Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina

Serotoninski transporter ima ključnu ulogu u regulaciji aktivnosti serotoninskog sustava u mozgu. Mehanizam djelovanja SIPPSa jest blokada serotoninskog transportera, a antidepresivni učinak postiže se pri blokadi serotoninskog transportera od najmanje 80%. Takvu blokadu postižu svi SIPPSi, već na donjoj granici svojih uobičajenih doza, što prikazuje slika 1. 

Inhibicija serotoninskog transportera već u subterapijskim dozama ima biološki učinak, u smislu povećanja sinteze alopregnonolona, biosteroida čiji je učinak nedovoljno razjašnjen. Prilikom blokade 80% ili više, odmah dolazi do porasta koncentracije serotonina u sinapsi, što ima za posljedicu dva učinka:

1) Neselektivnu stimulaciju postsinaptičkih serotoninskih receptora (od 5-HT1 do 5-HT-7). Smatra se da agonizam na postsinaptičkim 5HT1A i 5HT4  receptorima u korteksu i limbičkom sustavu dovodi do antidepresivnog i anksiolitičkog učinka, a na 5HT2A, 5HT2C i 5HT3 receptorima, do nuspojava. U početku terapije mogu se javiti agitacija, nesanica i probavne smetnje

2) Stimulaciju presinaptičkih 5HT1A autoreceptora, što dovodi do smanjenja aktivnosti serotoninskih neurona

Na sreću, nakon nekoliko tjedana dolazi do adaptacije receptora te se događa slijedeće:

1) Zbog desenzitizacije postsinaptičkih serotoninskih receptora, nuspojave se ublažavaju ili nestaju

2) Aktivnost serotonergičkih neurona se vraća na normalu, a zatim povećava, zbog desenzitizacije presinaptičkih 5HT1A receptora. Ove su promjene u vremenskoj korelaciji sa početkom terapijskog učinka.

Međutim, ovaj biološki učinak još uvijek ne znači da će antidepresiv biti i učinkovit. Ponekad su potrebne više doze SIPPSa, čime se postiže blokada SERTa više od 80%. Niti to nije uvijek dovoljno za terapijski učinak, budući da 30-50% osoba nema povoljan terapijski odgovor na terapiju jednim od SIPPSa. Zato se i primjenjuju i istražuju antidepresivi drukčijih mehanizama djelovanja.

Osim u membranama neurona, serotoninski transporter se nalazi i u drugim strukturama, poput membrana enterokromafinih stanica tankog crijeva, makrofaga, limfocita i trombocita. Stoga, inhibicijom serotoninskog transportera, zadiremo u nekoliko fizioloških sustava. Svi SIPPSi u terapijskim dozama vrlo brzo i snažno snizuju razinu serotonina u trombocitima, kao što prikazuje slika 2.

Serotonin, koji se prilikom koagulacije oslobađa iz trombocita, ima ulogu u složenom procesu zgrušavanja krvi. Budući da SIPPSi smanjuju raspoloživost serotonina, oni također inhibiraju funkciju trombocita prilikom zgrušavanja, obzirom da brzo i snažno snižavaju razinu serotonina u trombocitima. Depresivni bolesnici imaju pojačanu aktivaciju trombocita, što povećava rizik nastanka tromba, te može biti poveznica čestog komorbiditeta depresije i KV bolesti. S jedne strane, SIPPSi mogu biti kardioprotektivni u stanjima pojačane aktivacije trombocita, npr. u pušača, te smanjiti rizik arterijskih okluzija, poput infarkta miokarda. S druge strane, blago se povisuje rizik krvarenja, posebice kada su prisutni ostali faktori rizika. 

Osim učinka na SERT, koji je zajednički svim SIPPSima, među njima postoje i razlike, koje prikazuje tablica:

SIPPS	Dodatni učinak	Moguća posljedica
Citalopram	Slabi afinitet za H1 receptore	Mogućnost antihistaminskog učinka u visokim dozama
Escitalopram	Jedini potpuno selektivni SIPPS	Nema učinaka na druge receptore i transportere
Fluoksetin	Vrlo blaga inhibicija MAO A, MAO B i slaba blokada 5HT2c receptora	Dodatni učinak na simptome
Fluvoksamin	Agonizam na sigma-1 receptore	Poboljšanje kognitivnih funkcija
Paroksetin	Inhibicija NETa u višim dozama	Dodatni učinak na simptome
	Slabi antikolinergički učinak	Antikolinergičke nuspojave, ali i povoljan učinak kod Parkinsonove bolesti u visokim dozama
Sertralin	Blokada DATa	Dodatni učinak na simptome
	Slabi afinitet za adrenergičke α1 receptore	Moguća hipotenzija u visokim dozama