Uvod

Prema trenutnim procjenama, gotovo 36 milijuna ljudi u svijetu ima demenciju, a očekuje se da će taj broj doseći 66 milijuna do 2030. godine.

Vaskularna demencija drugi je najčešći oblik demencije, nadmašuje je samo Alzheimerova bolest (AB) u smislu prevalencije i incidencije i čini oko 15% slučajeva. Kako životni vijek raste, demencija postaje sve veći problem javnog zdravstva. Prema trenutnim procjenama, gotovo 36 milijuna ljudi u svijetu ima demenciju, a očekuje se da će taj broj doseći 66 milijuna do 2030. godine i 115 milijuna do 2050. godine. Prosječna starost stanovništva u Republici Hrvatskoj samo u ovom tisućljeću se povisila sa 39,3 godine (2000.godina) na 44,6 godina (2020.godina). Ukupan broj starijih od 65 godina u našoj zemlji 2020. je 24%, što govori koliko je ustvari stara naša populacija. Učestalost VaD-a u zemljama EU među osobama starijim od 65 godina procijenjena je na 14,6 na 1000 osoba. Udio svih slučajeva demencije koja je vaskularna varira ovisno o dobi, etničkoj pripadnosti, geografiji i korištenoj definiciji. Prevalencija VaD-a eksponencijalno raste s godinama, a rizik za VaD se  udvostruči svakih 5,3 godine.

Razvoj neuroslikovnih metoda je znatno poboljšao sposobnost otkrivanja i dijagnosticiranja moždanog udara i tihe cerebrovaskularne bolesti koje mogu narušiti kognitivnu funkciju. Sama prisutnost bilo kakve cerebrovaskularne bolesti mozga nije dovoljna za dijagnosticiranje vaskularne demencije. Klinička obilježja, mjesto i težina cerebrovaskularne ozljede mozga otkrivene na MR mozga moraju se koristiti za kliničku prosudbu da li je cerebrovaskularna bolest dovoljna da izazove vaskularnu demenciju. S tehničkim razvojem MR mozga, otkriveno je da su prikriveni moždani infarkti (engl. covert brain infarcts, CBI), hiperintenziteti bijele tvari (engl. White Matter Hyperintensities, WMHs) i cerebralna mikrokrvarenja (engl. cerebral microbleeds, CMB) vrlo rašireni i da su povezani s povećanim rizikom od kognitivnih oštećenja.

Neurovaskularna jedinica je čuvar cerebralne homeostaze, čine je neuroni, glija stanice, perivaskularni i vaskularni prostor.

Neurovaskularna jedinica (engl. neurovascular unit, NVU) je čuvar cerebralne homeostaze. Čine je neuroni, glija stanice, perivaskularni i vaskularni prostor. NVU regulira protok krvi, kontrolira razmjenu kroz krvno-moždanu barijeru,  doprinosi imunološkom nadzoru u mozgu te pruža trofičku potporu moždanim stanicama. Zahvaljujući uskim spojevima (tight junction) između cerebralnih endotelnih stanica, visokospecijalizirani transporteri endotelne membrane reguliraju promet makromolekula, iona, aminokiselina, peptida, neurotransmitera i drugih signalnih molekula između krvi i mozga, koji je u osnovi krvno-moždane barijere. NVU igra ključnu ulogu i u transportu beta amiloida (Aβ) u i iz mozga. Intracerebralni Aβ, koji se normalno proizvodi sinaptičkom aktivnošću, uklanja se iz mozga putem vaskularnih mehanizama koji uključuju protein receptora lipoproteina 1 (LRP1) i P-glikoprotein. Struktura i funkcija neurovaskularne jedinice su duboko poremećene u VCI-u i AB-u. Ove promjene narušavaju homeostazu cerebralnog mikrookruženja i potiču neuronsku disfunkciju koja je u osnovi oštećenja spoznajnih funkcija. Povećana proizvodnja i smanjeni klirens Aβ-a u osnovi dovode do taloženja istog u moždanom tkivu.

Klinička slika

Klinički neurološki profil VaD može biti vrlo raznolik ovisno o osnovnoj patologiji, dobi i obrazovanju bolesnika te prisutnosti ili odsutnosti popratne patologije AB.

Klinički neurološki profil VaD-a može biti vrlo raznolik ovisno o osnovnoj patologiji, dobi i obrazovanju bolesnika te prisutnosti ili odsutnosti popratne patologije AB-a.

Sindrom VCI najbolje je dijagnosticirati i karakterizirati identificiranjem prisutnosti i kvantificiranjem opsega kognitivnih deficita (i prisutnosti ili odsutnosti VaD-a i VaMCI-a) kliničkim i neuropsihološkim testiranjem te dokumentiranjem vaskularne ozljede mozga uz pomoć neuroslikovnih metoda.

Pojam VCI može se koristiti za kognitivne poremećaje povezane s različitim oblicima vaskularnih ozljeda mozga: aterotrombotičkim, kardioembolijskim.

Klinički neurološki profil VaD-a može biti vrlo raznolik ovisno o osnovnoj patologiji, dobi i obrazovanju bolesnika te prisutnosti ili odsutnosti popratne patologije AB-a. Pacijenti s VaD-om obično su mlađi i vjerojatnije je da su muškarci.

Neki klinički simptomi i znakovi koji se češće viđaju u osoba s VaD-om nego u osoba s tipičnim AB-om su obrazac multifokalnog, a ne globalnog deficita, prisutnost žarišnih neuroloških znakova (uključujući abnormalnosti hoda), rana i nesrazmjerno ozbiljna oštećenost izvršnih funkcija (za razliku od ranog gubitka verbalnog pamćenja u AB-u), i relativno očuvano prepoznavanje (poboljšana izvedba kada se nude kategorički ili fonemski tragovi) u usporedbi sa spontanim prisjećanjem.

Najčešće su pogođene izvršne funkcije:

-preusmjeravanje (sposobnost da prilagodimo misli i ponašanje novim i neočekivanim situacijama)

-inhibicija (sposobnost da kontroliramo impulzivne i automatske odgovore)

-dopunjavanje (sposobnost da kontroliramo naše ponašanje i da budemo sigurni da se aktivnosti odvijaju po planu)

-planiranje (sposobnost da razmišljamo o budućim događajima i da predvidimo pravi način za postizanje određenog cilja)

-radna memorija (sposobnost da privremeno upravljamo informacijama kako bismo obavljali složene kognitivne zadatke)

-donošenje odluka (sposobnost da uspješno i nakon što dobro razmislimo izaberemo pravu opciju između različitih ponuđenih)

-rješavanje problema (sposobnost da dođemo do logičkog zaključka nakon razmatranja situacije).  U sklopu kliničke slike VAD-a češće se viđaju depresija i emocionalna labilnost.

Često razmatrane diferencijalne dijagnoze za VaD uključuju AB, frontotemporalnu demenciju, normotenzivni hidrocefalus, demenciju s Lewyjevim tjelešcima i demenciju povezanu s cerebralnim infekcijama kao što je HIV. Nalaz cerebralne vaskularne ozljede mozga na CT-u ili MRI značajno utječe na postavljanje kliničke dijagnoze VaD-a.

Neuropsihološka procjena

Česta koegzistencija vaskularne demencije i Alzheimerove bolesti otežava oslanjanje na neuropsihološko testiranje.

Neuropsihološka procjena pacijenata sa sumnjom na VCI zahtijeva opsežnu kognitivnu bateriju, koja bi trebala uključivati ​​testove osjetljive na abnormalnosti izvršnih funkcija. Stoga je Montrealska kognitivna procjena (MOCA) preporučena umjesto MMSE, jer je osjetljivija za otkrivanje abnormalnosti egzekutivnih funkcije. Više je protokola neuropsiholoških testova različite duljine (30 minuta i 60 minuta), od kojih svaki pokriva domene frontalne izvršne funkcije (imenovanje životinja i fonemska tečnost, zamjena znamenki), vizualnu percepciju i organizaciju (zadatak kopiranja figura), zadatak verbalnog učenja i pamćenja (kao što je Hopkinsov test verbalnog učenja), zadatak leksičkog pronalaženja (Bostonski test imenovanja).

Procjena neuropsihijatrijske i depresivne simptomatologije mora biti dio testiranja (koriste se obično neuropsihijatrijski inventar [NPI] i skala Centra za epidemiološke studije – Depresija [CES-D]).

Glavno ograničenje neuropsihološkog testiranja usmjerenog na identificiranje abnormalnosti izvršne funkcije, kao što je MOCA, jest da deficiti u izvršnoj funkciji nisu specifični za cerebrovaskularnu demenciju. Česta koegzistencija VaD-a i AB-a također otežava oslanjanje na neuropsihološko testiranje.

Neurooslikavanje

U većine starijih osoba istovremeno postoji i vaskularna i nevaskularna patologija, što otežava pripisivanje kognitivnog oštećenja ili demencije specifičnoj etiologiji.

Neuroradiološko snimanje, prvenstveno MR mozga,  mora ukazivati na klinički simptomatske infarkte velikih i malih arterija i krvarenja. Klinički asimptomatski (prikriveni) infarkt mozga još je češći, a tu se još mogu opisivati WMH i atrofija mozga. Prevalencija i opseg otkrivenog vaskualrnog oštećenja mozga variraju ovisno o korištenom protokolu snimanja. Neke suptilne ozljede bijele tvari u bijeloj tvari normalnog izgleda možemo otkriti samo difuzijskim tenzorskim snimanjem (DTI), a neke oblike cerebrovaskularne ozljede mozga, kao što su mikroinfarkti, ne možemo otkriti konvencionalnim 1,5 ili 3T MRI slikama, već samo 7T MR snimanjima mozga ultra-visoke rezolucije. Promjene koje se mogu pripisati ishemiji (kao što su generalizirana i lobarna atrofija, skleroza hipokampusa i, u manjoj mjeri, WMH) također su povezane s AB-om i drugim neurodegenerativnim patologijama. U većine starijih osoba istovremeno postoji i vaskularna i nevaskularna patologija, što otežava pripisivanje kognitivnog oštećenja ili demencije specifičnoj etiologiji. Smjernice ukazuju da bi se u dijagnostici trebali koristiti uređaji jači od 1 T, a u protokolu koristiti T1-sekvenca, T2-sekvenca, FLAIR i gradijent echo (GRE) sekvence te difuzijsko tenzorsko snimanje (DTI) za procjenu stanja trakta bijele tvari. Obvezna je neinvazivna procjena cerebralne vaskulature (karotidni ultrazvuk i/ili MR angiogram). Minimalni skup preporučenih mjerenja uključuje: broj, veličinu i mjesto infarkta i/ili moždanih krvarenja, opseg lezija, volumen WMH i mjere ukupnog volumena mozga i hipokampusa.

Liječenje

Kognitivne i bihevioralne intervencije, socijalna podrška i skrb jednako su važni za VaD kao i za AB, jer su te mjere važne za osiguranje optimalne kvalitete života pacijenata i njegovatelja.

Upravljanje vaskularnim rizicima i simptomatska farmakoterapija usmjerena na VaD bio je primarni pristup liječenju pacijenata s VaD-om. Treba se pozabaviti i čimbenicima koji pogoršavaju kliničke manifestacije bolesti (npr. poremećaji spavanja, bol, stres). Kognitivne i bihevioralne intervencije za pacijenta, socijalna podrška, skrb i podrška njegovatelja jednako su važni za VaD kao i za AB, jer su te mjere kritične za osiguranje optimalne kvalitete života pacijenata i njegovatelja.

Rizike za cerebrovaskularnu bolest treba liječiti u skladu s nacionalno prihvaćenim smjernicama za prevenciju moždanog udara i srčanih događaja. Postoje neki dokazi da blokatori kalcijevih kanala koji prolaze krvno-moždanu barijeru (kao na primjer nimodipin), osim što se mogu koristiti  u liječenju povišenog krvnog tlaka i prevenciji vazospazma kod SAH-a, mogu pružiti umjerenu korist u usporavanju kognitivnog oštećenja. U pojedinih bolesnika teško je razlikovati relativne doprinose vaskularne i AB patologije prema uočenim kognitivnim deficitima. Preporučljivo je točno procijeniti i zabilježiti početnu kognitivnu funkciju u više domena, otkriti i riješiti sve čimbenike vaskularnog rizika i pratiti stopu kognitivne deterioracije, opet na globalnoj razini tako i za specifične domene. Prevencija dodatnih moždanih udara najučinkovitija je intervencija za smanjenje rizika i stope kognitivne deterioracije.

Postoje patološki i klinički dokazi kolinergičkog kompromisa u VCI kao i kod AD-a. Neka klinička ispitivanja testirala su učinkovitost inhibitora kolinesteraze u poboljšanju kognitivnog, globalnog i svakodnevnog funkcioniranja u bolesnika s VaD-om. Iako su studije pokazale određenu korist, osobito u testovima izvršne funkcije, rezultati su nedostatni da bi preporučili rutinsku primjenu ovih lijekova u VCI-u. Prisutnost popratnog VaD-a ne mora isključiti bolesnika s AB-om iz korištenja ovih lijekova, osim ako ne postoji srčana kontraindikacija za njihovu primjenu, kao što je bradikardija ili hipotenzija.

Antagonisti N-metil-D-aspartata (NMDA) receptora, mogu dovesti do kognitivnog poboljšanja u nekim domenama, ali ipak nedovoljno da bi utjecalo na ukupnu funkcionalnu korist. Ispitivanja drugih navodnih agenasa koji modificiraju bolest, kao što su gingko, piracetam i huperzin A, nisu pokazala nikakvu korist. Simptomatsko liječenje depresije selektivnim serotonergičkim lijekovima temelji se na anegdotalnim izvješćima te nije potvrđeno u većim kliničkim ispitivanjima. Liječenje poremećaja ponašanja slični su onima za bolesnike s AB-om.

Prevencija

Promjenjivi čimbenici rizika za VCI i VaD su arterijska hipertenzija, inzulinska rezistencija, dijabetes melitus, hiperlipidemija, metabolički sindrom, povećan unos alkohola, pušenje, niska razina obrazovanja, prehrana, sjedilački način života, niska razina vitamina D. Koronarna bolest, ugradnja premosnica u koronarne arterije, teška kronična bubrežna insuficijencija, fibrilacija atrija te zatajivanje srca povezuju se s lošijom kognitivnim statusom i rizikom za kognitivnu disfunkciju.

Prognoza

Zna se da je preživljavanje bolesnika nakon pojave demencije varira od 3 do više od 9 godina. Pojedinci koji imaju VaD imali su više od četiri puta veću vjerojatnost da će umrijeti tijekom praćenja od onih s normalnom kognitivnom funkcijom. Medijan preživljavanja od početka demencije do smrti iznosio je 3,9 godina za osobe s VaD, a 7,1 godina za AD, a 5,4 godine za mješovitu demenciju.

Literatura

1. Wortmann, M. Dementia: a global health priority - highlights from an ADI and World Health Organization report. Alz Res Therapy 4, 40 (2012).
2. Ganguli M. Epidemiology of dementia. chap 38., Abou-Saleh MT, Katona C, Kumar A. eds. Principles and Practice of Geriatric Psychiatry. 3rd ed. Hoboken, NJ: Wiley; 2011.
3. Schneider A, Wilson RS, Cochran EJ: Relation of cerebral infarctions to dementia and cognitive function in older persons. Neurology.
4. O'Brien JT Erkinjuntti T Reisberg B, Vascular cognitive impairment.Lancet Neurol. 2003; 2: 89-98
5. Farooq MU Gorelick PB, Vascular cognitive impairment, Curr Atheroscler Rep. 2013; 15: 330
6. Sachdev P Kalaria R O'Brien J et al.the Internationlal Society for Vascular Behavioral and Cognitive Disorders, Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement.Alzheimer Dis Assoc Disord. 2014; 28: 206-218
7. Wiesmann M Kiliaan AJ Claassen JAHR, Vascular aspects of cognitive impairment and dementia.J Cereb Blood Flow Metab. 2013; 33: 1696-1706
8. Lees R Selvarajah J Fenton C et al. Test accuracy of cognitive screening tests for diagnosis of dementia and multidomain cognitive impairment in stroke.Stroke. 2014; 45: 3008-3018
9. Ballard CG Burton EJ Barber R et al.NINDS AIREN neuroimaging criteria do not distinguish stroke patients with and without dementia. Neurology. 2004; 63: 983-988
10. Price CC Jefferson AL Merino JG Heilman KM Libon DJ, Subcortical vascular dementia: integrating neuropsychological and neuroradiologic data.Neurology. 2005; 65: 376-382
11. Wilkinson D Doody R Helme R et al.the Donepezil 308 Study Group. Donepezil in vascular dementia: a randomized, placebo-controlled study. Neurology. 2003; 61: 479-486
12. Auchus AP Brashear HR Salloway S Korczyn AD De Deyn PP Gassmann-Mayer C the GAL-INT-26 Study Group. Galantamine treatment of vascular dementia: a randomized trial. Neurology. 2007; 69: 448-458
13. Ballard C Sauter M Scheltens P et al.Efficacy, safety and tolerability of rivastigmine capsules in patients with probable vascular dementia: the VantagE study. Curr Med Res Opin. 2008; 24: 2561-2574
14. Burns A, O’Brien J,Auriacombe S: Clinical practice with anti-dementia drugs: a consensus statement from British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol. 20:732-755 2006