Uvod

Kada razmišljamo o organskim sustavima aktivno uključenima u metaboličke, endokrinološke i imunološke procese, zasigurno nam na pamet inicijalno padnu jetra, gušterača, masno tkivo, središnji živčani sustav te probavna cijev. Međutim, u svim navedenim procesima itekako važnu ulogu ima i jedan nerijetko zanemaren organ: kost. Naime, povrh svojih primarnih fizioloških funkcija kao što su mehanička potpora (okosnica lokomotornog sustav), mineralna homeostaza (primarni regulator metabolizma i skladištenja kalcija, fosfata i magnezija) te hematopoeza, kost je izrazito aktivan imuno-endokrini organ.

Posljednje desetljeće donijelo nam je uvid u ranije nepoznate funkcije osteoblasta, osteoklasta, stanica koštane srži te ostealnih adipocita, kao što su sinteza polipeptida, citokina, upalnih faktora, adipokina, egzosoma i faktora rasta. Navedene bioaktivne molekule sudjeluju kako autokrino i parakrino  u (lokalnoj) remodelaciji skeleta, tako i sistemski, utječući na energetski metabolizam čitavog organizma.

Osteokalcin kao osteoprotein porijekla iz osteoblasta potiče proliferaciju beta stanica gušterače i sekreciju inzulina, potiče apsorpciju u intestinalnom epitelu te sudjeluje u energetskim procesima adipocita i hepatocita. FGF23 iz osteoblasta, putem Klotho receptora, sudjeluje u regulaciji glikemije i inzulinskoj osjetljivosti. Lcn2 iz osteoblasta sudjeluje u regulaciji apetita i osjetljivosti na inzulin. Sklerostin iz osteocita sudjeluje u diferencijaciji adipocita i osjetljivosti na inzulin. Egzosomi i inflamatorni citokini iz matičnih stanica koštane srži utječu na sistemsku inzulinsku osjetljivost, metabolizam glukoze i razvoj pretilosti. Adiponektin i leptin iz adipocita koštane srži reguliraju glikoproteinski metabolizam, osjećaj sitosti/glad, sekreciju inzulina i metabolizam glukoze.

Osteometabolizam i osteoimunologija su svakako područja aktivnog istraživanja, a dosadašnja saznanja daju nam jasne poruke o kosti kao regulatoru sistemskog metabolizma, ali istovremeno i ciljnom organu na čiji status i homeostazu uvelike utječu nutritivni status, hormonalno okruženje, metabolički zahtjevi te imunološka zbivanja. U tom kontekstu od velike je važnosti i razumijevanje utjecaja metaboličkog statusa te određenih dijetnih režima na kakvoću i funkcionalnost kosti.

Metabolički sindrom i kost

Osobe s metaboličkim sindromom imaju višestruko povećan rizik od nastanka osteoporoze te osteoporotskih fraktura.

Imajući u vidu kroničnu upalu kao etiopatogenetsku okosnicu metaboličkog sindroma, u koju su uključeni brojni citokini i produkti oksidativnog stresa, očekivani učinak na metabollizam kosti jest – negativan. Visceralna pretilost koja dovodi do pojačane sinteze TNFα i IL-6 direktno stimulira osteoklastogenezu, dovodeći i do leptinske rezistencije koja pak ometa funkciju osovine hipotalamus-kost (GNRH, hormon rasta, neuropeptid Y, ACTH i kortizol). Inzulinska rezistencija, pak, kao osnovica metaboličkog sindroma ometa Wnt signlizaciju u osteoblastima, dovodeći do poremećene diferencijacije i proliferacije, te – uz kroničnu hiperglikemiju – dovodi do pojačanog stvaranja produkata uznapredovale glikacije, koji oštećuju koštani kolagen te dovode do apoptoze osteocita.

U metaboličkom sindromu na žalost nisu disfunkcionalnošću zahvaćeni samo visceralni adipociti, već i adipociti koštane srži koji u stanju inzulinske rezistencije i oksidativnog stresa ekspandiraju te pojačano proizvode osteokine. S druge strane, dislipoproteinemija u sklopu metaboličkog sindroma također ostavlja traga na koštanom sustavu – oksidirani LDL potiče diferencijaciju osteoklasta, dok sniženi HDL korelira s reduciranom izgradnjom kosti. Hipertenzivna komponenta metaboličkog sindroma također nosi negativne učinke na kost.  Jedna od posljedica aktivacije RAAS sustava jest i pojačana urinarna ekskrecija kalcija, dok oštećenje endotela i vaskularna kalcifikacija dovode do hipoperfuzije kosti. Ako u jednadžbu uključimo i crijevnu disbiozu uslijed koje dolazi do modulacije crijevne apsorpcije (uključujući vitamin D i kalcij), postaje jasno kako osobe s metaboličkim sindromom imaju višestruko povećan rizik od nastanka osteoporoze te osteoporotskih fraktura (do 50 %).

Učinak dijeta na kost

Odnos između prehrambenih obrazaca i zdravlja kostiju je složen, podrazumijeva različite fiziološke puteve, od kojih mnogi još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni.

Ketogena dijeta

Ketogena dijeta - način ishrane bogat masnoćama i siromašan ugljikohidratima dovodi do nutritivne ketoze koja ima paradoksalne učinke na zdravlje kosti.

S obzirom na rastuću popularnost ketogene dijete, djelomice opravdanu, posebice u pretilih bolesnika s metaboličkim sindromom i predijabetesom, ovaj način ishrane bogat masnoćama i siromašan ugljikohidratima dovodi do nutritivne ketoze koja ima paradoksalne učinke na zdravlje kosti.

Kratkoročno (3 – 6 mjeseci), ketogena dijeta obično uzrokuje početno smanjenje mineralne gustoće kosti (BMD) za 3 – 5 %, zahvaljujući kiselinskom učinku dijete koji povećava izlučivanje kalcija urinom za 30 – 40 %, dok ketonska tijela poput β-hidroksibutirata izravno inhibiraju diferencijaciju osteoblasta (in vitro). Osim toga, signifikantno smanjenje razine inzulina, često 50 – 70 % niže u odnosu na početne vrijednosti, smanjuje aktivnost osteoblasta budući da inzulin na kost djeluje anabolički.

Međutim, u dugoročnoj primjeni protuupalna svojstva ketogene dijete, ako je pomno strukturirana od strane educiranih nutricionista, uslijed povećanog unosa omega-3 masnih kiselina i reducirane proizvodnje produkata napredne glikacije, mogu doprinijeti očuvanju kvalitete kosti. Nove spoznaje sugeriraju da dodatak primjene alkalizirajućih mineralnih tvari poput kalcijevog i kalijevog citrata, uz povećan unos proteina (≥ 1,2 g/kg idealne tjelesne mase) može prevenirati gubitak kosti, zadržavajući pritom metaboličke prednosti dijete.

Intermitentni post

Intermitentni post, a posebice dnevno vremenski ograničeno hranjenje (TRF), utječe na metabolizam kosti različito, ovisno o trajanju posta i vremenu unosa hranjivih tvari.

Protokol 16:8 h, primjerice, pokazuje minimalne učinke na markere koštanog pregradnje ako vrijeme predviđeno za hranjenje (8 h dnevno) uključuje odgovarajuću količinu proteina i minerala, a pritom dovodi do aktivacije sirtuina (SIRT1) koji podržavaju funkciju osteoblasta. Međutim, agresivniji pristupi poput posta naizmjeničnih dana ili protokola 5:2 povećavaju markere resorpcije kostiju za 15 – 25 % tijekom perioda posta, posljedično povećanju razine paratireoidnog hormona (PTH) i kortizola.

Metabolizam kosti slijedi i cirkadijani ritam – post tijekom jutarnjih sati uz održavanje večernjih obroka, čini se manje štetnim od preskakanja večere budući da markeri koštane izgradnje (poput P1NP) dosežu vrhunac u ranim jutarnjim satima. Strateško vrijeme unosa hranjivih tvari može očuvati zdravlje kostiju tijekom posta: večernji unos 20 – 30 g proteina porijeklom iz kazeina smanjuje markere koštane resorprcije za 12 – 18 %, dok hrana bogata kalcijem (poput jogurta ili juhe od kostiju) tijekom perioda hranjenja pomaže u održavanju ravnoteže kalcija.

Vegetarijanska i veganska prehrana

Iako je prehrana biljnog podrijetla u pravilu bogata fitonutrijentima sa zaštitnim učinkom na kost, potrebno je pažljivo planiranje obroka kako bi se izbjegli mikronutritivni nedostaci.

Vegetarijanska i veganska prehrana  nose i benefite, ali i rizike za zdravlje kosti. Iako je prehrana biljnog podrijetla u pravilu bogata fitonutrijentima sa zaštitnim učinkom na kost (primjerice polifenoli iz voća i povrća koji smanjuju oksidativni stres u osteocitima), potrebno je pažljivo planiranje kako bi se izbjegli mikronutritivni nedostaci poput hipovitaminoze B12, B9, vitamina D te hipoproteinemija.

Strogi vegani koji ne uzimaju dodatke prehrani nerijetko imaju 4 – 6 % nižu BMD u kuku u usporedbi s omnivorima, prvenstveno zbog niže bioraspoloživosti kalcija, budući da biljni izvori poput špinata sadrže oksalate koji vežu kalcij i čestog nedostatka vitamina B12 koji povećava razine homocisteina, poznatog čimbenika rizika za prijelome kod osteoporoze. Međutim, dobro planirani vegetarijanski obroci koji uključuju mliječne proizvode i jaja (lakto-ovo vegetarijanska prehrana) ne pokazuju značajne razlike u riziku od prijeloma u usporedbi s dijetama koje sadrže meso.

Ključne strategije za optimizaciju zdravlja kostiju pri vegetarijanskoj prehrani uključuju:

• kombiniranje biljaka bogatih kalcijem (kelj, mahunarke, orašasti plodovi, tofu i proizvodi od soje, sjemenke, gljive) s izvorima vitamina C za poboljšanu apsorpciju;
• konzumacija fermentiranih sojinih proizvoda (tempeh, natto) koji osiguravaju dostatan unos vitamina K2 / menakiona (MK-7), koji je ključni nutrijent za karboksilaciju osteokalcina te osiguravanje odgovarajuće iskoristivosti cinka (nedostatak cinka, primjerice, narušava funkciju osteoblasta).

Novija istraživanja sugeriraju da i polifenoli u čaju, posebno epigalokatehin galat (EGCG) iz zelenog čaja, mogu pomoći u kompenzaciji nižeg BMD-a poboljšanjem svojstava koštanog materijala kroz umrežavanje kolagena.

Visokoproteinske dijete

Visokoproteinske dijete (≥ 1,6 g proteina/kg tjelesne mase dnevno) odnosno njihova reperkusija na kost ovisi o pratećoj suplementaciji i tjelovježbi. Novija istraživanja pokazuju da su, uz odgovarajuć unos kalcija (≥ 1000 mg/dan), dijete s većim udjelom proteina općenito zaštitne za kosti. Većina studija pokazuje kako je dodatnih 20 g dnevnog unosa proteina povezano  s 1 – 2 % većim BMD-om u kuku i smanjenim rizikom prijeloma kuka u starijih osoba. Mehanizmi su višestruki: proteinska prehrana stimulira IGF-1, odnosno dovodi do povećanja njegove razine za 15 – 20 %, stimulira apsorpciju kalcija u crijevima i osigurava dovoljan unos aminokiselina (poput leucina i lizina) esencijalnih za sintezu kolagena.

Ne treba zaboraviti niti ključnu okosnicu liječenja osteoporoze i osteopenije, a to su vježbe otpora koje pojačavaju anaboličke učinke proteina na kosti.  Osobe koje unose 2,0 g proteina/kg/dan tijekom progresivnog treninga otpora pokazuju 2 – 3 puta veće povećanje BMD-a u usporedbi s bilo kojom intervencijom zasebno. Potencijalni rizici pojavljuju se kada visok unos proteina ne prati dovoljan unos kalcija te kada izostaje tjelovježba – u tom slučaju može doći i do povećane resorpcije kosti.

Mediteranska prehrana

Klinička ispitivanja pokazuju da pridržavanje mediteranskog načina prehrane povećava BMD u postmenopauzalnih žena.

Mediteranska prehrana zaslužuje posebno mjesto u preventivnom, ali i kurativnom nutritivnom pristupu osteomuskularnim bolestima. Ovaj način prehrane bogat je maslinovim uljem, ribom, orašastim plodovima i povrćem te uključuje ključne mikronutrijente: polifenole i omega 3 masne kiseline.

Polifenoli u ekstra djevičanskom maslinovom ulju (posebice oleuropein i hidroksitirozol),  smanjuju aktivnost osteoklasta inhibirajući RANKL signalizaciju te stimuliraju osteoblaste putem ekspresije Runx2. Omega-3 masne kiseline (dominantno iz plave ribe, potom iz sjemenki)  smanjuju razinu proinflamatornih citokina poput IL-6 koji potiču resorpciju kostiju. Kod mediteranske prehrane alkalno opterećenje prehrane  smanjuje izlučivanje kalcija.

Klinička ispitivanja pokazuju da pridržavanje mediteranskog načina prehrane povećava BMD u lumbalnoj kralježnici za 0,01 – 0,03 g/cm² godišnje u postmenopauzalnih žena, s posebnim naglaskom na konkomitantnu primjenu vitamina D. Zanimljivo je da su prednosti uvođenja mediteranske prehrane najizraženije u osoba s inicijalno povišenim markerima oksidativnog stresa – primjer su bolesnici s metaboličkim sindromom ili dijabetesom tipa 2, koji su pod povećanim rizikom od osteoporoze unatoč normalnom ili čak visokom BMD-u.

Zaključak

Kada govorimo o medicinskoj nutritivnoj terapiji u svrhu optimizacije koštanog statusa, valja naglasiti i važnost mikronutrijenata poput kalcija, fosfora, magnezija, kroma, cinka, vitamina D i K2 te prebiotika i probiotika (s naglaskom na sojeve Laktobacila), odnosno važnost njihove suplementacije ako se ne unose u adekvatnim količinama putem hrane te ako postoje dodatni rizični čimbenici za njihove deficite. Primjer optimalnog prehrambenog obrasca je mediteranska prehrana, koja se ovisno o komorbiditetima može modificirati, primjerice u mediteransku prehranu s dodatno reduciranim udjelom škroba (u osoba s pre/dijabetesom) ili mediteransku prehranu s intermitentnim postom (u osoba s prekomjernom tjelesnom masom ili pretilošću).

Nova istraživanja otkrivaju kako pojedinačne genetske varijacije (npr. u polimorfizmima receptora za vitamin D ili genima za kolagen) mogu modificirati odgovor na različite prehrambene pristupe, što otvara put personaliziranijim strategijama prehrane za prevenciju i liječenje osteoporoze.

Literatura

1. Boyce BF, Xing L. Functions of RANKL/RANK/OPG in bone modeling and remodeling. Arch Biochem Biophys. 2008;473(2):139-146.
2. Baron R, Kneissel M. WNT signaling in bone homeostasis and disease. Nat Rev Rheumatol. 2013;9(10):575-583.
3. Bonewald LF. The amazing osteocyte. J Bone Miner Res. 2011;26(2):229-238.Benetou V, et al. Mediterranean diet and incidence of hip fractures in a European cohort.Osteoporos Int. 2013;24(5):1587-1598.
4. PREDIMED Trial: Estruch R, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med. 2013;368(14):1279-1290.
5. Tucker KL. Vegetarian diets and bone status. Am J Clin Nutr. 2014;100(Suppl 1):329S-335S.
6. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266-281.
7. Weaver CM, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures. N Engl J Med. 2006;354(7):669-683.Sutton EF, et al. Early time-restricted feeding improves insulin sensitivity. Cell Metab. 2018;27(6):1212-1221.
8. Brandhorst S, et al. A periodic diet that mimics fasting promotes multi-system regeneration. Cell Metab. 2015;22(1):86-99.
9. Schwartz AV, et al. Bone mineral density and fracture risk in type 2 diabetes. J Bone Miner Res. 2016;31(5):933-938.
10. Saito M, Marumo K. Collagen cross-links as a determinant of bone quality. Osteoporos Int. 2022;33(3):579-588.
11. Bredella MA. Sex differences in body composition and bone metabolism. Front Endocrinol. 2022;13:Article 903992.
12. McCabe LR, et al. Probiotic use decreases intestinal inflammation and increases bone density. J Clin Invest. 2013;123(6):2423-2430.
13. Marini H, et al. Genistein effects on bone metabolism in osteopenic postmenopausal women.Ann Intern Med. 2007;146(12):839-847.
14. Bergqvist AG, et al. Progressive bone mineral content loss in children with epilepsy. Neurology. 2008;70(21):1706-1713.
15. Fang Y, et al. Vitamin D binding protein genotype impacts osteoporosis risk. J Bone Miner Res. 2009;24(7):1299-1305.
16. Zhou, R., Guo, Q., Xiao, Y. et al. Endocrine role of bone in the regulation of energy metabolism. Bone Res 9, 25 (2021). https://doi.org/10.1038/s41413-021-00142-4