbagy N, Mousa SA. Current status and future directions in lipid management: emphasizing low-density lipoproteins, high-density lipoproteins, and triglycerides as targets for therapy. Vasc Health Risg Manag. 2010;6:73-85.
18. Kizer JR, Madias C, Wilner B, et al. Relation of differenr measures of low-density lipoprotein cholsterol to risk of coronary artery disease and death in a meta-regression analysis f large-scale trials of statin therapy. Am J Cardiol. 2010;105:1289-96.
19. Nicholls SJ, Brandup-Wognsen G, Palmer M, Barter PJ. Meta-analysis of comparative efficcy of increasing dose of atorvastatin versus rosuvastatin versus simvastatin on lowering levels of atherogenic lipids (from VOYAGER). Am J Cardiol. 2010;105:69-76.
20. Helfand M, Carson S, Kelley C. Drug class review on HMG-CoA reductase inhibitors (statins): final report. August 2006.
21. Consumer Reports Best Buy Drugs. Treating elevated cholesterol and heart disease: the statins comparing effectiveness, safety, and price. February 2007.
22. Drug Digest. HMG-CoA reductase inhibitors.http://www.drugdigest.org/wps/PA_1_30G00GCIU0FI30I8HM8LAR3006/pages/common/ddPrintPage.jsp
23. Hu M, Mak VWL, Chu TTW, Waye MMY, Tomlison B. Pharmacogenetics of HMG-CoA reductase inhibitors: optimizing the prevention of coronary heart disease. Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2009;7.1-26.
24. Joy TR, Hegele RA. Narrative review: statin-related myopathy. Ann Intern Med. 2009;150:858-68.
25. Onusko E. Statins and elevated liver tests: what's the fuss? J Fam Pract. 2008;57:449-52.
26. Bautista LE. Blood pressure-lowering effects of statins:who benefits? J Hypertens. 2009;27:1478-84.
27. Cifkova R, Nilsson PM. Statins and hypertension. J Hypertens. 2009;27:662-5.
28. Yusuf S, Lonn E, Bosch J. Lipid lowering for primary prevention. Lancet. 2009;373:1152-5.
29. Mora S, Glynn RJ, Hsia J, et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular events in women with elevated high-sensitivity C-reactive protein or dyslipidemia. Circulation. 2010;121:1069-77.
30. Bell S, Deighan CJ. The conundrum of statins in chronic kidney disease. Scott Med J. 2010. 2010;55:30-3.
31. Conway AM, Musleh G. Which is the best statin for the postoperative coronary artery bypass graft patient? Eur J Cardiothorac Surg. 2009;36:628-32.
32. Femi P. Statin therapy after coronary artery bypass graft surgery is associted with reduced all-cause mortality. J Am Coll Cardiol. 2010;55(10A):A56.E535.
33. Asztalos BF, Horvath KV, MvNamara JR., et al. Comparing the effects of five different statins on the HDL subpopulation profiles of coronary heart disease patients. Atherosclerosis. 2002;164:361-9.
34. Natarajan P, Ray KK, Cannon CP. High-density lipoprotein and coronary heart disease. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1283-99.
35. Abuissa H, O'Keefe JH, Bybee KA. Statins as antiarrhythmics: a systematic reiew part I: effects on risk of atrial fibrillation. Clin Cardiol. 2009;32:544-48.
36. Abuissa H, O'Keefe JH, Bybee KA. Statins as antiarrhythmics: a systematic reiew part II: effects on risk of ventricular arrhytmias. Clin Cardiol. 2009;32:549-52.
37. Ostadal P, Alan D, Vejvoda J, et al. Immediate effect of fluvastatin on lipid levels in acute coronary syndrome. Moll Cell Biochem. 2007;306:19-23.
38. Waters DD, Ku I. Early statin therapy in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2009;54:1434-7.
39. Morrissey RP, Diamond GA, Kaul S. Statins in acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2009;54:1425-33.
40. Baker WL, Talati R, White CM, Coleman CI. Differing effect of statins on insulin sensitivity in non-diabetics: a systematic review and meta-analysis. Diab Res Clin Pract. 2010;87:98-107.
41. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials. Lancet. February 17, 2010, DOI:10.1016/S0140-6736(09)61965-6.
42. Koh KK, Quon MJ, Han SH, et al. Atorvastatin causes insulin resistance and incereases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol. 2010;55:1209-16.
43. Szadkowsla I, Stanczyk A, Aronow WS, et al. Statin therapy in the elderly: a review. Arch Gerontol Geriatr. 2010;50:114-8.
44. Shanmugasundaram M, Rough SJ, Alpert JS. Dyslipidemia in the elderly:should it be treated? Clin Cardiol. 2009;33:4-9.
45. Nair AP, Darrow B. Lipid management in the geriatric patient. Endocrinol Metab Clin N Am 2009;38:185-206.
46. Steg PG, Tissot CM. Statins in the elderly: what evidence of their benefit in prevention? Arch Cardiovasc Dis. 2010;103:61-5.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
MaxirinoGastalMaxflu
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Olfen gel
VIDEO GALERIJA
20:57
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: