Uvod

Pušenje povećava intenzitet neutrofilne upale u astmi, povećava razinu IgE i smanjuje učinkovitost inhalacijskih i sustavnih kortikosteroida na smanjenje upale u astmi.

Astma je heterogena bolest koja se nalazi u različitim fenotipskim oblicima koji utječu na prezentaciju, tijek i liječenje bolesti. Unatoč čestom uvjerenju kako bolesnici s astmom ne puše, to nije točno. Osobe koje u djetinjstvu razviju teške respiracijske simptome astme zaista rjeđe postaju pušači jer im pušenje u startu pogoršava tegobe. Nasuprot tomu, pušenje je jedan od čimbenika rizika za nastanak astme u starijoj životnoj dobi, a simptomi se često pripisuju samom pušenju te se kasnije postavi dijagnoza kada već dođe do značajnog oštećenja plućne funkcije. Pušenje pogoršava tijek bolesti i utječe na uspješnost liječenja te je time astma u pušača zaseban fenotip astme koji sa sobom nosi određene specifičnosti u pristupu bolesniku, odabiru liječenja, tijeku bolesti i prognozi. Pušači oboljeli od astme postižu lošiju kontrolu bolesti, češće imaju pogoršanja bolesti i ubrzano im propada plućna funkcija. Pušenje povećava intenzitet neutrofilne upale u astmi, povećava razinu IgE i smanjuje učinkovitost inhalacijskih i sustavnih kortikosteroida na smanjenje upale u astmi. 

Epidemiologija

Pušenje povećava rizik nastanka astme i taj učinak je izraženiji u mlađoj ženskoj populaciji i kod bolesnika s verificiranom atopijom (alergijski rinitis). Taj rizik je direktno povezan s intenzitetom pušenja.

Unatoč suprotnim vjerovanjima, učestalost pušenja kod oboljelih od astme je slična onoj u općoj populaciji. Taj paradoks se može dijelom objasniti izrazitim adiktivnim djelovanjem pušenja kao i remitentnim tijekom astme, osobito kod oboljelih od blažih i umjerenih oblika bolesti, a dijelom i lošijom diskriminacijom između astme i KOPB-a u epidemiološkim ispitivanjima (1). O toj populaciji bolesnika se razmjerno malo zna jer se oni zbog pušačkoga staža ne uključuju u klinička ispitivanja astme, a nemaju fiksnu opstrukciju karakterističnu za kroničnu opstruktivnu plućnu bolest (KOPB) ili sindrom preklapanja astme i KOPB-a (SPAK engl. ACOS). Iz tog razloga imamo razmjerno malo podataka o posebnostima dijagnostičkoga pristupa, liječenju i prognozi tih bolesnika. Pušenje povećava rizik nastanka astme i taj učinak je izraženiji u mlađoj ženskoj populaciji i kod bolesnika s verificiranom atopijom (alergijski rinitis). Taj rizik je direktno povezan s intenzitetom pušenja.

Prevalencija pušenja u populaciji bolesnika s astmom je slična prevalenciji pušenja u ukupnoj populaciji. U zemljama zapadnoga svijeta u populaciji oboljelih od astme nalazi se oko 17-35% pušača i oko 22-43% bivših pušača ovisno o učestalosti pušenja u pojedinoj zemlji. Aktivno pušenje povećava rizik pojave astme i težinu bolesti u bolesnika s dokazanom atopijom. Pasivno izlaganje duhanskom dimu također povećava rizik nastanka astme i povećava učestalost pogoršanja astme dok su podaci o istom kod bivših pušača nekonzistentni.

Pušenje i upalni odgovor u astmi

Pušenje ima brojne negativne učinke u astmi (tablica 1). Pušenje utječe na upalu u astmi mijenjajući njene karakteristike (2). 

Tablica 1. Neželjeni učinci pušenja kod bolesnika s astmom
Neželjeni učinak	Detalji
povećanje prevalencije	osobito kod žena i pušača >20 pky
povećanje incidencije	dokazano kod atopičara (alergijski rinitis) rizik povezan s izloženošću pušenju
povećanje morbiditeta i mortaliteta	povećan intenzitet tegoba smanjenje kvalitete života povećana učestalost egzacerbacija povećana učestalost po život opasnih pogoršanja povećan mortalitet
povećanje težine astme	korelira s intenzitetom pušenja i pušačkim stažem
lošija kontrola astme	korelira s intenzitetom pušenja i pušačkim stažem
ubrzano propadanje plućne funkcije	ubrzanje u usporedbi s oboljelima od astme koji ne puše
nastanak trajne opstrukcije	veći postotak bolesnika koji razviju fiksnu opstrukciju u usporedbi s astmatičarima koji ne puše
rezistencija na djelovanje kortikosteroida	smanjen učinak kortikosteroida na kontrolu bolesti i plućnu funkciju neovisno o načinu primjene kortikosteroida

 Dendritičke stanice dišnoga sustava u kontaktu s nikotinom imaju smanjenu sposobnost pokretanja TH1 i povećanu sposobnost pokretanja TH2 odgovora i u općoj populaciji je pušenje povezano s povećanom koncentracijom IgE-a i povećanim brojem eozinofila u usporedbi s nepušačima. Pojavljuje se predominacija neutrofila i makrofaga slično upali u KOPB-u dok se usporedo intenzivira eozinofilna upala karakteristična za astmu. Ovo potencira bronhoopstrukciju i pogoršanje plućne funkcije koje je direktno proporcionalno intenzitetu neutrofilne upale. Ti učinci su aditivni i djeluju na pogoršanje bolesti putem dva različita mehanizma koji istodobno oštećuju plućnu funkciju, a prema nekim istraživanjima taj učinak bi mogao biti i sinergistički s potenciranjem jednog tipa upale drugim. Omjer utjecaja svakog od ova dva tipa upalnog procesa kod pojedinca ovisi o kombinaciji intenziteta astme i izloženosti duhanskomu dimu. Moduliranje upale, oštećenja tkiva, oporavka i patološkog oporavka (remodeliranja) između ostalog ovisi i o delikatnom balansu matriksnih metaloproteaza (MMP) i njihovih tkivnih inhibitora. Koncentracija MMP-12 u sputumu je veća kod pušača s astmom nego kod nepušača oboljelih od astme. Njene razine su proporcionalne intenzitetu neutrofilne upale, a obrnuto proporcionalne plućnoj funkciji. Dodatak proteolitičkih enzima koji se oslobađaju tijekom alergijske reakcije (dominantno mastocitne triptaze) može konvertirati inaktivni oblik MMP-9 i MMP-12 u njene aktivne oblike pojačavajući njihov negativni učinak. S druge strane, poliaromatični ugljikovodici iz duhanskoga dima pojačavaju TH2 reakciju i intenziviraju alergijsku reakciju. Iritansi iz duhanskoga dima stimuliraju urođeni imunološki odgovor i time dovode do povećanja rizika za nastanak astme. Kronična upala kod pušača s astmom se time zasniva na dvojnoj stimulaciji i TH1 i TH2 odgovora.

Predominacija neutrofila ili ukupno mali broj upalnih stanica uz aktivnu kroničnu upalu dovodi do progresivnog oštećenja plućne funkcije koje je rezistentno na djelovanje kortikosteroida. Sastojci duhanskoga dima intenziviraju oksidativni stres u dišnom sustavu što dovodi do aktivacije nuklearnog čimbenika kappa-B, modificira aktivnost histon deaceetilaze (HDAC) i smanjuje omjer glukokortikoidnih receptora alfa prema beta što sve dovodi do smanjenja učinka kortikosteroida.  

Klinički pristup

Pušenje može dovesti do nagle bronhokonstrikcije kod bolesnika s astmom. Na dulji period, pušenje dovodi do bržeg propadanja plućne funkcije kod oboljelih od astme u usporedbi s onima koji ne puše, ali i s pušačima koji ne boluju od astme.

Prvi problem s astmom u pušača je to što se oni često dijagnosticiraju kao KOPB. Potrebno je voditi računa o tome da kod pušača osim KOPB-a može postojati i sindrom preklapanja (SPAK), ali i prava astma (3). Ukoliko se kod pušača spirometrijom bilo kada nađe uredna plućna funkcija to usmjerava dijagnozu u smjeru astme jer se u KOPB-u i SPAK-u to ne nalazi. Kako su ciljevi i odabir liječenja KOPB-a, astme i SPAK-a različiti, neophodno je razlikovati ova tri entiteta što je osobito otežano kod pušača i može voditi suboptimalnom liječenju i neadekvatnom uspjehu liječenja.

FeNO je jedan od biljega eozinofilne upale u astmi, ali kako ga duhanski dim inaktivira putem superoksidnog aniona i mehanizmima ovisnim o peroksidazi, kod pušača s astmom FeNO može biti lažno normalan i ne može se koristiti kao biljeg astmatske upale.

Bolesnici s astmom koji puše su izloženi povećanom morbiditetu i mortalitetu (4). Kod njih se nalazi povećana učestalost pogoršanja astme, potrebe za hitnim liječničkim intervencijama, hospitalizacija i po život opasna pogoršanja bolesti. Uz navedeno, u usporedbi s nepušačima, oni imaju izraženije tegobe, lošiju kontrolu bolesti te smanjenu kvalitetu života. Povezanost između pušenja i pogoršanja astme je izrazitija kod bolesnika s pušačkim stažem dužim od 20 pky (pušačkih godina).

Pušenje može dovesti do nagle bronhokonstrikcije kod bolesnika s astmom. Na dulji period, pušenje dovodi do bržeg propadanja plućne funkcije kod oboljelih od astme u usporedbi s onima koji ne puše, ali i s pušačima koji ne boluju od astme (5). Potrebno je napomenuti kako se ovaj učinak vidi i kod bolesnika koji su u djetinjstvu imali astmu, a u odrasloj dobi nemaju izražene astmatične smetnje. Aktivni pušači s astmom gube u prosjeku 58 ml FEV1 tijekom godinu dana naspram 33 ml kod nepušača.

Pasivno pušenje također dovodi do pogoršanja parametara kontrole astme. Izloženost duhanskom dimu u obitelji je dokazana kao neovisni čimbenik povećanog rizika za razvoj astme kod djeteta. Kod djece s astmom, izloženost duhanskom dimu dovodi do pogoršanja tegoba, povećane učestalosti egzacerbacija, povećane uporabe lijekova za olakšanje tegoba i povećava rizik hospitalizacije. Kod odraslih astmatičara, izloženost duhanskom dimu dovodi do učestalijih tegoba, ubrzanja propadanja plućne funkcije, pogoršanja kvalitete života i povećane potrebe za zdravstvenom skrbi. 

Liječenje

Pušenje suprimira urođenu imunost uz oštećenje mukocilijarnog klirensa i spojeva stanica epitela dišnih putova uz pojačavanje upalne aktivnosti. Pušenje dovodi do supresije ekspresije TRL2 receptora, povećanog stvaranja TNF alfa uz pojačanu ekspresiju glukokortikoidnog receptora beta, povećanog lučenja IL-4, pojačane ekspresije NF-kB i smanjene aktivnosti histonske deacetilaze. Pojačana sinteza IL-17 dovodi do povećanja broja CD-4 limfocita i neutrofila. Navedeno dovodi do smanjene učinkovitosti inhalacijskih i sustavnih kortikosteroida (6-8) te zahtijeva primjene većih doza ICS-a za postizanje istog učinka. Nasuprot tomu, inhibitori leukotrijenskih receptora su učinkovitiji kod pušača nego kod nepušača s astmom. 

Odvikavanje od pušenja

Prema recentnim istraživanjima do 40% pušača s astmom ne vjeruje da pušenje dovodi do pogoršanja njihove bolesti. Od preostalih 60% samo je oko polovice bolesnika spremno pokušati neku od metoda odvikavanja od pušenja, a ona je uspješna kod 10-15% bolesnika.

Odvikavanje od pušenja je temelj liječenja pušača s astmom. Već tjedan dana nakon prestanka pušenja uz adekvatno liječenje dolazi do oporavka FEV1. Nekoliko tjedana po prestanku pušenja dolazi do smanjenja tegoba i poboljšanja kvalitete života; zamjećuje se oporavak plućne funkcije i poboljšani učinak inhalacijske terapije. Nakon šest tjedana nepušenja dolazi do smanjenja broja neutrofila u sputumu, a nakon 6 do 8 tjedana se oporavlja odgovor na inhalacijske kortikosteroide.

Već i smanjenje intenziteta pušenja dovodi do poboljšanja svih praćenih parametara kontrole astme, kao i kvalitete života, iako taj učinak nije u razini postignutog potpunim prestankom pušenja. Nakon godinu dana nepušenja dolazi do smanjenja hiperreaktivnosti bronha sukladno onoj kod nepušača. Zbog toga je potrebno inzistirati na prestanku pušenja, pri svakom posjetu provjeriti pušački status te je potrebno stalno poticati bolesnika na prestanak pušenja.

Prema recentnim istraživanjima do 40% pušača s astmom ne vjeruje da pušenje dovodi do pogoršanja njihove bolesti. Od preostalih 60% samo je oko polovice bolesnika spremno pokušati neku od metoda odvikavanja od pušenja, a ona je uspješna kod 10-15% bolesnika (9). Bolesnicima koji se odluče odviknuti od pušenja potrebno je napomenuti kako u početku može doći do paradoksne reakcije. Naime, prvih nekoliko dana po prekidu pušenja, kod određenog broja bolesnika može doći do subjektivnog pogoršanja tegoba što ih može lažno uvjeriti kako im pušenje zapravo pomaže kontrolirati bolest. Zbog toga se preporučuje u prvih tjedan dana prestanka pušenja intenzivirati liječenje kako bi se izbjegli negativni psihološki učinci ove paradoksne reakcije.

Primjena lijekova za liječenje astme u pušača

Kako vidimo, na žalost, još uvijek velik broj pušača s astmom nastavit će pušiti unatoč našim naporima. Kako pristupiti liječenju tih bolesnika nije jasno definirano u smjernicama za liječenje astme. Dio tih bolesnika kod kojih je već došlo do trajnog remodeliranja bronha čini populaciju bolesnika sa sindromom preklapanja astme i KOPB (SPAK) za liječenje kojeg sada postoje smjernice i nisu tema ovog članka.

Preostaje pitanje liječenja onih bolesnika kod kojih još nije došlo do trajnog oštećenja plućne funkcije, a za koje znamo da su izloženi značajnim rizicima pogoršanja bolesti uz ubrzano propadanje plućne funkcije i znatno smanjenje kvalitete života. O najboljem načinu njihovog liječenja ne možemo dobiti podatke analizom velikih kliničkih ispitivanja liječenja astme jer je u većini njih pušački staž bio razlog ne uključivanja u ispitivanje. Zbog toga i aktualne smjernice nemaju posebno poglavlje za liječenje pušača s astmom. Dok nemamo takvih rezultata, moramo se poslužiti manjim ispitivanjima i poznavanjem patofizioloških promjena u astmatskoj upali kod pušača, kao i farmakološkim osobitostima pojedinih lijekova za liječenje astme (10, 11).

Temelj problema je rezistencija na učinak kortikosteroida (12) koji su osnova liječenja astme te se ciljevi liječenja usmjeravaju na smanjenje te rezistencije, potenciranje učinka kortikosteroida ili smirivanje astmatske upale alternativnim putovima neovisnim o djelovanju kortikosteroida.

Kod pušača s astmom dokazana je smanjena učinkovitost kortikosteroida na postizanje kontrole bolesti i usporenje propadanja plućne funkcije. Ovaj učinak pušenja se odnosi kako na primjenu inhalacijskih kortikosteroida tako i na sustavnu primjenu kortikosteroida (peroralno, parenteralno). Primjenom većih doza inhalacijskih kortikosteroida, taj se učinak dijelom može smanjiti kod bolesnika kod kojih se nalazi manja izloženost pušenju dok se kod intenzivnijih pušača na taj način ne može postići očuvanje plućne funkcije.

Zbog navedenog se liječenje astme kod pušača malim dozama inhalacijskih kortikosteroida (IKS ili engl. ICS) nije pokazalo učinkovitim. Stoga se preporučuje raniji prelazak na veće doze ICS-a (ili početak liječenja srednjim dozama) nego kod bolesnika koji ne puše. Kako se temelj pogoršanja plućne funkcije nalazi u oštećenju i remodeliranju malih dišnih putova, danas se preporučuje primjena ICS-a koji se nalaze u obliku finih čestica koje bolje dopiru do malih dišnih putova jer je dokazan njihov bolji učinak kod pušača s astmom.

Ukoliko se kontrola bolesti ne uspije postići srednjim dozama ICS-a, preporučuje se dodati beta agoniste dugog djelovanja (engl. LABA). Odluku o dodavanju LABA-a terapiji s ICS-om bi trebalo donijeti prije nego kod nepušača jer je kod pušača dokazan ograničen učinak ICS-a, a LABA-e osim što dovode do bronhodilatacije i smanjenja tegoba imaju i sinergistički učinak s ICS-om i potenciraju njihov protuupalni učinak. Kod pušača s astmom se ne preporučuje kombinacija niskih doza ICS-a i LABA-a jer zbog rezistencije na kortikosteroide to može dovesti do sličnih rezultata kao i monoterapija s LABA-om kod nepušača s astmom. Načelno se u terapiji prije odlučujemo za kombinaciju srednjih doza ICS/LABA nego za povišenje doze ICS-a.

Teofilinski preparati u niskim dozama mogu smanjiti rezistenciju na učinak kortikosteroida povećavanjem aktivnosti HDAC-a kod pušača i preporučuju se kao dodatak kortikosteroidnoj terapiji ukoliko se primjenom srednjih doze ICS/LABA ne uspije postići kontrola bolesti. U ovom slučaju se ne primjenjuju visoke doze teofilina koje mogu dovesti do brojnih, uglavnom kardiovaskularnih komplikacija već niže doze (teofilin 2x125 mg) koje nemaju toksičan učinak, a imaju blagi protuupalni učinak i dijelom reduciraju rezistenciju na djelovanje kortikosteroida.

Sastojci duhanskog dima dovode do pojačane sinteze cisteinil leukotriena u dišnim putovima pušača s astmom. Na temelju te spoznaje je ispitivan učinak primjene antagonista leukotrijenskih receptora (montelukast) na kontrolu astmatske upale kod pušača. U jednom od rijetkih ispitivanja liječenja astme u kojemu nisu bili isključeni pušači, montelukast je pokazao nešto bolji protuupalni učinak od srednje doze ICS-a. Također se naknadnim analizama pokazalo kako je protuupalni učinak montelukasta čak izraženiji kod pušača s astmom u usporedbi s učinkom kod nepušača. Stoga je razložno kod bolesnika koji nisu zadovoljavajuće kontrolirani na srednjim dozama ICS/LABA pokušati dodatkom LTRA-a u terapiju poboljšati kontrolu bolesti djelovanjem na alternativni put astmatske upale neovisan o djelovanju kortikosteroida.

Bronhodilatacijski učinak blokatora muskarinskih receptora dugog djelovanja (tiotropij) je neovisan o pušačkom statusu i može biti koristan dodatak kod bolesnika kod kojih unatoč prije navedenom liječenju dolazi do ataka bronhospazma. Nema podataka o učinku tiotropija na aktivnost upale u pušača s astmom kao niti na brzinu propadanja plućne funkcije.

U ispitivanju je mogućnost primjene i drugih lijekova u poboljšanju kontrole astme i usporenju pogoršanja plućne funkcije kod pušača s astmom kao što su vitamin D, statini i makrolidi, ali do danas nemamo znanstvenih dokaza o njihovoj učinkovitosti u ovom fenotipu bolesnika. 

Zaključak

Oboljeli od astme koji puše su poseban fenotip astme i predstavljaju značajan dijagnostičko-terapijski problem. Na mogućnost postojanja astme kod pušača se mora misliti u dijagnostici bolesnika sa sindromom bronhoopstrukcije kako bi se izbjegla pogrešna klasifikacija u KOPB ili SPAK i time smanjio rizik suboptimalnog liječenja. Bolesnici s astmom ne bi smjeli pušiti niti biti izloženi duhanskom dimu iz drugih izvora i odvikavanje od pušenja treba biti osnova liječenja tih bolesnika. Ukoliko se postigne prestanak pušenja, već nakon nekoliko tjedana se liječenje može provoditi prema smjernicama za liječenje astme u nepušača. U slučaju bolesnika koji nisu voljni prestati pušiti potrebno je kontinuirano poticati donošenje takve odluke, a u međuvremenu pri liječenju voditi računa o osobitostima upale kod pušača s astmom te o specifičnostima odgovora na pojedine terapijske postupke te sukladno tomu prilagoditi terapijski pristup osobito vodeći računa o prisutnosti steroidne rezistencije i načinima njenog prevladavanja. 

Pušenje je povezano s povećanom incidencijom astme. Pušači s astmom su poseban fenotip bolesti (razlike u tipu upalnoga procesa, zahvaćanje malih dišnih putova, rezistencija na ICS). Bolesnici s astmom koji puše imaju lošije ishode liječenja u usporedbi s nepušačima. Prestanak pušenja poboljšava veći broj parametara kontrole astme i ishoda liječenja te bi trebao biti okosnica liječenja. Oboljeli od astme koji puše imaju lošiji odgovor na terapiju s kortikosteroidima (PO ili ICS). Kombinacija ICS/LABA pokazuje bolje učinke od povećavanja doze ICS-a. Preporučuje se primjena ICS-a s finim česticama. Antagonisti leukotrijenskih receptora mogu značajno pomoći kontroli astme kod pušača. Preporučuje ih se dodati terapiji ICS-om ili ICS/LABA-om. Male doze teofilina smanjuju rezistenciju na ICS kod pušača i treba ih dodati u terapiju kod nedovoljnog učinka ICS-a. Poboljšanje kontrole bolesti se može postići dodavanjem LAMA-e u terapijsku shemu.

Literatura

1. Riccardo Polosa, Neil C. Thomson. Smoking and asthma: dangerous liaisons. Eur Respir J 2013; 41: 716–726
2. Tadao Nagasaki, Hisako Matsumoto. Influences of Smoking and Aging on Allergic Airway Inflammation in Asthma. Allergology International. 2013;62:171-179
3. Fatemeh Fattahi, Judith M. Vonk, Nicole Bulkmans, Ruth Fleischeuer, Annette Gouw, Katrien Grünberg, Thais Mauad, Helmut Popper, Aloisio Felipe-Silva, Bart Vrugt, Joanne L. Wright, Hui-Min Yang, JanwillemW.H. Kocks, Machteld N. Hylkema, Dirkje S. Postma, Wim Timens, Nick H. T. ten Hacken. Old dilemma: asthma with irreversible airway obstruction or COPD. Virchows Arch (2015) 467:583–593
4. Megan Stapleton, PharmD, Amanda Howard-Thompson, PharmD, BCPS, Christa George, PharmD, BCPS, CDE, Robert M. Hoover, MD, and Timothy H. Self, PharmD. Smoking and Asthma. J Am Board Fam Med 2011;24:313–322.
5. Marianne Aanerud, Anne-Elie Carsin, Jordi Sunyer, Julia Dratva, Thorarinn Gislason, Deborah Jarvis, Roberto de Marco, Chantal Raherison, Matthias Wjst, Shyamali C. Dharmage and Cecilie Svanes. Interaction between asthma and smoking increases the risk of adult airway obstruction. Eur Respir J 2015; 45: 635–643
6. Eef D Telenga, Huib A M Kerstjens, Nick H T ten Hacken, Dirkje S Postma and Maarten van den Berge. Inflammation and corticosteroid responsiveness in ex-, current- and never-smoking asthmatics. BMC Pulmonary Medicine 2013, 13:58
7. Mark Spears, Charles McSharry, Rekha Chaudhuri, Christopher J. Weir, Carl de Wet, Neil C. Thomson. Smoking in Asthma Is Associated with Elevated Levels of Corticosteroid Resistant Sputum Cytokines—An Exploratory Study. PLoS ONE 8(8): e71460
8. Susan J. M. Hoonhorst, Nick H. T. ten Hacken, Judith M. Vonk, Wim Timens, Pieter S. Hiemstra, Thérèse S. Lapperre, Peter J. Sterk, Dirkje S. Postma. Steroid Resistance in COPD? Overlap and Differential Anti-inflammatory Effects in Smokers and Ex-Smokers. PLoS ONE 9(2): e87443
9. Jennifer L Perret, Billie Bonevski, Christine F McDonald, Michael J Abramson. Smoking cessation strategies for patients with asthma: improving patient outcomes. Journal of Asthma and Allergy 2016:9 117–128
10. José Miguel Chatkin, Cynthia Rocha Dullius. The management of asthmatic smokers. Asthma Research and Practice (2016) 2:10
11. David Price, Leif Bjermer, Todor A. Popov, Alison Chisholm. Integrating Evidence for Managing Asthma in Patients Who Smoke. Allergy Asthma Immunol Res. 2014 March; 6(2):114-120.
12. A Dijkstra, J M Vonk, H Jongepier, G H Koppelman, J P Schouten, N H T ten Hacken, W Timens, D S Postma. Lung function decline in asthma: association with inhaled corticosteroids, smoking and sex. Thorax 2006;61:105–110