Uvod

Hipertenzija je danas veliki javnozdravstveni problem. Prema podatcima Svjetske zdravstvene organizacije 20% ukupne svjetske populacije boluje od hipertenzije. Prevalencija raste u osoba starijih od 60 godina, pa 50% te populacije boluje od hipertenzije. U cijelom svijetu oboljelih ima 1 milijarda, a godišnje od posljedica hipertenzije umre 7 milijuna ljudi. Procjenjuje se da će do 2030. godine broj oboljelih porasti za 7%. Važnost liječenja hipertenzije proizlazi iz posljedica neliječene ili neadekvatno liječene bolesti. Visok arterijski tlak uzrokuje prvenstveno oštećenje arterija i pripadajućih organa, posebno srca, mozga, bubrega i očiju. Kao posljedica dolazi do nastanka i razvoja uvećanja lijeve strane srca, koronarne bolesti te zatajenja srca. Bolesti arterija mozga uzrokuju prolaznu ishemijsku ataku, cerebrovaskularni inzult i demenciju. U bubrezima hipertenzija dovodi do bubrežnog zatajenja, a u očima do razvoja retinopatije i neuropatije očnog živca. Također, hipertenzija djeluje i na ostale arterije i organske sustave. 

Liječenje hipertenzije

Pravilno liječenje hipertenzije smanjuje postotak navedenih komplikacija, poboljšava kvalitetu života i općenito produžuje životni vijek pacijenta. Liječenje hipertenzije u praksi najčešće se započinje kao monoterapija s postupnim povišenjem do maksimalne preporučene doze koja u najvećem postotku nije dostatna za primjerenu regulaciju arterijskog tlaka, zbog čega se u terapiju uvodi dodatni lijek. Prema najnovijim ESH/ESC smjernicama iz 2013. godine indicirano je započinjanje liječenja hipertenzije kombiniranom terapijom. To se odnosi ponajprije na vrijednosti tlaka >20/10 mmHg od očekivanog - početni tlak >160/100 mmHg za pacijente bez dijabetesa ili kronične bubrežne bolesti te >150/95 mmHg za pacijente s visokim kardiovaskularnim rizikom, oštećenjima organa, nakon preboljelog moždanog udara, kod dijabetesa, bubrežne bolesti ili kardijalnog incidenta.

Indikacije za terapiju ACE-inibitorima (ACEI) i blokatorima kalcijskih kanala (eng. calcium channel blocker, CCB)

ACEI inhibiraju enzim koji konvertira angiotenzin I u angiotenzin II i tako djeluje na osovinu renin-angiotenzin-aldosteron. Inače, angiotenzin II je snažan vazonkonstriktor koji poboljšava lučenje aldosterona, s posljedičnom povećanom retencijom Na i vode. ACEI su danas nezaobilazna terapija u liječenju hipertenzije, srčanog zatajenja (dokazano smanjuju smrtnost za 25% i smanjuju broj hospitalizacija), postinfarktnoj prevenciji (smanjuju smrtnost), smanjuju cerebrovaskularni rizik (posebno u onih s visokim rizikom s utvrđenom aterosklerotskom bolešću). Njihova primjena indicirana je u stanjima: hipertenzije, zatajenja srca (bilo koji stupanj sistoličke disfuncije LV), nakon akutnog infarkta miokarda (AIM) i kod bolesnika sa simptomatskom i asimptomatskom cerebrovaskularnom bolešću. Kontraindicirani su kod aortne/mitralne stenoze, angioedema, preosjetljivosti, bilateralne stenoze renalne arterije i trudnoće.

Derivati dihidropiridina su blokatori kalcijskih kanala (CCB) koji inhibiraju ulazak iona kalcija kroz spore kanale s afinitetom prema glatkim mišićnim stanicama krvnih žila i time uzrokuju perifernu vazodilataciju, smanjenje krvnog tlaka i srčanog opterećenja. Kliničkim studijama dokazano je smanjenje krvnog tlaka i smanjenje učestalosti i ozbiljnosti anginoznih napada.  Indicirani su kod hipertenzije i angine pektoris. Kontraindicirani su kod kardiogenog šoka, uznapredovale aortne stenoze, prvi mjesec nakon AIM i akutnog koronarnog sindroma (AKS).

Mehanizmi djelovanja ACEI i CCB na krvne žile

ACEI i CBB djeluju na vazoaktivne čimbenike u endotelu. Povećavaju koncentraciju dušičnog oksida (NO), a smanjuju koncentraciju superoksidnih aniona i time upalu. Amlodipin i ostali CCB poništavaju negativni učinak osidativnog stresa povećavajući koncentraciju NO. Time usporavaju progresiju aterosklerotskih lezija, oksidaciju LDL kolesterola i onemogućuju ulazak LDL-a u vaskularni zid. Za sada je in vitro dokazan protuupalni učinak amlodipina poput modulacije adhezije monocita na endotel. ACEI također modificiraju oksidativni stres i povisuju količinu NO, poboljšavaju endotelnu funciju i smanjuju upalni odgovor. Njihov vaskuloprotektivni učinak se ostvaruje kroz smanjenje rasta glatkih mišićnih stanica, odgodu progresije i stabilizaciju aterosklerotskog plaka, umanjuju rizik od tromboze nakon lezije te smanjuju upalu. Dokazano smanjuju i inzulinsku rezistenciju. U kombinaciji, ACEI i CCB, iako različitim mehanizmimima, djeluju podjednako na endotelnu funciju. Pretkliničke studije pokazuju da amlodipin potencira učinak NO tijekom primjene ACEI. Iako sami CCB imaju svoje nuspojave, u kombinaciji s ACEI one su umanjene. ACEI umanjuju učestalost refleksne tahikardije koju uzrokuju CCB, a venodilatacijom djelomično neutraliziraju periferni edem koji nastaje zbog arterijske dilatacije, također kao nuspojava CCB. Ova kombinacija ne utječe na promjene metabolizma u dijabetičara i renalnih bolesnika.

Prednosti ACEI i CCB u kombiniranoj terapiji

Rezultati mnogih studija pokazali su superiornost kombinacije ACEI/CCB u liječenju hipertenzije nad kombinacijama koje se češće koriste u liječenju. ESH/ESC smjernice za liječenje hipertenzije iz 2013. godine govore u prilog ove kombinacije kod specifičnih stanja poput hipertofije LV, asimptomatske ateroskleroze, periferne arterijske bolesti i metaboličkog sindroma. Znajući da ACEI djeluju povoljno na zatajenje srca i proteinuriju posebno kod dijabetičara, a CCB kod angine pektoris, možemo reći da su pri samom vrhu izbora liječenja pacijenata s komorbiditetom. Zajedno imaju renoprotektivni učinak (usporavaju renalnu bolest u pacijenata s dijabetičkom nefropatijom) i smanjuju masu LV. Ova kombinacija lijekova statistički značajno smanjuje proteinuriju u odnosu na monoterapiju ili drugu kombinaciju.

ASCOT studija dokazala je bolji učinak ACEI/CCB u snižavanju krvnog tlaka nego kombinacije BB/diuretik. Statistički značajno je manja pojavnost AIM, fatalne koronarne bolesti i kardiovaskularne smrtnosti te je smanjena incidencija dijabetesa. SHIELD studija je dokazala statistički značajno sniženje arterijskog tlaka u pacijenta liječenih ACEI/CCB u odnosu na one koji su liječeni samo ACEI, dok su ATAR i SOLACE studije dokazale povoljniji učinak liječenja kombinacijom nego samim amlodipinom. Također je dokazan i povoljan učinak kombinirane terapije na krvne žile.

Kombinacija ACEI/CCB ne samo da snižava arterijski tlak značajnije nego monoterapija ili kombinacija ACEI/diuretik, već dokazano smanjuje kardiovaskularnu smrtnost, nastanak infarkta miokarda i moždanog udara.

ACCOMPLISH studija je pokazala neopravdanost prednosti primjene diuretika u liječenju hipertenzije. U studiji je sudjelovalo preko 11000 ispitanika u više zemalja pri čemu su svi imali rizik od kardiovaskularnog oboljenja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar, hospitalizacije zbog nestabilne angine i liječenja začepljenih koronarnih arterija). Jedna skupina je primala ACEI/CCB, a druga ACEI/diuretik. Bilo je potrebno samo šest mjeseci studije da bi se u 73% pacijenata vrijednosti krvnog tlaka dovele u zadovoljavajuće vrijednosti, usprkos činjenici da su 2/3 ispitanika već uzimale neku vrstu terapije prije ulaska u studiju, a samo njih 37% je imalo krvni tlak niži od 140/90 mmHg. Na kraju trogodišnje studije, reguliranih ispitanika je bilo 80%, što znači da je sistolički tlak bio manji od 130 mmHg. Superiornost u snižavanju izolirane sistoličke hipertenzije pripisujemo CCB.

Zaključak

Zašto i kada odabrati kombiniranu terapiju ACEI/CCB? Prvenstveno jer je ona potrebna u više od 70% hipertoničara. Uočena je bolja suradljivost i ustrajnost uzimanja terapije. Zbog različitih kombinacija doza istih lijekova, terapija se prilagođava pacijentu. Dokazano je bolja regulacija aretrijskog tlaka u jednoj piluli nego u odvojenim pilulama, s manje nuspojava.

Kombinacija ACEI/CCB je izbor liječenja u drugom stadiju hipertenzije i u pacijenata s komorbiditetom. Ponajviše se to odnosi na pacijente s visokim kardiovaskularnim rizikom s izrazito povoljnim učinkom kod dijabetičke nefropatije. Smanjuju rano oštećenje organa i smanjuju neželjene kardiovaskularne i cerebrovaskularne incidente.

Literatura

1. The World Health Report 2002-Reducing Risks, Promoting Healthy Life. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2002.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension
3. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, et al.Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertensionin high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417–2428.
4. Dalhof B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H, Beevers DG, aulfield M,et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindoprilas required vs. Atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOTBPLA) a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005;366:895–906.
5. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-De Hoff RM, Marks RG, Kowey P,Messerli FH, et al., INVEST investigators. A calcium antagonist vs a noncalcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805–2816.
6. Miranda RD, Mion D Jr, Rocha JC, Kohlmann O Jr, Gomes MA, Saraiva JF, Amodeo C, Filho BL., An 18-week, prospective, randomized, double-blind, multicenter study of amlodipine/ramipril combination versus amlodipine monotherapy in the treatment of hypertension: the assessment of combination therapy of amlodipine/ramipril (ATAR) study. Clin Ther. 2008 Sep;30(9):1618-28. doi: 10.1016/j.clinthera.2008.09.008.
7. Jamerson KA, Nwose O, Jean-Louis L, et al. Initial angitensin-converting enzyme inhibitor/calcium channel blocker combination therapy achives superior blood pressure control compared with calcium channel blocker monotherapy in patients with stage 2 hypertension. Am J Hypertens. 2004;17:459-501
8. Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, Dahlof B, Pitt B, Shi V, Hester A, Gupte J, Gatlin M, Velazquez EJ. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients.N Engl J Med 2008;359:2417–2428.