Prof. dr. sc. Ivica Brizić, dr. med., spec. interne medicine i kliničke farmakologije s toksikologijom, supspec. kardiologije
15.08.2020.
Najbolji uspjeh ACE inhibitora u liječenju hipertenzije utvrđen je kod osoba s povišenom koncentracijom i aktivnosti renina u plazmi, a njih je oko 20% od ukupnog broja osoba s hipertenzijom. Međutim, antihipertenzivni učinak ACE inhibitora je prisutan i kod osoba s normalnom reninskom aktivnošću.
Arterijska hipertenzija je posljedica povećanog minutnog volumena, povišenog perifernog otpora ili jednog i drugog. Predstavlja jedan od najvažnijih javnozdravstvenih problema i jedan je od najznačajnijih čimbenika rizika za razvoj kardiovaskularnih bolesti. U svijetu od hipertenzije boluje oko 1,5 milijardi ljudi (30 − 45% opće odrasle populacije) i najčešći je razlog posjete liječnicima.
Glavni cilj liječenja hipertenzije je smanjiti komplikacije koje uzrokuje povišeni krvni tlak, a mogu se manifestirati na svim vitalnim organskim sustavima. Povišenim krvnim tlakom smatraju se vrijednosti iznad 140/90 mmHg, iako se već kod vrijednosti 130/85 mmHg preporučuje promjena životnog stila. Niže vrijednosti tlaka nose manji kardiovaskularni rizik, a povišene vrijednosti tlaka treba tumačiti s obzirom na kardiovaskularni rizik i komorbiditet te adekvatno liječiti. U liječenju hipertenzije, uz opće mjere, koristi se nekoliko skupina lijekova: simpatolitici (alfa i beta blokatori, centralni antihipertenzivi), diuretici (tiazidi, diuretici Henleove petlje), vazodilatatori (izravni vazodilatatori, antagonisti kalcija), inhibitori renin- angiotenzin-aldosteron sustava (RAAS) (inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima - ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora, anatgonisti aldosterona, inhibitori renina). Na raspolaganju imamo veliki broj lijekova, ali ih nam često nedostaje u praksi, osobito kod bolesnika s rezistentnom hipertenzijom. Ponekad je zaista potrebna primjena većeg broja lijekova, a nerijetko se neke od skupina ne mogu koristiti zbog nuspojava, nepodnošenja ili kontraindikacija. Antihipertenzivi se prilagođavaju svakom bolesniku s obzirom na komorbiditete, metabolički profil, dob, tjelesnu masu, rasu i ostale karakteristike pojedinog bolesnika. Za koji god lijek ili skupinu se odlučili najveća korist je prvenstveno od samog sniženja tlaka. Racionalno je s istim lijekovima liječiti hipertenziju i komorbiditete, racionalno koristiti pleiotropne učinke pojedinih lijekova te kombinacijama antihipertenziva reducirati nuspojave i povećati adherenciju.
Najvažniji mehanizam djelovanja ACE inhibitora je inhibicija RAAS, odnosno inhibicija sinteze snažnog vazokonstriktora angiotenzina II, ali posljedično i aldosterona. Inhibicijom ACE se stimulira i aktivnost kalikrein-kininskog sustava, odnosno bradikinina koji potiče oslobađanje dušikovog oksida i prostaciklina. Posljedica navedenih učinaka ACE inhibitora je vazodilatacija i smanjenje perifernog otpora, inhibicija simpatikusa te inhibicija retencije natrija i vode u organizmu. Za razliku od ostalih lijekova koji uzrokuju vazodilataciju, ACE inhibitori ne dovode do refleksne tahikardije što je velika prednost u odnosu na druge vazodilatatore koji se koriste u liječenju hipertenzije i popuštanja srca. Osim angiotenzina II endotelnog porijekla, angiotenzin II nastaje i u drugim tkivima, pogotovo srcu, gdje ima trofičke učinke. Inhibicija tkivnog angiotenzina II smatra se važnim u liječenju popuštanja srca. Prvi otkriveni i razvijeni ACE inhibitor je kaptopril, a poslije njega je otkriveno desetak ACE inhibitora koji imaju drugačije kemijske i farmakokinetske karakteristike. Osim lizinoprila, svi ACE inhibitori su predlijekovi te se aktiviraju nakon biotransformacije u jetri. Kemijske razlike između pojedinih ACE inhibitora utječu na biodostupnost, liposolubilnost i distribuciju u tkiva, poluvijek te put eliminacije iz organizma. Najčešće korišteni ACE inhibitori na našem tržištu su lizinopril, enalapril, ramipril, perindopril, trandolapril, zofenopril, cilazapril, kvinapril i fosinopril. Kaptopril ima najkraći poluvijek u organizmu koji je ispod 2 sata dok perindopril i trandolapril imaju najduži poluvijek što omogućuje doziranje jednom dnevno i povećava adherenciju. Trandolapril, perindopril i ramipril su izrazito liposolubilni te dobro prodiru u tkiva za razliku od drugih ACE inhibitora, npr. lizinoprila. Liposolubilnost i tkivnu dostupnost pojedinih ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri liječenju popuštanja srca i hipertenzije. Farmaceutske modifikacije molekula ACE inhibitora su također pridonijele različitim putovima eliminacije. Većina ACE inhibitora se eliminira putem bubrega. Fosinopril, spirapril i trandolapril imaju dvostruki put eliminacije (jetra, bubrezi) što omogućuje lakšu primjenu u bolesnika s narušenom renalnom funkcijom. Kaptopril, benazepril i zofenopril spadaju u sulfhidrilne (SH) ACE inhibitore. Kod kaptoprila SH skupina se smatrala uzrokom nuspojava kao što su leukopenija, osip, poremećaji okusa i proteinurija. Međutim, neki noviji ACE inhibitori (zofenopril) imaju SH skupinu za koju se smatra da pridonosi antioksidacijskom učinku i sintezi dušikovog oksida. Najbolji uspjeh ACE inhibitora u liječenju hipertenzije utvrđen je kod osoba s povišenom koncentracijom i aktivnosti renina u plazmi, a njih je oko 20% od ukupnog broja osoba s hipertenzijom. Međutim, antihipertenzivni učinak ACE inhibitora je prisutan i kod osoba s normalnom reninskom aktivnošću.
ACE inhibitori se već 40 godina uspješno primjenjuju u medicinskoj praksi. Njihov doprinos ljudskom zdravlju i produženju života temelji se na uspješnom liječenju popuštanja srca i hipertenzije. Ne treba zaboraviti i druge „blagodati“ ACE inhibitora u liječenju i prevenciji komplikacija šećerne bolesti i nefroprotekciji. ACE inhibitore treba primjenjivati kod bolesnika koji uz hipertenziju imaju popuštanje srca, aterosklerozu, šećernu bolest, metabolički sindrom, bubrežnu bolest i proteinuriju. Također, nezaobilazni su u terapiji bolesnika s fibrilacijom atrija, preboljelim moždanim i srčanim udarom. ACE inhibitori sami ili u kombinaciji s drugim lijekovima su temelj i najčešće prvi izbor u liječenju hipertenzije. Oko 2/3 bolesnika s hipertenzijom uzima ACE inhibitor. ACE inhibitori se koriste kao monoterapija, u fiksnim kombinacijama s drugim lijekovima te u slobodnim kombinacijama s drugim lijekovima. ACE inhibitori se mogu koristiti kao monoterapija u liječenju hipertenzije ukoliko ne postoji kontraindikacija ili bolji izbor. Najčešće kontraindikacije su alergije, renalna insuficijencija većeg stupnja, obostrana stenoza renalnih arterija i trudnoća. Postoje dokazi da ACE inhibitori u monoterapiji imaju slabiji protektivni učinak za nastanak moždanog udara u odnosu na druge skupine antihipertenzivnih lijekova. Nešto slično je dokazano i za beta blokatore. Inhibitori angiotenzinskih receptora značajnije smanjuju proteinuriju i paroksizme fibrilacije atrija, nego ACE inhibitori. Međutim, ACE ihibitori u odnosu na sartane su bolji izbor u prevenciji infarkt miokarda te značajnije smanjuju ukupnu smrtnost od hipertenzije. Iako su dokazi iz ovih studija skromni treba ih imati u vidu prilikom liječenja hipertenzije samo jednim lijekom. Najnovije smjernice preporučuju da liječenje hipertenzije treba započeti kombinacijom ACE inhibitora ili sartana s tiazidskim diureticima ili kalcijskim antagonistima. Najčešće fiksne kombinacije ACE inhibitora su s tiazidskim diureticima, kalcijskim antagonistima i beta blokatorima. Prednosti fiksnih kombinacija u liječenju hipertenzije su bolji kardioprotektivni učinci, jednostavnija primjena, bolja adherencija te niža cijena lijeka. Također, fiksne kombinacije pružaju bolju kontrolu arterijskog tlaka i zaštitu ciljnih organa te imaju manje nuspojava i bolju podnošljivost. Najčešća kombinacija ACE inhibitora je s hidroklortiazidom. Zbog njegovih negativnih metaboličkih učinaka danas se prednost daje kombinacijama ACE inhibitora s indapamidom, metabolički neutralnim diuretikom. Kombinacija ACE inhibitora i kalcijskih antagonista pokazala se najdjelotvornijom u liječenju hipertenzije, prevenciji kardiovaskularnih incidenata uz redukciju nuspojava. Kalcijski antagonisti često uzrokuju perimaleolarne edeme, a uz ACE inhibitore učestalost edema je značajno manja. Neka istraživanja daju prednost kombinaciji ramiprila i amlodipina, ali nema razloga ne koristiti kombinacije drugih ACE inhibitora i kalcijskih antagonista. Također, najnovije smjernice preporučuju fiksne kombinacije ACE inhibitora, tiazidskih diuretika i antagonista kalcija kod hipertenzije višeg stupnja. Kod bolesnika s hipertenzijom i zatajenjem srca primjena ACE inhibitora samih ili u kombinaciji s tiazidskim diureticima je preporučljiva. Međutim, kod ove skupine bolesnika kombinacije ACE inhibitora, tiazidskih diuretika i kalcijskih antagonista treba primjenjivati oprezno zbog potencijalnih negativnih inotropnih učinka kalcijskih antagonista. Ovo je primjer nedostataka fiksnih kombinacija jer postoji rizik od primjene lijekova koji su apsolutno ili relativno kontraindicirani u određenom stanju.
