Prim. dr. sc. Damir Hodžić, dr. med.
Prim. Josip Valetić, dr. med.
20.03.2018.
Inkontinencija mokraće vrlo je često stanje u žena i obuhvaća gotovo sve aspekte svakodnevnog života. Ne utječe samo na bolesnice, nego i na njihove obitelji, što predstavlja značajan medicinski, društveni i ekonomski problem
International Continence Society (ICS) definira inkontinenciju urina kao stanje nevoljnog otjecanja mokraće koje se može objektivno dokazati, a bolesniku predstavlja socijalni i higijenski problem (1). Inkontinencija mokraće vrlo je često stanje u žena i obuhvaća gotovo sve aspekte svakodnevnog života. Ne utječe samo na bolesnice, nego i na njihove obitelji, što predstavlja značajan medicinski, društveni i ekonomski problem (2-4). Prevalencija poremećaja kontinencije mokraće raste s dobi, tipičnim stopama u mlađih odraslih žena od 20 do 30%, u srednjoj dobi od 30 do 40% te daljnjim rastom u starijoj dobi do vrijednosti od 30 do 50% (5).
Etiologija inkontinencije mokraće nije u cijelosti poznata, a najčešći pogodujući činitelji koji dovode do ovog stanja su prirođena ili razvojna slabost veziva, kongenitalne anomalije, ozljede pri vaginalnom porodu, komplikacije ranijih operacija i pad razine spolnih hormona u menopauzi (6). Obiteljska sklonost slabosti vezivnog tkiva kod određene skupine bolesnica dodatni je etiološki činitelj u nastanku statičke inkontinencije (7-9). Urinarna inkontinencija često se dovodi u vezu s vaginalnim porodom. Prilikom poroda djece velike porođajne težine i dugotrajnijeg zastoja glavice na izlazu može doći do prevelikog rastezanja ili oštećenja mišića (m. levator ani) i fascija male zdjelice (pubocervikalna, rektovaginalna) te ozljeda n. pudendusa (10-12).
Kliničkoj manifestaciji ovog poremećaja pridonose i neki drugi činitelji poput slabosti zdjelične muskulature i vezivnog tkiva, konstitucija bolesnice, operacije u području male zdjelice, gubitak estrogenih hormona najčešće zbog starosti, lijekovi te činitelji koji povisuju intraabdominalni tlak, kao što su, primjerice, težak fizički rad i nošenje teških tereta, opstipacija, pretilost i kronična opstrukcijska plućna bolest (13-15).
Kao pogodujući činitelj urinarne inkontinencije također se navodi pad spolnih hormona estrogena kod žena u menopauzi. U menopauzi dolazi do stanjenja epitela, slabljenja mišića i atrofičnih promjena cijelog urogenitalnog sustava. Kirurški zahvati u maloj zdjelici mogu dovesti do inkontinencije, bilo zbog slabljenja potpore dna zdjelice zbog oštećenja, bilo zbog naglog gubitka estrogena kod ovariektomije, ili zbog ozljede živčanih struktura i posljedičnog slabljenja inervacije urogenitalnog trakta. Nepravilna fiksacija rodnice nakon histerektomije također može biti uzrok ovakvih problema (13-15).
Inkontinencija se može podijeliti prema više kriterija. Prema nastanku dijele se na prirođene ili stečene, prema uzroku na neurogene ili neneurogene, prema mjestu na uretralne ili ekstrauretralne, a prema načinu na apsolutne ili relativne. Uretralne inkontinencije dijele se na statičku, urgentnu, miješanu, funkcionalnu (idiopatski hiperaktivni detruzor), hiperrefleksiju mjehura, neurogeni mjehur, prelijevajuću inkontinenciju (ischiuria paradoxa). (16, 17)
Statička (stresna) inkontinencija (uretralna sfinkterska inkontinencija, anatomska stresna inkontinencija) spada u skupinu uretralne inkontinencija. Prema ICS-u statička inkontinencija mokraće definira se kao neželjeno otjecanje mokraće kroz uretru istodobno s porastom intraabdominalnog tlaka zbog kojeg intravezikalni tlak nadvlada tlak u uretri, uz odsutnu aktivnost detruzora (18). To je najčešći oblik inkontinencije kod kojeg se već anamnezom može s velikom vjerojatnošću postaviti dijagnoza, jer se simptomatski ispoljava nevoljnim otjecanjem mokraće pri tjelesnom naprezanju, primjerice kašljanju, kihanju, trčanju, podizanju tereta i sličnih aktivnosti.
Prema kliničkoj klasifikaciji statičku inkontinenciju možemo podijeliti na tri stupnja:
Hipermobilnost (prekomjerna pokretljivost) uretre označava značajna promjena položaja uretre i vrata mokraćnog mjehura tijekom akta mokrenja. To je najčešći uzrok statičke inkontinencije kod žena. Uzrokovana je nedostatnom potporom mokraćnog mjehura i uretrovezikalnog spoja zbog prsnuća omče koju čini pubocervikalna fascija te posljedičnim spuštanjem uretrovezikalnog spoja.
Insuficijencija unutarnjeg sfinktera je stanje u kojem sfinkter uretre nije sposoban postići dovoljan tonus kojim bi mogao nadvladati intravezikalni tlak, posebice tijekom faze punjenja mjehura. Uzrokovana je nedostatnim zapornim mehanizmom uretre. Takvim bolesnicama često urin kapa neprestano ili kod minimalnog napora.
ICS definira urgentnu inkontinenciju kao nevoljno i iznenadno otjecanje mokraće kroz uretru praćeno jakim nagonom na mokrenje koje nije moguće odgoditi (urgencijom). Anamnestički takve bolesnice imaju snažan nagon na mokrenje koji provocira šum vode, pranje ruku i sl. Količina mokraće koju bolesnica izmokri obično je nekoliko kapi, ali je aktivnost detruzora jaka tako da žene ne mogu zadržati mokraću. Kod urgentne inkontinencije intrauretralni tlak je normalan, kapacitet mjehura je malen, a detruzor nije stabilan. Urgentna inkontinencija češća je u žena starije životne dobi nego u ostalim dobnim skupinama (17).
Miješana inkontinencija označava istodobno postojanje statičke i urgentne inkontinencije, pri čemu obično jedna komponenta dominira. Najčešća se javlja kod žena starije životne dobi. Vrlo je bitno utvrditi dominantnu komponentu, jer se nakon operacije pogorša urgentna komponenta ako je bila dominantna (19, 20). iz prakse je poznato da će se nakon uspješnog liječenja statičke inkontinencije urgencije i urgentna inkontinencija smanjiti ili sasvim nestati u oko 65% bolesnica.
U liječenju statičke inkontinencije prvo mjesto zauzimaju korekcijski kirurški zahvati. Za operacijsko liječenje statičke urinarne inkontinencije do sada je poznato preko 200 različitih postupaka, što ukazuje na postojanje brojnih razlika u poimanju etiopatogeneze te načelima operacijskog liječenja tih bolesnica. Danas se sve više daje prednost minimalno invazivnim (office) kirurškim metodama primjenom suburetralnih traka (sling) ili punila (bulking) te laserskih tretmana.
Inkontinencija mokraće može se također uspješno liječiti konzervativnim putem. Takvo liječenje ne kompromitira eventualnu operacijsku korekciju, a može se provoditi prije i nakon operacijskog zahvata. Indikacije za konzervativno liječenje inkontinencije mogu biti poodmakla životna dob i inoperabilne bolesnice, nezavršena reprodukcija u mlađih žena, period babinja s pojavom inkontinencije, neprihvaćanje ili odgađanje operacijskog zahvata, rijetke pojave inkontinencije, primjerice kod sportašica, miješana inkontinencija, urgentna inkontinencija i sl. (21, 22). Metode konzervativnog liječenja su: fizikalna terapija, farmakoterapija i mehanička sredstva (pesari). U fizikalne metode liječenja urinarne inkontinencije ubrajamo vježbe za mišiće dna zdjelice, biofeedback, funkcionalnu elektrostimulaciju i magnetsku inervaciju. Od lijekova se u liječenju inkontinencije upotrebljavaju estrogeni, antikolinergici, alfa i beta adrenergički lijekovi, triciklički antidepresivi, nesteroidni antireumatici (NSAR) i sredstva za liječenje urinarnih infekcija.
Kegelove vježbe koriste se za jačanje mišića dna zdjelice i efikasne su u liječenju umjerene statičke inkontinencije s minimalnim anatomskim promjenama rodnice ili bez njih (slika 1). Ovu je metodu kao terapiju statičke urinarne inkontinencije prvi osmislio Arnold Kegel 1950. godine (23). Vježbe se također mogu primijeniti profilaktički u postpartalnom periodu ili nakon operacijskih zahvata u maloj zdjelici (22). Po preporuci Cochrane Incontinence Group one bi vježbe trebale biti prva linija konzervativnog liječenja statičke inkontinencije (24). Za uspjeh Kegelovih vježbi od presudne je važnosti da se rade ispravno, redovito i dovoljno dugo, od 3 do 4 puta na tjedan s tri ponavljanja od 8 do 10 kontrakcija zadržanih tri sekunde. Poboljšanje se očekuje nakon razdoblja od 20 do 60 dana. Iako vježbe ne mogu anatomski korigirati uretralnu hipermobilnost, pomažu u liječenju statičke inkontinencije jačanjem periuretralne muskulature i poboljšanjem njihova odgovora na porast intraabdominalnog tlaka.
Za rješavanje vaginalnog defekta, prolapsa genitalnih organa i statičke inkontinencije postoji mogućnost umetanja intravaginalnih prstena, tzv. pesara (slika 2). Svega oko 5% žena sa statičkom inkontinencijom urina liječi se konzervativno primjenom vaginalnih pesara, i to samo kada postoje kontraindikacije za kirurški zahvat zbog starosti ili lošeg općeg stanja bolesnice. Postavljanjem pesara odgovarajuće veličine u rodnicu podiže se vrat mokraćnog mjehura i mokraćne cijevi čime se rješava ili ublažava inkontinencija te prolaps maternice i rodnice. Oni nisu idealno ni trajno rješenje i koriste se kao palijativno ili privremeno liječenje. Komplikacije mogu biti kolpitis, dekubitusi rodnice te krvarenja iz dekubitusa, što ograničava primjenu pesara usprkos postignutoj kontinentnosti bolesnice (6).
Vaginalni konusi omogućuju jačanje mišićja zdjeličnog dna korištenjem jednostavne tehnike umetanjem konusa u rodnicu, nakon čega osjećaj ispadanja umetnutog konusa rezultira kontrakcijama mišića zdjeličnog dna sa ciljem jačanja navedene grupe mišića (slika 3).
Biofeedback se koristi u bolesnica sa simptomima nestabilnog detruzora, kao i kod početne statičke inkontinencije (slika 4). Ova tehnika je oblik bihevioralnog liječenja kod koje bolesnica dobiva zvučni, vizualni ili taktilni znak o nevoljnim kontrakcijama detruzora čime se potiče da relaksira detruzor kako bi smanjila broj zabilježenih signala i na taj način inhibirala nevoljne kontrakcije detruzora (21, 22).
Funkcionalna elektrostimulacija je metoda kojom se stimulira aferentni dio pudendalnoga refleksnog luka čime se jača tonus i kontraktilnost mišića dna zdjelice te relaksira m. detruzor (slika 5). Upotrebljava se za liječenje statičke i urgentne inkontinencije (39). Impulsi nastali stimulacijom aferentnih živčanih vlakana mišića dna zdjelice, dolaze do sakralnog mikcijskog centra te se vraćaju kao eferentni motorički impulsi u zdjeličnu muskulaturu uzrokujući kontrakcije. Nakon provedenog elektrostimulacijskog tretmana mijenja se cistometrijska krivulja kao i profil uretralnih tlakova (22, 25).
Vanjska magnetska inervacija mišića zdjelice učinkovita je i za bolesnice izuzetno prihvatljiva metoda liječenja različitih oblika inkontinencije mokraće (slika 6). Kod te metode uzvojnica koja generira elektromagnetsko polje impulsima u trajanju do 100 mikrosekunda, frekvencije 10-50 Hz, uklopljena je u sjedeći dio stolca na kojem bolesnica sjedi (26). Elektromagnetska stimulacija suprimira nevoljne kontrakcije detruzora (27, 28) uz istodobno povećanje tonusa unutarnjeg uretralnog sfinktera. Elektromagnetsko polje izaziva ponavljane kontrakcije levatora, čime se postiže učinak sličan onom u Kegelovim vježbama mišića dna zdjelice. Istraživanja su pokazala značajno poboljšanje ili potpuni izostanak simptoma statičke ili predominirajuće statičke inkontinencije mokraće (29) te učinkovitost magnetske inervacije kod nestabilnosti detruzora nakon oštećenja leđne moždine, kao i kod idiopatskog nestabilnoga detruzora (30). Vanjska magnetska inervacija zdjelice ugodna je za bolesnicu, koja je tijekom terapije normalno odjevena. Do sada nisu zabilježeni neželjeni učinci u terapijskoj primjeni elektromagnetskog polja (31).
Estrogeni
Koncentracija estrogenih receptora u uretralnoj sluznici jednaka je koncentraciji istih receptora u vaginalnoj sluznici, a značajno veća nego u trigonumu i ostalim dijelovima mokraćnog mjehura. Na taj način možemo shvatiti visoku osjetljivost anatomskih slojeva ženske uretre na lokalnu estrogensku terapiju. Manjak estrogena u postmenenopauzi važan je činitelj nastanka raznih urogenitalnih promjena, između ostalog urgentne i statičke inkontinencije mokraće. U liječenju tih stanja rabe se lokalni pripravci estrogena (32). Terapijskom primjenom topičkih estrogenih pripravaka postiže se visoka lokalna koncentracija estrogena uz minimalnu resorpciju, što značajno smanjuje sistemski učinak, a posebice učinak na endometrij. U novije vrijeme većina rasprava na temu lokalne estrogenske terapije ne dovodi u pitanje njihovu učinkovitost nego problem individualiziranja doze (22, 33). Osim u liječenju početne statičke inkontinencije primjena lokalnih estrogenskih pripravaka preporučuje se i prije kirurškog zahvata za poboljšanje vitalnosti vaginalne sluznice žena u postmenenopauzi.
Antikolinergici
Prekomjerno aktivan mokraćni mjehur često je stanje definirano urgencijom i urgentnom inkontinencijom te učestalim dnevnim i noćnim mokrenjem. Antikolinergici poput propiverina rabe se za snižavanje kontraktilnosti detruzora te se primjenjuju u liječenju urgentne inkontinencije mokraće. Propiverin ima dvostruki mehanizam djelovanja, spazmolitički učinak na detruzor (jaki antagonist kalcija) i inhibicija eferentnih veza pelvičkog živca (umjereni antikolinergički učinak). Terapija izbora danas je primjena antimuskarinskih lijekova. Međutim, ograničavajući činitelj uporabe navedenih lijekova je njihova neselektivnost, što može rezultirati neželjenim učincima i nuspojavama. Antimuskarinski lijekovi u biti imaju antikolinergički učinak koji snižavaju kontraktinost mokraćnog mjehura inhibicijom muskarinskih M3 receptora. Vezanjem za muskarinske receptore sprječavaju vezanje acetilkolina, tj. djeluju kao kompetitivni antagonisti acetikolina. (propiverine, oksibutinin, trospij, tolterodin). Apsolutna kontraindikacija za primjenu ovih lijekova je nekontrolirani glaukom uskog kuta (57). Procjenom učinkovitost i podnošljivost solifenacina i darifenacina, dva novija visokoselektivna antimuskarinska lijeka dokazana je njihovu podjednaku učinkovitost u smanjenju svih simptoma prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura. Međutim, u bolesnica koje su koristile solifenacin dokazano je statistički značajno poboljšanje kvalitete života, bolje ukupno zadovoljstvo i smanjena učestalost suhoće ustiju u usporedbi s bolesnicama koje su koristile darifenacin. Nadalje, bolesnice liječene solifenacinom pokazuju značajno bolje mikcijske parametre, primjerice smanjen broj epizoda urinarne frekvencije, urgencije i nikturije u poredbi s bolesnicama tretiranim placebom. Stoga se solifenacin smatra sigurnim i učinkovitim terapijskim izborom u liječenju bolesnica s urinarnom urgencijom i urgentnom urinarnom inkontinencijom (34, 35).
Alfa adrenergički agonisti
Alfa adrenergički agonisti (tamsulozin) stimuliraju navedene receptore u mokraćnom mjehuru i proksimalnoj uretri te izazivaju kontrakcije glatke muskulature uretre i porasta maksimalnog uretralnog tlaka zatvaranja (fenil-propranolamin). Novijim istraživanjima potvrđena je učinkovitost liječenja prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura selektivnim agonistima beta 3 adrenergičkih receptora (mirabegron). Mirabegron poboljšava funkciju zadržavanja urina stimuliranjem beta 3 adrenoreceptora u mokraćnom mjehuru. Time se postiže relaksirajući učinak na glatku muskulaturu mjehura, povećava se srednja vrijednost volumena urina po mikciji i smanjuje učestalost kontrakcija bez uriniranja, a nema djelovanja na tlak mokrenja ili rezidualni urin. Zabilježena je učinkovitost u liječenju novodijagnosticiranih bolesnica sa prekomjerno aktivnim mokraćnim mjehurom, kao i bolesnica u kojih su se antagonisti muskarinskih receptora u ranijem liječenju pokazali neučinkovitim, uz smanjenje nuspojava i neželjenih učinaka (36).
Triciklički antidepresivi (amitriptilin) svojom alfa adrenergičkom stimulacijom i antikolinergičkim učinkom smanjuju nevoljne kontrakcije m. detruzora, povećavaju uretralni otpor i uzrokuju relaksaciju glatkih mišića te se mogu koristiti u liječenju prekomjerno aktivnog mokraćnog mjehura i statičke inkontinencije (21, 22).
Dijagnoza urinarne inkontinencije postavlja se prije svega detaljnom medicinskom anamnezom koja predstavlja 60% dijagnoze. Pažljivo uzeti anamnestički podaci pružaju nam važne informacije o vrsti, trajanju i intenzitetu tegoba te omogućuju dalje usmjeravanje dijagnostičkog postupka.
Dnevnik mokrenja može značajno upotpuniti anamnezu (slika 7). Preporuča se tijekom 3 dana bilježiti vrijeme i volumen svakog mokrenja te svake epizode inkontinencije u okviru tjelesne aktivnosti i tijekom spavanja. Volumen pobjeglog urina može se iskazati u kapima, maloj, srednjoj ili velikoj količini. Vaganje pelena (PAD-test) uključuje određivanje težine apsorbirane mokraće tijekom 24 h.
Nakon anamneze slijedi ginekološki pregled kojim dobivamo uvid u stanje potpornog i podržnog sustava organa u maloj zdjelici te kliničku procjenu spuštenosti uretrovezikalnog segmenta. Nužan je i neurološki pregled kako bi se isključile neurološke bolesti kao uzrok hiperrefleksije m. detruzora. Rutinske laboratorijske pretrage mokraće koje uključuju bakteriološki pregled te citološku analizu urina koriste nam za isključivanje upalnih uzroka nestabilnog detruzora (37).
Zatim slijede klinički testovi poput Bonneyeva testa. Kod Bonneyevog testa bolesnica se postavi u ležeći položaj, razmaknutih nogu te se nakon cistometrijskog punjenja fiziološkom otopinom do otprilike 200 ml bolesnica nakašlje ili napne. Ako postoji statička inkontinencija, nehotično će joj otjecati mokraća. Nakon toga pomoću dva prsta podignemo prednju stijenku rodnice, i to u području baze i gornje trećine mokraćne cijevi. Bolesnica se ponovno kašlje, ali sada joj mokraća ne bježi. Bonneyev test je u tom slučaju pozitivan, jer se njime klinički dokazuje da je uzrok inkontinencije spuštenost baze mokraćnog mjehura i gornjeg dijela mokraćne cijevi (18). U nastavku testa bolesnica stoji na plahti napunjenog mjehura, razmaknutih nogu u širini ramena i savinutih koljena te se nakašlje. Neposredni gubitak urina sugerira statičku inkontinenciju.
Urodinamskom obradom precizno se procjenjuje funkcija mokraćnog mjehura i mokraćne cijevi, a sastoji se od metoda kojima mjerimo sposobnost skladištenja i eliminacije mokraće. U žena s urinarnom inkontinencijom primjenjuje se prije planiranih kirurških zahvata, u nejasnim situacijama, kod sumnje na disfunkciju mokrenja i neuropatiju te nakon ranijeg neuspješnog kirurškog ili konzervativnog liječenja. Urodinamska obrada danas se izvodi primjenom suvremenih digitalnih sistema za video-urodinamiku (slika 8) Iako je metoda minimalno invazivna, prethodno valja isključiti mokraćnu infekciju. Urodinamska obrada uključuje tri pretrage: mikciometriju, cistometriju i profilometriju (6, 16).
Mikciometrija (uroflow) je pretraga kojom se mjeri mikcijski protok pomoću tzv. uroflowmetra. Mjerenjem mikcijskog protoka koristimo se za otkrivanje opstrukcije uretre ili hipotoničnog detruzora. Protok mokraće može biti kontinuiran ili isprekidan. Brzina protoka definira se kao količina mokraće koja prolazi uretrom u jedinici vremena. Mikciometrija bi trebala biti prva pretraga u urodinamskoj obradi. Valja je rabiti kao probirni (screening) test u svih žena koje imaju simptome disfunkcije donjeg dijela urinarnog trakta da razlučimo koje bolesnice trebaju daljnju obradu (21, 38).
Cistometrija u fazi punjenjaje pretraga kojom se mjeri odnos između intravezikalnog tlaka i volumena mokraćnog mjehura. Primjenjuje se za procjenu refleksne aktivnosti i osjetljivosti detruzora, prisutnosti neinhibiranih kontrakcija detruzora te kapaciteta i rastezljivosti mokraćnog mjehura. S urodinamskog stajališta, detruzor može biti normalan ili stabilan te hiperaktivan ili nestabilan (21, 38).
Profilometrija je pretraga kojom određujemo profil tlakova u svakom dijelu uretre od vrata mokraćnog mjehura do vanjskog otvora mokraćne cijevi pomoću posebnog katetera. Intrauretralni tlak mjeri se s poznatim volumenom mokraćnog mjehura u mirovanju, kod kašljanja ili napinjanja i tijekom mokrenja Normalni mehanizam zatvaranja uretre održava pozitivan uretralni tlak zatvaranja tijekom punjenja mokraćnog mjehura i pri pojavi iznenadnog porasta intraabdominalnog tlaka (21, 38).
Uretrocistoskopija omogućuje vizualizaciju sluznice mokraćnog mjehura i mokraćne cijevi kojom možemo dokazati kronične upalne uzroke nestabilnog detruzora kao što su intersticijski ili postradijacijski cistitis, a služi i za procjenu insuficijencije unutarnjeg ušća mokraćne cijevi. Uretrocistoskop povlačimo u mokraćnu cijev sve dok se njezino unutarnje ušće ne počne smanjivati, što znači da smo prošli zonu gornje trećine mokraćne cijevi, a ostali njezin dio bi sluznicom prekrio pogled na unutarnje ušće i vrat mokraćnog mjehura (38). Danas se za tu svrhu koriste suvremeni digitalni sistemi za video-uretrocistoskopiju (slika 9).
Elektromiografija je mjerenje električkih potencijala m. detruzora i u uretri, a koji nastaju depolarizacijom mišića. Proučavanjem provodljivosti živaca, latencije refleksa, evociranih odgovora i testiranja osjeta moguće je dijagnosticirati neurološke uzroke urinarne inkontinencije kao i druge poremećaje donjeg urotrakta (21, 38).
Transvaginalni (introitalni) ultrazvuk je jednostavna, osjetljiva i specifična metoda za proučavanje statike i dinamike anatomskih odnosa vrata, baze mokraćnog mjehura i uretre u odnosu na donji rub simfize. Ovom ultrazvučnom metodom možemo također procjenjivati učinkovitost operacijskih zahvata nakon korekcije statičke urinarne inkontinencije. Tijekom pregleda određuje se položaj i mobilnost vrata mokraćnog mjehura kao i promjene stražnjeg uretrovezikalnog kuta. U bolesnica sa statičkom inkontinencijom urina nalazimo da je položaj vrata mokraćnog mjehura znatno niži te više straga u mirovanju kao i za vrijeme kašlja u usporedbi s kontinentnim ženama (21, 38).
Suvremenim dijagnostičkim i terapijskim postupcima za urinarnu inkontinenciju postiže se optimalan učinak liječenja te omogućuje kvalitetan život bolesnica. Uspjeh liječenja ovisi o valjanoj dijagnostici i primjereno odabranom načinu liječenja (kirurškom ili konzervativnom).
Praćenje razvoja bolesti i učinaka primijenjenog liječenja važan je pokazatelj terapijske uspješnosti, kao i odrednica eventualne terapijske korekcije. Suvremene metode dijagnostike i praćenja razvoja bolesti od ključnog su značaja za pravilan odabir terapijskog pristupa, kao i objektivnu procjenu terapijske uspješnosti.