Uvod

Prekomjerno aktivni mokraćni mjehur (PAMM, engl. overactive bladder, OAB) označava skupinu simptoma kojima dominira urgencija, odnosno iznenadni jaki nagon na mokrenje, obično praćen učestalim mokrenjem i nokturijom, s ili bez urgentne urinarne inkontinencije, uz isključenu infekciju ili drugu urološku patologiju (1). PAMM značajno narušava kvalitetu života, s obzirom na to da su epizode urgencije nepredvidive, te ograničavajuće u brojnim dnevnim aktivnostima.  Epidemiološka ispitivanja pokazuju da simptome PAMM-a ima oko 12 % odrasle populacije, a prevalencija raste s dobi (2).

Patofiziologija

Patofiziologija PAMM-a nije u potpunosti razriješena, no smatra se da je u podlozi poremećaja hiperaktivnost detruzora u fazi punjenja mokraćnog mjehura, koja se klinički očituje urgencijom. Etiopatogenetski hiperaktivnost detruzora može biti neurogena, miogena ili idiopatska. Patofiziološki, PAMM se razvija kao posljedica povećane aktivnosti kolinergičkih receptora smještenih unutar detruzora ili abnormalne aktivacije aferentnih živaca, poglavito C-vlakana i njihovih receptora što može generirati osjećaj urgencije bez prisutne hiperaktivnosti detruzora. Kao rizični čimbenici ističu se starija životna dob, metabolički sindrom, debljina, neurološke bolesti, subvezikalna opstrukcija i kronični cistitis (3).

Klinička slika

Bolesnici s PAMM-om često osjećaju psihološki stres, planiraju kretanje prema dostupnosti toaleta te mogu izbjegavati socijalne aktivnosti zbog straha od nezgode.

PAMM se klinički očituje karakterističnim skupom simptoma donjeg urinarnog trakta. Glavne manifestacije su:

• Urgencija: iznenadan nagon za mokrenjem koji je teško odgoditi. Nastup urgencije je nepredvidiv, no postoje određeni okidači poput zvuka vode, otključavanja vrata ili ustajanja.
• Urgentna urinarna inkontinencija: nevoljno otjecanje mokraće koje nastupi odmah nakon urgencije. Inkontinencijske epizode mogu varirati od manjih “kapanja” do potpunog pražnjenja mjehura. Ovisno o prisutnosti inkontinencije razlikujemo tzv. “mokri” PAMM  (s urgentnom inkontinencijom) i “suhi” PAMM.
• Učestalo mokrenje (polakisurija): povećana frekvencija mokrenja tijekom dana (obično >10 mokrenja u 24 h)
• Nokturija: buđenje noću radi mokrenja više od jednom, što remeti normalan noćni odmor. Noćna poliurija je dodatni faktor koji može povećati noćnu frekvenciju

Bolesnici s PAMM-om često osjećaju psihološki stres, planiraju kretanje prema dostupnosti toaleta te mogu izbjegavati socijalne aktivnosti zbog straha od nezgode. PAMM bitno smanjuje kvalitetu života, usporedivo s kroničnim bolestima poput dijabetesa ili artritisa. Važno je istaknuti da kod PAMM-a nema prisutnosti bolova u zdjelici ili u mokraćnoj cijevi što je tipično za npr. infekciju, intersticijski cistitis. Također, PAMM se može javiti samostalno ili udruženo s drugim oblicima inkontinencije; primjerice, kod žena je čest mješoviti oblik (kombinacija urgentne i stres inkontinencije) (4).

Dijagnoza

Klinička dijagnoza PAMM-a postavlja se na temelju karakterističnih simptoma nakon isključenja drugih uzroka. Ključni koraci u obradi pacijenta sa sumnjom na PAMM uključuju:

• Anamneza: Potrebno je detaljno ispitati učestalost mokrenja, jačinu urgencije, pojavu inkontinencije ili nokturije, ali i prisutnost drugih simptoma (dizurija, bol, hematurija, slabljenje mlaza) koji mogu ukazati na alternativne dijagnoze. Korištenje validiranih upitnika (poput OAB-V8, ICIQ-OAB i sl.) može pomoći u objektivizaciji težine tegoba.
• Tjelesni pregled: Uključuje pregled abdomena, neurološki status (perinealni osjet, refleksi) te genitalni pregled. Kod žena treba isključiti prolaps organa zdjelice i atrofični vaginitis, a kod muškaraca procijeniti prostatu digitorektalnim i UZV pregledom, budući da benigna hiperplazija prostate dijeli slične simptome.
• Analiza urina: Potrebno je učiniti sediment urina i urinokulturu radi isključivanja uroinfekcije ili hematurije. Prisutnost bakterijske infekcije ili krvi u urinu zahtijeva obradu i liječenje tih stanja prije potvrde dijagnoze PAMM-a.
• Dnevnik mokrenja: Vođenje dnevnika mokrenja kroz najmanje 3 dana izrazito je korisno za kvantificiranje simptoma – bilježe se vrijeme i volumen unesene tekućine, kao i vrijeme i volumen svakog mokrenja, te epizode urgencije i inkontinencije. Smjernice preporučuju da svaki bolesnik ispuni dnevnik mokrenja od minimalno 3 dana pri inicijalnoj evaluaciji PAMM-a. Podaci dnevnika (npr. broj mokrenja, najveći i prosječni volumeni, broj epizoda “bježanja”) pomažu u objektivnoj procjeni težine PAMM-a i praćenju uspjeha terapije (5).
• Ostale pretrage po potrebi: Mjerenje rezidualnog urina (PVR) ultrazvučno ili kateterom indicirano je kod sumnje na retenciju (npr. kod neuroloških bolesnika ili muškaraca sa slabim mlazom). Urodinamska studija (pressure-flow studija) nije rutinski potrebna u inicijalnoj evaluaciji nekompliciranog PAMM-a. Urodinamika je rezervirana za atipične slučajeve, neuspjeh standardnog liječenja ili prije invazivnih zahvata, kako bi se objektiviziralo postojanje hiperaktivnosti detruzora (6). Slično tome, cistoskopija i slikovne pretrage (UZV, CT) nisu indicirane osim ako postoje alarmantni simptomi poput makrohematurije, boli ili sumnje na opstrukciju/anomaliju. U diferencijalnoj dijagnozi PAMM-a važno je isključiti druge uzroke učestalog mokrenja i urgencije: npr. poliuriju (šećerna bolest ili diabetes insipidus), lokalne lezije mjehura (tumor, kamenac) ili tešku infekciju.

Terapija

Prva linija terapije PAMM-a obuhvaća konzervativne, nefarmakološke mjere. Ključni nefarmakološki pristupi su:

• Modifikacija ponašanja i životnih navika: Pacijentima se savjetuje umjereni unos tekućine (izbjegavati pretjeran unos >2 L/dan koji vodi do česte diureze, ali i premali unos koji koncentrira urin). Potrebno je izbjegavati iritanse mokraćnog mjehura; ljutu i začinjenu hranu, alkoholna, kofeinizirana i gazirana pića, citruse, rajčice, čokoladu. Ograničenje unosa tekućine pred spavanje može smanjiti nokturiju. Također, liječenje komorbiditeta, korekcija kronične terapije, regulacija tjelesne mase i stolice, te prestanak pušenja mogu utjecati na smanjenje simptoma PAMM-a.
• Trening mokraćnog mjehura: Ovo je oblik bihevioralne terapije kojim se postupno produljuje razmak između mokrenja kako bi se povećao funkcionalni kapacitet mjehura i smanjila urgencija. Pacijentu se izrađuje raspored odlazaka na toalet (npr. svakih 1–2 sata u početku), koji se zatim postepeno produljuje za 15-30 minuta, uz cilj dostizanja razmaka od ~3-4 sata. Kod osjeta urgencije prije planiranog vremena, primjenjuju se tehnike distrakcije i relaksacije kako bi se nagon suzbio (7).
• Vježbe zdjeličnog dna (Kegelove vježbe): Jačanje m.levator ani i ostalih mišića zdjeličnog dna može pomoći u kontroli mokrenja. Svjesnom kontrakcijom zdjeličnog dna tijekom nagona može se inhibirati refleksna kontrakcija detruzora (guarding reflex) (8).
• Elektrostimulacija i neuromodulacija: U slučaju neuspjeha gore navedenih metoda, na raspolaganju je perkutana stimulacija tibijalnog živca (PTNS). Radi se o minimalno invazivnoj tehnici neuromodulacije kod koje se tankom iglom ili površinskom elektrodom stimulira n. tibialis posterior (gležanjska grana ishijadičnog živca) koji dijeli segmente sa živcima za mokraćni mjehur (S2–S4). Tretman se provodi ambulantno (tipično 12 tjednih sesija po 30 min). PTNS ima minimalne nuspojave i dobro se podnosi, te predstavlja vrijednu opciju za pacijente koji ne reagiraju na prve mjere ili ne podnose lijekove (9).

Farmakološko liječenje PAMM-a danas se prvenstveno oslanja na dvije skupine lijekova: antimuskarinike i beta-3 adrenergičke agoniste.

Kod svih bolesnika s inkontinencijom treba razmotriti i tzv containment (korištenje upijajućih uložaka, zaštitnih gaćica, podmetača) kako bi se spriječile nezgode i poboljšalo socijalno funkcioniranje pacijenata. Ove mjere same po sebi ne liječe PAMM, ali su važan dio sveobuhvatne skrbi, budući da smanjuju anksioznost pacijenata dok terapijski postupci ne postignu zadovoljavajući učinak.

Ako se konzervativnim mjerama ne postigne zadovoljavajuće olakšanje simptoma, prelazi se na farmakoterapiju, koja predstavlja drugu liniju liječenja PAMM-a. Farmakološko liječenje PAMM-a danas se prvenstveno oslanja na dvije skupine lijekova: antimuskarinike i beta-3 adrenergičke agoniste. Često se primjenjuje i kombinacija ovih terapija za bolji učinak.

Antimuskarinski lijekovi blokiraju muskarinske (acetilkolinske) receptore u mokraćnom mjehuru te time smanjuju kontraktilnost detruzora. Oni su dugi niz godina bili osnova farmakoterapije PAMM-a i još uvijek predstavljaju najčešće propisivane lijekove. Dostupno je više preparata: oksibutinin, tolterodin, solifenacin, darifenacin, fesoterodin, trospij i dr. Randomizirane studije i meta-analize pokazale su da antimuskarinici u prosjeku značajno ublažavaju simptome PAMM-a – smanjuju broj epizoda urgentne inkontinencije, dnevnu frekvenciju mokrenja i urgentne nagone, te povećavaju prosječni volumen mokrenja, u usporedbi s placebom (10). Nuspojave antimuskarinika posljedica su blokade parasimpatičkog sustava i mogu ograničiti primjenu ovih lijekova. Najčešće su suhoća usta (Xerostomija) i opstipacija, zatim zamućen vid, suhoća očiju, palpitacije (tahikardija) i poteškoće s pražnjenjem mjehura. Suhoća usta prijavljena je u do 20–60 % pacijenata ovisno o lijeku i dozi, i čest je razlog odustajanja od terapije. Također, važne su kognitivne nuspojave – antimuskarinski lijekovi mogu uzrokovati pospanost, konfuziju ili pogoršanje kognicije, osobito u starijih bolesnika, jer prelaze krvno-moždanu barijeru. Studije upozoravaju da kumulativno opterećenje antikolinergicima može povećati rizik za kognitivni pad pa čak i demenciju u starijih osoba (11). Stoga se u gerijatrijskoj populaciji antimuskarinike treba primjenjivati oprezno – preporučuje se prije terapije procijeniti mentalno stanje te tijekom liječenja pratiti eventualne promjene. U bolesnika s postojećim kognitivnim oštećenjem treba razmotriti izbjegavanje antimuskarinika ili odabrati alternativnu terapiju. Važno je napraviti ranu procjenu ishoda terapije (nakon ~4–8 tjedana) i po potrebi prilagoditi dozu ili promijeniti lijek. Nažalost, stopa odustajanja od antimuskarinske terapije je visoka – istraživanja u kliničkoj praksi pokazuju da i do 75 % pacijenata prekine uzimati lijek unutar 1 godine, najčešće zbog nedovoljnog učinka ili nuspojava (12).

Beta-3 adrenergički agonisti predstavljaju noviju skupinu lijekova za PAMM koji aktiviraju beta-3 receptore u stijenci mokraćnog mjehura s posljedičnom relaksacijom detruzora tijekom faze punjenja te povećanjem kapaciteta mjehura bez inhibicije kontraktilnosti pri mokrenju. Mirabegron je prvi odobreni beta-3 agonist i od uvođenja (2012.) etablirao se kao važna opcija u liječenju PAMM-a. Kliničke studije i meta-analize pokazale su da mirabegron značajno smanjuje učestalost epizoda urgencije i inkontinencije te broj dnevnih mokrenja u odnosu na placebo. Učinkovitost mirabegrona općenito je usporediva s učinkom antimuskarinika. Jedna od glavnih prednosti beta-3 agonista jest povoljniji profil nuspojava: za razliku od antikolinergika, mirabegron ne uzrokuje suhoću usta ili zamjetne kognitivne smetnje. Najčešće zabilježene nuspojave su blage i uključuju povišenje krvnog tlaka, palpitacije, glavobolju i nazofaringitis. Budući da može doći do blagog porasta tlaka, mirabegron se ne preporučuje osobama s nekontroliranom hipertenzijom. U usporedbi s antimuskarinicima, stopa prekidanja terapije zbog nuspojava značajno je manja. Pojava beta-3 agonista značajno je obogatila terapijske mogućnosti jer omogućuje alternativu antimuskarinicima kod pacijenata koji ih ne mogu uzimati (npr. zbog glaukoma uskog kuta, teških antikolinergičkih nuspojava ili visokog rizika za demenciju) (13).

Za bolesnike kod kojih se prati neuspjeh konzervativnih mjera liječenja i farmakoterapije, dostupne su invazivnije metode liječenja, u koje ubrajamo:

• Intravezikalna primjena botulinum toksina: OnabotulinumtoxinA (Botox) injiciran u detruzor uzrokuje privremenu kemijsku denervaciju mišića što smanjuje prekomjerne kontrakcije. Postupak se izvodi cistoskopskom iglom u lokalnoj anesteziji; aplicira se obično 100 IJ toksina u 10–20 intramuralnih injekcija. Botox dokazano vrlo učinkovito smanjuje epizode urgentne inkontinencije i može dovesti do “kontinencije” u značajnog dijela pacijenata. Međutim, učinak je privremen (traje oko 6–9 mjeseci), pa su potrebne ponovljene aplikacije. Glavni nedostatak je što prekomjerno oslabljeni detruzor može dovesti do urinarne retencije; oko 5-15 % pacijenata nakon Botoxa razvije retenciju koja zahtijeva povremenu intermitentnu samokateterizaciju dok efekt ne popusti (14).
• Sakralna neuromodulacija: Ova metoda uključuje kiruršku implantaciju stimulacijskih elektroda uz sakrum (S3 živac) te generatora impulsa (slično pacemakeru) potkožno, čime se kontinuirano stimulira sakralni živac. Kronična stimulacija modulira refleksne lukove mokrenja i može suprimirati hiperaktivni detruzor. Sakralna neuromodulacija ima dokazanu djelotvornost u teškom PAMM-u – u odabranih bolesnika smanjuje frekvenciju mokrenja i epizode urgencije za >50 %, a neke bolesnike praktički izliječi od inkontinencije. Postupak se sastoji od probne stimulacije (test faza) i, ako je odgovor dobar, ugradnje trajnog stimulatora. Rizici uključuju kirurške komplikacije, dislokaciju elektrode, infekciju uređaja te potrebu za zamjenom baterije svakih nekoliko godina. Ipak, za najteže oblike OAB-a sakralna neuromodulacija predstavlja vrijednu opciju koja poboljšava kvalitetu života dugoročno (15).
• Augmentacijska cistoplastika i derivacije urina: Kirurško povećanje kapaciteta mjehura (npr. ugradnjom segmenta crijeva u mjehur) ili formiranje urinarne diverzije krajnje su mjere koje dolaze u obzir izuzetno rijetko, samo kod najtežih refraktornih slučajeva kada su sve prethodne terapije iscrpljene, a pacijent i dalje trpi neizdržive simptome (16).

Literatura

1. Haylen BT, de Ridder D, Freeman RM, Swift SE, Berghmans B, Lee J, Monga A, Petri E, Rizk DE, Sand PK, Schaer GN. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Int Urogynecol J. 2010 Jan;21(1):5-26. doi: 10.1007/s00192-009-0976-9. Epub 2009 Nov 25. PMID: 19937315.
2. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, Reilly K, Kopp Z, Herschorn S, Coyne K, Kelleher C, Hampel C, Artibani W, Abrams P. Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study. Eur Urol. 2006 Dec;50(6):1306-14; discussion 1314-5. doi: 10.1016/j.eururo.2006.09.019. Epub 2006 Oct 2. PMID: 17049716.
3. Peyronnet B, Mironska E, Chapple C, Cardozo L, Oelke M, Dmochowski R, Amarenco G, Gamé X, Kirby R, Van Der Aa F, Cornu JN. A Comprehensive Review of Overactive Bladder Pathophysiology: On the Way to Tailored Treatment. Eur Urol. 2019 Jun;75(6):988-1000. doi: 10.1016/j.eururo.2019.02.038. Epub 2019 Mar 26. PMID: 30922690.
4. Cameron AP, Chung DE, Dielubanza EJ, Enemchukwu E, Ginsberg DA, Helfand BT, Linder BJ, Reynolds WS, Rovner ES, Souter L, Suskind AM, Takacs E, Welk B, Smith AL. The AUA/SUFU guideline on the diagnosis and treatment of idiopathic overactive bladder. Neurourol Urodyn. 2024 Nov;43(8):1742-1752. doi: 10.1002/nau.25532. Epub 2024 Jul 15. PMID: 39010271.
5. van Brummen HJ, Heintz AP, van der Vaart CH. The association between overactive bladder symptoms and objective parameters from bladder diary and filling cystometry. Neurourol Urodyn. 2004;23(1):38-42. doi: 10.1002/nau.10162. PMID: 14694455.
6. Nitti VW, Rovner ES, Bavendam T. Response to fesoterodine in patients with an overactive bladder and urgency urinary incontinence is independent of the urodynamic finding of detrusor overactivity. BJU Int. 2010 May;105(9):1268-75. doi: 10.1111/j.1464-410X.2009.09037.x. Epub 2009 Nov 4. PMID: 19889062.
7. Rai BP, Cody JD, Alhasso A, Stewart L. Anticholinergic drugs versus non-drug active therapies for non-neurogenic overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12(12):CD003193. doi: 10.1002/14651858.CD003193.pub4. PMID: 23235594; PMCID: PMC7017858.
8. Shafik A, Shafik IA. Overactive bladder inhibition in response to pelvic floor muscle exercises. World J Urol. 2003 May;20(6):374-7. doi: 10.1007/s00345-002-0309-9. Epub 2003 Apr 4. PMID: 12682771.
9. Peyronnet B, Lapitan MC, Tzelves L, O'Connor E, Nic An Riogh A, Manso M, Yuhong Yuan C, Arlandis S, Bo K, Costantini E, Farag F, Groen J, Nambiar A, Phé V, van der Vaart H, Imran Omar M, Harding C. Benefits and Harms of Conservative, Pharmacological, and Surgical Management Options for Women with Bladder Outlet Obstruction: A Systematic Review from the European Association of Urology Non-neurogenic Female LUTS Guidelines Panel. Eur Urol Focus. 2022 Sep;8(5):1340-1361. doi: 10.1016/j.euf.2021.10.006. Epub 2021 Oct 23. PMID: 34702649.
10. Farag, F., et al. What Are the Short-term Benefits and Potential Harms of Therapeutic Modalities for the Management of Overactive Bladder Syndrome in Women? A Review of Evidence Under the Auspices of the European Association of Urology, Female Non-neurogenic Lower Urinary Tract Symptoms Guidelines Panel. Eur Urol, 2023. 84: 302.
11. Tannenbaum C, Paquette A, Hilmer S, Holroyd-Leduc J, Carnahan R. A systematic review of amnestic and non-amnestic mild cognitive impairment induced by anticholinergic, antihistamine, GABAergic and opioid drugs. Drugs Aging. 2012 Aug 1;29(8):639-58. doi: 10.1007/BF03262280. PMID: 22812538.
12. Kalder M, Pantazis K, Dinas K, Albert US, Heilmaier C, Kostev K. Discontinuation of treatment using anticholinergic medications in patients with urinary incontinence. Obstet Gynecol. 2014 Oct;124(4):794-800. doi: 10.1097/AOG.0000000000000468. PMID: 25198276.
13. Cui Y, Zong H, Yang C, Yan H, Zhang Y. The efficacy and safety of mirabegron in treating OAB: a systematic review and meta-analysis of phase III trials. Int Urol Nephrol. 2014 Jan;46(1):275-84. doi: 10.1007/s11255-013-0509-9. Epub 2013 Jul 30. PMID: 23896942.
14. Mangera A, Andersson KE, Apostolidis A, Chapple C, Dasgupta P, Giannantoni A, Gravas S, Madersbacher S. Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin A: a systematic review of botox (onabotulinumtoxinA) and dysport (abobotulinumtoxinA). Eur Urol. 2011 Oct;60(4):784-95. doi: 10.1016/j.eururo.2011.07.001. Epub 2011 Jul 13. PMID: 21782318.
15. Jairam R, Drossaerts J, Marcelissen T, van Koeveringe G, Vrijens D, van Kerrebroeck P. Predictive Factors in Sacral Neuromodulation: A Systematic Review. Urol Int. 2022;106(4):323-343. doi: 10.1159/000513937. Epub 2021 May 31. PMID: 34058731; PMCID: PMC9153358.
16. Cody JD, Nabi G, Dublin N, McClinton S, Neal DE, Pickard R, Yong SM. Urinary diversion and bladder reconstruction/replacement using intestinal segments for intractable incontinence or following cystectomy. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;2012(2):CD003306. doi: 10.1002/14651858.CD003306.pub2. PMID: 22336788; PMCID: PMC7144743.