Kognitivno oštećenje kod shizofrenih bolesnika uvelike utječe na funkcionalni ishod bolesti. Ranija istraživanja pokazuju da antipsihotici prve generacije ne poboljšavaju kognitivni deficit u shizofreniji. Primjenom novih atipičnih antipsihotika obnavlja se interes za poboljšanje učinkovitosti kognitivnih funkcija.
Sažetak
Cilj ovog preglednog rada je dokazati kognitivnu učinkovitost druge generacije antipsihotika u prvoj psihotičnoj epizodi prethodno psihofarmakološki neliječenih bolesnika.
Dva nezavisna autora su u bazama podataka Medline i Cohrane knjižnici pretražili članke objavljene od 2002.-2012. Strategijom pretraživanja i kriterijima isključivanja od ukupno 29 članka samo jedna studija je istraživala kognitivnu učinkovitost druge generacije antipsihotika u prvoj epizodi poremećaja shizofrenog spektra prethodno psihofarmakološki neliječenih bolesnika. Poboljšanje kognitivne učinkovitosti vezano za drugu generaciju antipsihotika pojavilo se unutar četiri tjedna od primjene tretmana i potrajalo je šest mjeseci bez obzira na tretmansku grupu. Veći kognitivni deficit na početku tretmana i lošija premorbidna kognitivna pozadina prediktori su kognitivnog ishoda u uzorku. Ovaj rezultat podržava hipotezu da atipični antipsihotici poboljšavaju neurokogniciju iako s manjim učinkom od očekivanog
Shizofrenija – postavljanje dijagnoze
Istraživanja mozga oboljelih od shizofrenije, danas dostupnim najsuvremenijim tehnikama i metodama, neosporno pokazuju da je za nastanak shizofrenih simptoma odgovoran poremećaj u funkciji i/ili strukturi mozga.
Shizofrenija je jedna od najintrigantnijih psihijatrijskih bolesti kako zbog svoje učestalosti tako i zbog svoje tajanstvene i pogubne prirode.1
U medicinskoj psihijatriji prevladava stav da je shizofrenija teška duševna bolest koja je posljedica poremećenog funkcioniranja mozga i koja dovodi do poremećaja važnih psihičkih funkcija i ponašanja s izraženim oštećenjem socijalnog, radnog i obiteljskog funkcioniranja.2 Oko 1% populacije boluje od ovog poremećaja.3
Dijagnozu shizofrenije postavljaju psihijatri. Dijagnoza se temelji na ciljanom i strukturiranom psihijatrijskom razgovoru s bolesnikom i članovima njegove obitelji. Za sada nema objektivnih neurobioloških dijagnostičkih markera tako da je shizofrenija bolest koja se radi lakšeg i objektivnijeg dijagnosticiranja prepoznaje na temelju dogovorenih kriterija. Danas se služimo Međunarodnom klasifikacijom bolesti (10. revizijom) i Američkom (DSM-IV-TR) gdje moraju biti zadovoljeni točno definirani kriteriji, odnosno prisutni simptomi da bi se postavila dijagnoza shizofrenije.4
Najvažnija uloga za nastanak simptoma pridaje se kemijskoj neravnoteži dopamina i serotonina u mozgu oboljelih od shizofrenije. Istraživanja mozga oboljelih od shizofrenije, danas dostupnim najsuvremenijim tehnikama i metodama, neosporno pokazuju da je za nastanak shizofrenih simptoma odgovoran poremećaj u funkciji i/ili strukturi mozga. Između mozga oboljelih od shizofrenije i zdravih osoba postoje vrlo jasne razlike: u mozgu dijela bolesnika oboljelih od shizofrenije povećane su moždane komore ispunjene moždanom tekućinom (ventrikuli), smanjen je dio mozga koji se naziva hipokampus, smanjena je aktivnost u dijelu mozga koji se naziva prefrontalna moždana kora, a koji je odgovoran za funkcije mišljenja, pamćenja i učenja.5
Simptomi shizofrenije
Kognitivni simptomi manifestiraju se kao smetnje pozornosti, pamćenja i apstraktnog mišljenja.
Simptomi shizofrenije uobičajeno se dijele na pozitivne, negativne, kognitivne (spoznajne) i afektivne (simptome promijenjenog raspoloženja). Kognitivni simptomi manifestiraju se kao smetnje pozornosti, pamćenja i apstraktnog mišljenja. Smatra se da su upravo kognitivni simptomi najodgovorniji za disfunkcionalnost shizofrenih bolesnika u svakodnevnom životu. Ovi im simptomi onemogućavaju da raspoznaju bitno od nebitnog, da naprave plan akcije za obavljanje najjednostavnijih svakodnevnih poslova, da se na pravi način suoče s određenim problemom ili zadatkom. Nestaju adekvatne asocijacije, logičko poimanje, razmišljanje i djelovanje biva oštećeno.6
Liječenje shizofrenije
Na temelju međunarodnog psihijatrijskog konsenzusa lijekovi prvog izbora danas su antipsihotici druge generacije. Preporuča se dati prednost ovim antipsihoticima zbog toga što imaju znatno širi spektar djelovanja na pozitivne, negativne, kognitivne i afektivne simptome. Uz to izazivaju manje nuspojava pa na taj način mogu utjecati na povećanje suradljivosti u liječenju, a time i na povoljniji ishod liječenja.
Shizofrenija je bolest mozga i temeljna je terapija lijekovima - antipsihoticima. Danas raspolažemo širokim izborom antipsihotika, od onih starijih, što ih nazivamo antipsihoticima prve generacije, pa do najnovijih koje nazivamo skupinom druge generacije. Podjela se temelji ne toliko na redoslijedu pojavljivanja na tržištu, već na djelotvornosti i profilu nuspojava. U antipsihotike prve generacije, uz klorpromazin koji je prvi otkriven, ubrajamo još haloperidol, tioridazin, flufenazin i još mnoge druge. Antipsihotici druge generacije su klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin, ziprazidon, aripriprazol, a neki su još u fazi kliničkih ispitivanja. Na našem se tržištu za sada nalaze klozapin, risperidon, olanzapin, kvetiapin i ziprazidon.
Karakteristike prve generacije su dobro djelovanje na pozitivne simptome, uz izražene brojne nuspojave, prvenstveno one poznate pod nazivom ekstrapiramidalne nuspojave. Također izazivaju porast hormona prolaktina, što uzrokuje niz endokrinoloških nuspojava.
Antipsihotici druge generacije, risperidon i olanzapin imaju znatno širi spektar djelovanja jer djeluju i na pozitivne i na negativne simptome, mogu izazivati ekstrapiramidalne nuspojave i porast prolaktina pri većim dozama. U znatno manjoj mjeri izazivaju neugodnu nuspojavu poznatu pod imenom tardivna diskinezija.7 Izbor i doza lijeka je individualna za svakog bolesnika i određuje je psihijatar na temelju detaljno uzete anamneze i procjene psihičkog stanja pacijenta.
Na temelju međunarodnog psihijatrijskog konsenzusa lijekovi prvog izbora danas su antipsihotici druge generacije. Preporuča se dati prednost ovim antipsihoticima zbog toga što imaju znatno širi spektar djelovanja na pozitivne, negativne, kognitivne i afektivne simptome. Uz to izazivaju manje nuspojava pa na taj način mogu utjecati na povećanje suradljivosti u liječenju, a time i na povoljniji ishod liječenja. Međutim, za što bolji uspjeh u liječenju ove složene bolesti moramo koristiti sve moguće i dostupne načine liječenja koji će imati optimalno povoljni učinak na tijek bolesti, pa stoga u liječenju shizofrenih bolesnika osim farmakoterapije mogu pomoći savjetovanje, psihoterapija, elektrostimulacijska terapija, edukacija o bolesti, trening socijalnih vještina, rad s obitelji odnosno rehabilitacijske metode.7
Ispitanici i ishodi
Studija koju prikazujemo uključivala je 100 uzastopno primljena bolesnika s prvom psihotičnom epizodom (Tablica 1).
Tijekom ovog istraživanja praćeni su bolesnici koji su zadovoljavali slijedeće kriterije:
• Dob 16- 65 godina,
• Akutna epizoda koja zadovoljava DSM-IV-TR kriterije za shizofreniju
• Ranije ne uzimanje psihofarmaka
• Potpisani informirani pristanak i da su u stanju sudjelovati u neuropsihologijskoj procjeni
Anamneza ozbiljne somatske ili neurološke bolesti, ozljede glave, mentalne retardacije ili ovisnosti o psihoaktivnim sredstvima bili su kriteriji isključenja. Bolesnici su inicijalno po prijemu u bolnicu randomizirani na terapiju risperidonom (56) ili olanzapinom (44). Prvi dan dobili su niske doze risperidona (2,5 mg) i olanzapina (5mg) zatim su se doze postupno titrirale dok su aktivni simptomi bili prisutni. Četiri konačno dodjeljene tretmanske grupe definirane su nakon demisije i nastavka liječenja u njihovom uobičajenom okruženju, a odluku o daljnjem liječenju nakon inicijalne randomizacije donijeli su psihijatri koji su ih liječili.
Od 100 bolesnika 23 je odustalo tijekom istraživanja: 11 nakon mjesec dana, 12 nakon šest mjeseci. Konačna raspodjela tretmanskih grupa obuhvatila je 29 bolesnika koji su primali risperidon, 22 bolesnika koja su primala olanzapin. 16 bolesnika pripadalo je mješovitoj grupi (oni kod kojih je inicijalni antipsihotik zamjenjen drugim atipičnim antipsihotikom) a 10 bolesnika nisu primali antipsihotik zadnja 3 mjeseca praćenja. (Slika 1).
Sudionici su procjenjivani pomoću sveobuhvatne baterije neuropsiholoških testova koji su mjerili pažnju, izvršne funkcije, obradu informacija i pamćenje. Eksplorativna faktorska analiza 14 kognitivnih mjera u svakom trenutku procjene učinjena je kako bi se dobio Opći kognitivni rezultat (GCS) i ujednačile različite skale mjerenja.
Opći IQ ustanovljen je pomoću španjolske verzije neverbalnog IQ testa (TONI-2 Test).
Pouzdani indeks promjene metode (RCI) ukazao je tijekom šestomjesečnog praćenja da gotovo polovica bolesnika pokazuje poboljšanje na GCS.
Poboljšanje na neuropsihologijskim testovima je u rasponu od 17 do 54%. Loša izvedba na početnim neuropsihologijskim testovima bila je jaki prediktor kognitivnog odgovora. Na odgovor je umjereno utjecala i premorbidno niska razina edukacije te IQ.
* RCI (Reliable change indeks score) je skupina statističkih tehnika koja se koristi u mnogim medicinskim područjima kako bi se utvrdila individualna promjena u izvedbi neuropsihologijskog testa u odnosu na prethodnu procjenu s istim testom. Indeks pruža informacije o tome jesu li se ljudi dovoljno promjenili a da ta promjena nije zbog „jednostavnog mjerenja nepouzdanosti". * GCS (Global cognitive scor) * IQ (kvocijent inteligencije)
Mišljenja smo da je poboljšanje kognitivnih funkcija uvjetovano izravnim učinkom antipsihotika, međutim, bilo kakva kognitivna promjena (ili poboljšanje ili pogoršanje) u shizofrenih bolesnika možda dolazi iz najmanje tri izvora: čimbenika povezanih s bolesnikom, s neuropsihologijskom procjenom bolesnika i učinkom antipsihotika na kognitivnu izvedbu.8
Liječenje antipsihoticima druge generacije povezano je s umjerenim poboljšanjem u kognitivnom ishodu bolesnika koji imaju shizofreniformni poremećaj ili prvu epizodu shizofrenije. Rezultati također pokazuju da različiti lijekovi imaju mali utjecaj na kogniciju.9
Prethodna istraživanja sugeriraju da su neka od kognitivnih poboljšanja u prvoj epizodi shizofrenije možda uvjetovana drugim čimbenicima (npr.. izloženost, hereditet ili procesno učenje).10
U prilog tome govori i istraživanje Heydebrand G. i suradnika11 provedeno na bolesnicima s prvom epizodom shizofrenije, koje ukazuje da postoji odnos između negativnih simptoma i kognitivne disfunkcije. Međutim, taj odnos čini samo manji dio promjene (tj. 10-15%) u težini kognitivne disfunkcije nakon provjere niza drugih potencijalnih čimbenika. Nalaz podupire teoriju da se neurobiološki procesi koji dovode do simptomatologije i kognitivne disfunkcije u shizofrenih djelomično preklapaju.
Do sada su pronađena umjerena do jaka umanjenja za brzinu obrade informacija, motornu spretnost, verbalnu memoriju i kognitivnu fleksibilnost u pacijenata s prvom psihotičnom epizodom. Umanjenja vrijednosti u velikoj su mjeri neovisna od psihopatologije i nisu povezana s dužinom trajanja bolesti do početka liječenja.12
Cuesta MJ. i suradnici zaključili su da se poboljšanje kognitivne učinkovitosti vezano za drugu generaciju antipsihotika pojavilo unutar četiri tjedna od primjene tretmana.
Nema razlike u kognitivnoj učinkovitosti između četiri skupine ispitanika prethodno psihofarmakološki neliječenih.8
Zaključak
Poboljšanje kognitivne učinkovitosti vezano za drugu generaciju antipsihotika pojavilo se unutar četiri tjedna od primjene tretmana. Veći kognitivni deficit na početku tretmana i lošija premorbidna kognitivna pozadina prediktori su kognitivnog ishoda u uzorku. Ovaj prikazani rad podržava hipotezu da antipsihotici druge generacije poboljšavaju neurokogniciju iako s manjim učinkom od očekivanog. Vjerujemo da rezultati koji pokušavaju dokazati kognitivno poboljšanje imaju važne implikacije za otkrivanje novih lijekova i dizajn studija za registraciju lijekova.
Literatura
1. Bruene M, Schizophrenia- an evolutionary enigma. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2004; 28: 41-53.
2. Jakovljević M: Shizofrenija u teoriji i praksi.Pro Mente Zagreb 2011
3. Hrvatski zavod za javno zdravstvo: Hrvatski statistički ljetopis za 2009.godinu,271-273. Zagreb, 2010.
4. APA: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Fourth Edition Text Revision: DSM-IV-TR.Washington DC,2000.
5. KeshavanMS, Jindal RD: Neurobiology and etiology of primary schizophrenia: current status. U knjzi Sachdev PS, Keshavan MS: Secondary Schizophrenia, 3-15. Cambridge University Press,2010.
6. Kecmanović D: Shizofrenija. U knjizi Kecmanović D (ur): Psihijatrija, tom II, 813 - 916. Medicinska knjiga Beograd-Zagreb&Svjetlost Sarajevo, 1989.
7. Nasrallah HA & Smeltzer DJ: Contemporary Diagnosis and Management of The Patient with Schizophrenia. Handbooks in Health Care Co.,Newtown, Pennsylvania 2002.
8. Cuesta MJ, Jalon EG, Campos MS, Peralta V.Cognitive effectivness of olanzapine and risperidone in first episode psychosis. British Journal of psychiatry.2009;194(5): 439-45.
9. Goldberg TE. Goldman RS. Burdick KE. Malhotra AK. Lencz T. Patel RC. Woerner MG. Schooler NR. Kane JM. Robinson DG. Cognitive improvement after treatment with second-generation antipsychotic medications in first-episode schizophrenia: is it a practice effect?. Archives of General Psychiatry. 2007: 64(10):1115-22.
10. Davidson M, Galderisi S, Weiser M. Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS, Boter H, Keet IP, Prelipceanu D, Rybakowski JK, Libiger J, Hummer M, Dollfus S, Lopez- Ibor JJ, Hranov LG, Gaebel W, Peuskens J, Linderfors N, Riecher-Rossler A, Kahn RS.Cognitive effects of antpsychotic drugs in first episode schizophrenia and schizophreniform disorder: a randomised, open-label clinical trial. American Journal of psychiatry.2009;166(6): 675-82.
11. Heydebrand G, Weiser M, Rabinowitz J, Hoff AL, DeLisi LE, Csernansky JG.Correlates of cognitive deficits in first episode schizophrenia. Schizophrenia Research.2004;68(1):1-9.
12. Davidson M. Galderisi S. Weiser M. Werbeloff N. Fleischhacker WW. Keefe RS. Boter H. Keet IP. Prelipceanu D. Rybakowski JK. Libiger J. Hummer M. Dollfus S. Lopez-Ibor JJ. Hranov LG. Gaebel W. Peuskens J. Lindefors N. Riecher-Rossler A. Kahn RS. Cognitive effects of antipsychotic drugs in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder: a randomized, open-label clinical trial. American Journal of Psychiatry. 2009;166(6): 675-82.
