Mjere minimizacije rizika

Lijekovi koji imaju obvezu provođenja dodatnih MMR-ova mogu biti stavljeni u EU u promet samo nakon što nadležna regulatorna agencija za lijekove odobri vrstu, sadržaj i način distribucije dodatnih MMR-ova (HALMED u RH).

Mjere minimizacije rizika (MMR) su intervencije koje se provode kako bi se spriječila ili smanjila mogućnost nastanka nuspojava lijekova ili kako bi se u slučaju pojave nuspojava smanjila njihova težina i utjecaj na bolesnika.

MMR su opisane u tzv. planu upravljanja rizicima, dokumentu koji svaki nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet u Europskoj uniji mora razviti ako želi registrirati i staviti lijek u promet. Plan upravljanja rizicima, osim prethodno spomenutih mjera, definira i aktivnosti koje nositelji odobrenja poduzimaju pri praćenju rizika povezanih s lijekom, implementaciji MMR i mjerenju njihove učinkovitosti.

Svaki lijek koji ima odobrenje za stavljanje u promet u Europskoj uniji ima sažetak opisa svojstava lijeka, dokument namijenjen zdravstvenim radnicima i uputu o lijeku, dokument namijenjen pacijentima i korisnicima lijeka. Uputa o lijeku sadrži istovjetne podatke, kao i sažetak opisa svojstava lijeka, no koristi laičke termine kako bi informacije bile razumljivije pacijentima. Također, svaki lijek ima određenu veličinu pakiranja, određen mu je način propisivanja (na recept ili bez recepta), kao i mjesto izdavanja lijeka (primjerice, u ljekarni). Sva prethodno navedena dokumentacija definirana je za svaki odobreni lijek , pa stoga pripada skupini rutinskih mjera minimizacije rizika.

Međutim, za određene lijekove, navedene rutinske mjere nisu dostatne kako bi smanjile ili spriječile pojavnost određenih nuspojava, već je potrebno uvesti tzv. dodatne mjere za minimizaciju rizika. Cilj dodatnih mjera za minimizaciju rizika (dMMR) je podizanje svijesti i edukacija zdravstvenih radnika i pacijenata o određenoj nuspojavi kako bi se osigurala sigurna i pravilna primjena lijekova te zaštita pacijenata.

Najveći broj dodatnih MMR-ova uvodi se za određene lijekove prilikom postupka registracije za stavljanje u promet, dok se tek manji dio uvodi nakon što je lijek već u primjeni. Dodatne mjere minimizacije rizika izrađuje nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet, odnosno proizvođač lijeka prema važećim regulatornim uputama u kojima je propisano da ne smiju sadržavati nikakve promotivne poruke.

Lijekovi koji imaju obvezu provođenja dodatnih MMR-ova mogu biti stavljeni u EU u promet samo nakon što nadležna regulatorna agencija za lijekove odobri vrstu, sadržaj i način distribucije dodatnih MMR-ova, a u Republici Hrvatskoj to provodi Agencija za lijekove i medicinske proizvode RH (HALMED).

Vrste dodatnih mjera minimizacije rizika

Edukacijski materijali kojima se osigurava provedba programa prevencije trudnoće, a namijenjeni su zdravstvenim radnicima i korisnicima izotretinoina distribuirani su putem udruga dermatologa, zdravstvenog sustava i agencija za lijekove država članica.

U dodatne MMR-ove ubrajaju se različiti edukacijski programi koji mogu biti namijenjeni zdravstvenim radnicima ili pacijentima/korisnicima lijekova. Primjer takvih edukacijskih programa su edukacijski materijali u obliku knjižice ili brošure za liječnika, kartice za pacijenta ili različiti obrasci kojima se provjerava prikladnost određenog lijeka za određenog pacijenta. Edukacijski materijali se redovito ažuriraju s novim podacima o sigurnosti, stoga imaju navedenu oznaku važeće verzije i datuma odobrenja agencije za lijekove.

Osim edukacijskih programa, postoje i programi kontroliranog pristupa lijeka koji nadziru put lijeka od liječnika koji ga propisuje, veledrogerije koja ga dostavlja u ljekarnu, ljekarnika koji ga izdaje i pacijenta koji ga podiže na recept čime se osigurava da su svi sudionici educirani i svjesni određenog rizika uporabe lijeka koji i zahtjeva provedbu ovakvog kontroliranog pristupa. Takvi programi se često uvode za teratogene lijekove koji zahtijevaju i provedbu programa prevencije trudnoće koji ima za cilj spriječiti trudnoću dok je korisnica lijeka ili njen partner na terapiji teratogenim lijekom.

Jedan takav primjer teratogenog lijeka je izotretinoin koji se koristi za liječenje teških oblika akni. Akne se najčešće javljaju kod adolescenata i predstavljaju težak psihološki problem. Kako bi se spriječio teratogeni učinak izotretinoina, potrebno je tijekom njegova uzimanja spriječiti trudnoću. Stoga su osim rutinskih mjera (pakiranje lijeka i uputa o lijeku koji sadrže posebna upozorenja), uvedene i dodatne mjere minimizacije rizika u obliku programa prevencije trudnoće koji je uveden u EU još 2003. Program prevencije trudnoće zahtijeva da korisnica lijeka mora koristiti učinkovitu metodu kontracepcije (prije, tijekom i mjesec dana nakon završetka liječenja), prije početka liječenja mora napraviti test na trudnoću čiji nalaz mora biti negativan, kao i redovito tijekom liječenja kako bi bila sigurna da nije trudna. Dodatno, terapija lijekom treba biti ograničena na 30 dana kako bi se osiguralo redovito testiranje na trudnoću, lijek se ne smije dijeliti s drugim osobama te korisnica lijeka ne smije donirati krv tijekom liječenja niti unutar mjesec dana od završetka liječenja kako bi se izbjegla opasnost da trudnica primi transfuziju njene krvi. U ovom primjeru, edukacijski materijali kojima se osigurava provedba programa prevencije trudnoće, a namijenjeni su zdravstvenim radnicima i korisnicima izotretinoina distribuirani su putem udruga dermatologa, zdravstvenog sustava i agencija za lijekove država članica.

Distribucija dodatnih mjera za minimizaciju rizika i gdje ih pronaći

Svi edukacijski materijali su objavljeni na internetskim stranicama HALMED-a gdje se nalazi popis lijekova s dodatnim MMR-ovima.

U RH, zdravstveni radnici edukacijske materijale zaprimaju od strane nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet putem pošte, elektroničke pošte upućene od strane određene komore zdravstvenih radnika (npr. liječničke ili ljekarničke) ili u sklopu specijaliziranih časopisa za zdravstvene radnike, kao što su primjerice Liječničke novine. Ako se edukacijski materijali šalju poštom, omotnice takvih pošiljaka na sebi sadrže specifičnu oznaku (pečat) „Važna sigurnost obavijest“ koju je propisao HALMED. Na taj način se zdravstvenom radniku ukazuje na važnost sadržaja omotnice te se lako može razlikovati od promotivnih materijala.

Pacijenti i korisnici lijekova edukacijske materijale primaju od zdravstvenog radnika, mogu ih pronaći kao dio pakiranja lijeka (unutar pakiranja uz uputu o lijeku ili pričvršćen s vanjske strane pakiranja) ili mogu pristupiti web stranici putem  QR koda u uputi o lijeku.

Dodatno, svi edukacijski materijali su objavljeni na internetskim stranicama HALMED-a gdje se nalazi popis lijekova s dodatnim MMR-ovima odobrenima od strane HALMED-a.

Mjerenje učinkovitosti dodatnih mjera za minimizaciju rizika

Odluku o načinu mjerenja učinkovitosti dodatnih MMR-ova, kao i rezultate mjerenja ocjenjuje agencija za lijekove koja donosi konačnu odluku.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet dužan je mjeriti učinkovitost dodatnih mjera za minimizaciju rizika, a ono se provodi kroz nekoliko ključnih koraka: prikupljanje potrebnih podataka, njihova analiza i donošenje zaključka, pri čemu se može mjeriti ishod (prijave nuspojava za koju je uveden dodatni MMR), implementacija (uspješnost distribucije dodatnih MMR-ova do krajnjeg primatelja), ali i drugi ishodi koji mogu nastati neplanirano radi uvođenja dodatne mjere za minimizaciju rizika (npr. prelazak na primjenu nekog drugog lijeka s potencijalno težim nuspojavama).

Podaci se mogu prikupiti putem kvalitativnih i/ili kvantitativnih istraživanja korištenjem primarnih (ankete ili intervjui zdravstvenih radnika i/ili pacijenata/korisnika lijekova) ili sekundarnih izvora podataka (elektronički zdravstveni kartoni pacijenata, registri i sl.) ili kroz rutinsko prikupljanje prijava sumnji na nuspojavu. Zatim se prikupljeni podaci analiziraju kako bi se utvrdilo jesu li dodatno uvedene  mjere za minimizaciju rizika podigle svijest među zdravstvenim radnicima i pacijentima o specifičnom riziku, utjecale na njihovo ponašanje i bile učinkovite u sprečavanju ili smanjenju pojavnosti i/ili ozbiljnosti određene nuspojave. Ako rezultati analize ukažu na probleme u distribuciji i dostupnosti, ponovno se ciljanim primateljima distribuiraju dodatne mjere za minimizaciju rizika putem istih ili dodatnih kanala distribucije. Ako analiza ukaže na nedostatke samog sadržaja (prevelika količina sadržaja, nerazumljivost i sl.), tad je potrebno revidirati sadržaj dodatnih MMR-ova i ponoviti distribuciju kako bi se osigurala njihova maksimalna učinkovitost u smanjenju rizika. S druge strane, ako analiza pokaže uspješnu implementaciju i učinkovitost dodatnih MMR-ova u smanjenju nuspojave lijeka, regulatorna agencija za lijekove može donijeti odluka kako one više nisu potrebne stoga se ukidaju.

Mjerenje se provodi u određenim vremenskim intervalima u skladu s regulatornim smjernicama, pri čemu se savjetuje da prođe bare godina dana od distribucije dodatnih MMR-ova kako bi se dalo vremena da informacije sadržane u njima postanu dio rutinske kliničke prakse. Odluku o načinu mjerenja učinkovitosti dodatnih MMR-ova, kao i rezultate mjerenja ocjenjuje agencija za lijekove koja donosi konačnu odluku.

U Hrvatskoj osim nositelja odobrenja i regulatorna tijela, poput HALMED-a, također redovito pregledavaju i ocjenjuju učinkovitost dodatnih MMR-ova na temelju prikupljenih podataka i povratnih informacija. Nakon  evaluacije rezultata, dodatne mjere se mogu prilagoditi. Za europske agencije i farmaceutsku industriju je jedna od vodećih uputa u ovom području Smjernica o dobroj farmakovigilancijskoj praksi Modul XVI.

Uloga zdravstvenih radnika i pacijenata u budućnosti

U budućnosti se očekuje veća suradnja farmaceutske industrije i agencija sa zdravstvenim radnicima i pacijentima na izradi samih edukacijskih materijala i odabiru adekvatnog načina komunikacije s obzirom na zdravstveni sustav i potrebe zdravstvenih radnika te pacijenata. Otvoreni dijalog između zdravstvenih radnika, agencija i nositelja odobrenja potreban je da bi dodatne mjere za minimizaciju rizika bile uspješne i spriječile ili smanjile rizike uporabe lijeka.

Literatura

1. British Association of Dermatologists. Dostupno na: http://www.bad.org.uk/for-the-public/patient-information-leaflets/isotretinoin-female/?showmore=1&returnlink=http%3A%2F%2Fwww.bad.org.uk%2Ffor-the-public%2Fpatient-information-leaflets#.WCHg2zL2ZaQ/
2. HALMED, Farmakovigilancija, Mjere minimizacije rizika (MMR). Dostupno na: https://halmed.hr/Farmakovigilancija/Mjere-minimizacije-rizika-MMR/
3. HALMED, Farmakovigilancija, Pečat za označavanje važnih sigurnosnih obavijesti. Dostupno na: https://halmed.hr/Farmakovigilancija/Pecat-za-oznacavanje-vaznih-sigurnosnih-obavijesti/
4. Isotretinoin: Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Rote-Hand-Brief, Besondere Sicherheitsmaßnahmen bei der Verordnung, Abgabe und Anwendung von Isotretinoin erforderlich. Dostupno na: https://www.bfarm.de/Shared-Docs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RI/2005/RI-isotretinoin-
5. Marijanović Barać K., Ivetić Tkalčević V., Letinić Klier G., Perko S., Žanetić J., Omerović; Upravljanje rizicima – maksimalan učinak minimizacijskih mjera, Medicus 2017;26(1):79-85; Dostupno na: https://hrcak.srce.hr/file/273164
6. Smjernica o dobroj farmakovigilancijskoj praksi, GVP Modul XVI: Risk minimisation measures, Dostupno na: https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-gvp-module-xvi-risk-minimisation-measures-rev-3_en.pdf