Uvod

Migrena je složeni, ponavljajući i onesposobljavajući poremećaj primarno središnjeg živčanog sustava kojega karakterizira umjerena do jaka glavobolja obično praćena mučninom i/ili osjetljivošću na svjetlo, zvuk i/ili mirise. Riječ je o jednom od najčešćih uzroka posjeta neurologu u svakodnevnoj praksi.

Migrena je treći najčešći poremećaj na svijetu, a drugi po učestalosti uzrok radne nesposobnosti muškaraca i žena mlađih od 50 godina (prvi je križobolja), čime pridonosi povećanju troškova zdravstvene zaštite kao i smanjenju radne produktivnosti. Globalna prevalencija migrene je 12 − 15% u općoj populaciji (po nekim studijama u EU i do 35%), najveća zastupljenost je u dobi između 30 − 49 godina, a 1 − 2% populacije ima kroničnu migrenu (15 i više dana u mjesecu, kroz tri mjeseca).

Etiologija, patofiziologija i klinička slika

Trenutna saznanja upućuju da je kod migrene riječ o primarno neuralnoj disfunkciji koja dovodi do sekundarnih promjena u cerebralnoj perfuziji, dok se ranija vaskularna teorija migrene, po kojoj su aura i glavobolja posljedica vazokonstrikcije odnosno vazodilatacije krvnih žila mozga, ne smatra u cijelosti važećom. Prema neurogenoj (ili neurovaskularnoj) teoriji, pacijent s migrenom u stanju bez glavobolje ima hiperekscitabilnost neurona moždane kore, osobito okcipitalnog korteksa (što je dokazano u studijama s funkcijskom MR). U kontekstu migrene s aurom navodi se teorija kortikalne šireće depresije (CSD), pri čemu se iz određene točke širi val ekscitacije/depolarizacije brzinom 2 − 6 mm/min, čime se objašnjavaju simptomi aure, a potom uslijedi aktivacija trigeminalnog sustava, što je podloga faze glavobolje. U patofiziologiji boli kod migrene, važna se uloga daje neuropeptidu CGRP (engl. calcitonin gene-related peptide) koji se izlučuje u moždanim ovojnicama (i na drugim mjestima u tijelu) iz C-vlakana te se veže na trigeminovaskularna Aδ vlakna, stimulirajući tako prijenos akutne boli.

Kao okidači za pojavu migrene se obično navode: jaki stres ili opuštanje nakon stresa, fluktuacije spolnih hormona u žena, izostavljanje obroka, promjene vremenskih prilika, alkohol, smetnje spavanja, mirisi, toplina, određene namirnice i pojedini sastojci (mononatrijev glutamat, nitrati/nitriti, sirevi, umjetni zaslađivači) te kofein.

Među čimbenicima koji povećavaju šansu prelaska epizodne migrene u kronični oblik razlikujemo one na koje je moguće utjecati kao što su: pretilost, smetnje spavanja, prekomjerni unos kofeina, prekomjerna upotreba analgetika; dok su nepromjenjivi čimbenici: ženski spol, niži socioekonomski status, konkomitantni bolni poremećaji, veća početna frekvencija glavobolje, značajniji životni događaji, povijest ozljede glave ili vrata, neučinkovita akutna terapija migrene, psihijatrijske bolesti, prisustvo kožne alodinije.

Prodromalna faza javlja se čak u oko 60% pacijenata iobilježena je pojavom bezbolnih simptoma koji se javljaju od nekoliko sati do nekoliko dana prije pojave glavobolje. Pacijenti u ovoj fazi opisuju osjećaj umora, kognitivne poteškoće i promjene raspoloženja, ukočenost vrata, zijevanje, žeđ, učestalo mokrenje, konstipaciju/proljev i druge simptome.

Aura obuhvaća skup neuroloških simptoma koji prethode pojavi glavobolje. Razvijaju se kroz 5 – 20 min i traju do 60 min. Simptomi mogu biti vidni (negativni – ispadi vidnog polja ili pozitivni – scintilirajući skotomi, mikro-/makropsija, akromatopsija i drugi vidni fenomeni), osjetni (parestezije, utrnulost) ili motorički (osjećaj težine u udovima, bez prave slabosti, ali i „objektivna” prolazna slabost u, primjerice, hemiplegičnoj migreni).

Faza glavobolje: bol je tipično pulsirajuća, locirana frontotemporalno i okularno (ili okcipitalno), razvija se kroz 1 – 2 h kada postane difuzna; traje 4 – 72 h, intenzitet je umjeren do jak, pogoršava se s fizičkom aktivnošću. Često je praćena foto- ili fonofobijom te mučninom i/ili povraćanjem.

Postdromalni simptomi: osjećaj umora, iscrpljenosti, opće slabosti, smetnje koncentracije, mijalgije, euforično ili depresivno raspoloženje.

Treba naglasiti kako nisu uvijek prisutne sve nabrojane faze; mnogi pacijenti nemaju prodromalnu fazu niti auru pa prema tome razlikujemo migrenu s aurom (ako je riječ o vidnoj auri nazivamo ju „klasična migrena”) od migrene bez aure („obična migrena”). Dodatno, kao zaseban entitet navodi se i pojava aure (najčešće vidna aura) bez migrenske glavobolje.

Također postoje i brojne osobite varijante migrene kao što su: migrena s aurom moždanog debla, hemiplegična migrena i retinalna migrena. Ukoliko migrena traje više od 72 h, tada govorimo o migrenskom statusu.

Genetske epidemiološke studije ukazuju na obiteljsku, nasljednu komponentu kod tipičnih migrena koja je jača kod migrene s aurom nego kod migrene bez aure. Tako je vjerojatnost pojave migrene s aurom gotovo 4x veća ukoliko u obitelji postoji oboljeli od migrene, dok je vjerojatnost „nasljeđivanja” migrene bez aure oko 2x. Smatra se kako je nasljeđivanje poligensko, multifaktorsko, osim kada je migrena sastavnica drugih nasljednih sindroma (npr. CADASIL) ili u slučaju obiteljske hemiplegične migrene za koju je uočeno autosomno dominantno nasljeđivanje (te utvrđena barem 3 gena čije su mutacije zaslužne za pojavu iste). Jedna od recentnih hipoteza je da bi migrena (ili barem manifestacije u sklopu aure) mogle biti u skupini poremećaja koje nazivamo ionopatije.

Dijagnostički kriteriji

Dijagnoza migrene postavlja se na temelju kliničke slike.

Prema Međunarodnom udruženju za glavobolju (IHS), dijagnoza migrene bez aure podrazumijeva sljedeće kriterije:

1. pacijent je imao barem 5 napadaja koji su trajali 4 – 72 h
2. barem 2 od sljedećih karakteristika:

• unilateralnost boli
• pulsirajući karakter
• umjereni ili jaki intenzitet boli
• pogoršanje bolova uslijed rutinske fizičke aktivnosti (ili izbjegavanje iste)

3. tijekom glavobolje pacijent ima barem jedno od sljedećeg:

• mučnina i/ili povraćanje
• fotofobija ili fonofobija

4. navedeni simptomi se ne mogu s većom vjerojatnošću pripisati drugom poremećaju.

Kronična migrena je (prema Međunarodnoj klasifikaciji glavobolja (ICHD-3) iz 2018.god) ona koja se javlja barem 15 dana u mjesecu tijekom više od 3 mjeseca.

Kada migrena traje dulje od 72 h govorimo o migrenskom statusu.

Za dijagnozu migrene s aurom moraju biti zadovoljeni sljedeći kriteriji:

• jedan ili više vidnih, osjetnih, govornih, motoričkih, retinalnih simptoma ili simptoma moždanog debla
• barem 2 od 4 sljedeća kriterija:
• barem 1 simptom aure se širi postupno kroz 5 ili više minuta i/ili 2 ili više simptoma se javljaju sukcesivno
• svaki simptom aure traje 5 – 60 minuta
• barem 1 simptom aure je unilateralan
• aura je praćena glavoboljom ili ista uslijedi ubrzo nakon aure

U navedenoj klasifikaciji glavobolja (ICHD-3) navedeni su dijagnostički kriteriji za sve ostale specificirane varijante migrena (kao i ostalih primarnih glavobolja).

Dijagnostička obrada i diferencijalna dijagnoza

Migrena je primarno klinička dijagnoza koja se postavlja na temelju navedenih kliničkih kriterija. Ipak, u sklopu dijagnostičke obrade i isključenja sekundarne glavobolje, redovito se poseže za slikovnim metodama – CT mozga ili MR mozga. Sukladno hrvatskim smjernicama za liječenje primarne glavobolje te preporukama Američkog društva za glavobolju (AHS), slikovne metode (neuroimaging) indicirane su kod:

- prve ili „najgore do sada” glavobolje, osobito ako je nastupila naglo

- perzistirajuće pulsirajuće jednostrane glavobolje

- promjene u karakteru, intenzitetu ili frekvenciji boli

- kronične dnevne glavobolje, glavobolja koja je uvijek na istoj strani, glavobolja koja uvijek budi iz sna

- odstupanja u neurološkom statusu (koji ne odgovaraju auri)

- precipitacije boli izvođenjem Valsalvinog manevra

- nastupa migrene nakon 50. godine života

- nastupa nove glavobolje nakon ozljede glave (ili značajne traume) te u imunokompromitiranog pacijenta (s karcinomom ili HIV infekcijom)

- glavobolje praćene vrućicom, kočenjem vrata

- glavobolje uz prisustvo edema papile, kognitivnih smetnji, promjena osobnosti ili epileptičkih napada

- atipični karakter glavobolje ili loš odgovor na optimalnu terapiju

Neuroimaging nije potreban kod pacijenata s anamnezom ponavljajućih, „stabilnih”, migrenskih glavobolja i urednim neurološkim statusom. Prethodno navedene karakteristike, naime, ukazuju na moguću sekundarnu glavobolju koja može i koegzistirati s migrenom.

Također je u okviru dijagnostičke obrade preporučljivo laboratorijskim pretragama isključiti komorbiditete koji mogu imitirati simptome migrene ili komplicirati njezino liječenje.

Ukoliko se dijagnostičkim metodama isključe strukturalni ili drugi specificirani uzroci, vjerojatno je riječ o primarnoj glavobolji. Razlikovanje migrene od ostalih primarnih glavobolja također je važno radi planiranja optimalnog terapijskog pristupa.

U diferencijalnoj dijagnozi migrene u obzir dolaze: intrakranijske aneurizme, ekspanzivne lezije, tromboza cerebralnih vena i venskih sinusa, disekcijski sindromi, intrakranijska krvarenja, Tolosa-Hunt sindrom, upalni procesi – sinusitisi, temporalni arteritis, encefalitisi i meningitisi, kao i druge primarne glavobolje – kronična paroksizmalna hemikranija, klaster glavobolja i tenzijska glavobolja.

Liječenje

U liječenju migrene razlikujemo terapiju boli u akutnom napadu te profilaktičko liječenje.

Akutno (abortivno) liječenje

Svim pacijentima s migrenom potrebno je pružiti odgovarajuće akutno liječenje cilj kojega je postojana analgezija na terapiju. Optimalna akutna terapija smanjuje vjerojatnost pretvorbe epizodne u kroničnu migrenu. Sukladno preporukama Američkog i Kanadskog društva za glavobolju, najvišu razinu dokaza imaju svi triptani i nespecifični analgetici poput paracetamola te pojedinih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Triptani imaju nešto bolju učinkovitost u redukciji boli nakon 2 h i nakon 24 h u komparaciji s nespecifičnim analgeticima, dok je njihov učinak još bolji u kombinacijama, primjerice triptan/paracetamol ili tripan/naproksen (te se one obično preporučuju ukoliko terapijski odgovor na triptane nije dostatan). Kako u trenutku pisanja ovog teksta na tržištu RH nisu dostupne takve kombinacije, potrebno je napomenuti da se takav učinak registrira i ukoliko se kombinacija triptana i nespecifičnog analgetika uzima u obliku dvije zasebne tablete. Triptani su kontraindicirani kod pojedinaca s anamnezom moždanog ili srčanog udara, koronarne bolesti, hemiplegične migrene, neregulirane hipertenzije, migreni s aurom moždanog debla i periferne vaskularne bolesti. Na tržištu RH dostupni su: sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan i eletriptan. Učinkoviti nespecifični analgetici uključuju: acetilsalicilnu kiselinu, paracetamol, ibuprofen, naproksen i diklofenak. Prema hrvatskim smjernicama se za blagu do umjereno jaku glavobolju prvo preporučuju NSAIL, dok se kod umjereno jake do jake glavobolje preporučuje upotreba triptana. Nadalje, ne preporučuju se kombinirani lijekovi koji su dostupni u slobodnoj prodaji - obično je riječ o kombinacijama analgetika s kofeinom, kodeinom i/ili propifenazonom – zbog veće mogućnosti neželjenih učinaka i povećane vjerojatnosti hipo- ili hiperdoziranja pojedinim komponentama lijeka. Neovisno o odabiru analgetika preporučuje se isti uzeti što ranije pri pojavi glavobolje zbog boljeg učinka. U terapiji akutne migrene se u hitnoj službi koristi i intravenski metoklopramid.

U SAD-u su za terapiju migrene nedavno odobreni ditani, agonisti serotoninskih 5-HT1F receptora te oralni antagonisti CGRP – ubrogepant i rimegepant, dok navedeni lijekovi još nisu odobreni na tržištu RH.

Profilaktička (preventivna) terapija

Cilj preventivne terapije je umanjiti frekvenciju migrenskih napada, broj dana s migrenom i glavoboljom, težinu simptoma, frekvenciju uzimanja akutne terapije i, konačno, nesposobnosti uzrokovane migrenom. Pristup odabiru preventivnih mjera i lijekova potrebno je prilagoditi individualnim karakteristikama glavobolje i samog pacijenta.

Početni pristup podrazumijeva promjenu životnih navika, prepoznavanje „okidača” migrene i izbjegavanje istih. Smatra se da pogoršanju migrene doprinose odstupanja od dnevnog rasporeda/rutine i stresogeni događaji, dok studije navode pozitivan učinak tjelovježbe na intenzitet, a moguće i frekvenciju migrene. Preporučuje se 150 minuta aerobne vježbe umjerenog intenziteta tjedno (podijeljeno na 3-5 dana). Vođenje dnevnika glavobolje nužno je radi praćenja frekvencije i obilježja glavobolje kao i identifikacije okidača glavobolje.

 

Lijekove za prevenciju migrene treba razmotriti ukoliko postoji jedan od idućih elemenata:

• 3 ili više dana s glavoboljom umjerenog ili jakog intenziteta mjesečno, koja ometa funkcioniranje, a koja ne odgovara konzistentno na akutnu terapiju
• barem 6-8 dana u mjesecu s glavoboljom, čak i ako su lijekovi djelotvorni
• postoji kontraindikacija na svaku vrstu akutne terapije
• osobito ometajući simptomi, čak i pri manjoj učestalosti (npr. hemiplegična migrena, aura moždanog debla)
• migrena značajno utječe na pacijentov život usprkos modifikaciji životnih navika i upotrebi akutne terapije
• postoji rizik od razvoja glavobolje uslijed prekomjernog uzimanja lijekova (GUPUL, eng. medication overuse headache, MOH)

Lijekovi i preparati koji su preporučeni u smjernicama, a dostupni su na tržištu RH uključuju: propranolol, metoprolol, amitriptilin, topiramat, gabapentin, kandesartan, natrijev valproat, venlafaksin, verapamil, lizinopril. Preventivno liječenje je, primjerice, moguće započeti s propranololom u početnoj dozi od 2 x 20 mg uz naknadno podizanje doze na 2 x 40 mg. Također, dokazano djelovanje imaju koenzim Q10, magnezijev citrat i riboflavin. Onabotulinumtoksin A je preporučen samo u prevenciji kronične migrene.

Novu liniju terapije u prevenciji migrene čini skupina lijekova - protutijela koji se vežu na CGRP ili njegove receptore, a na tržištu su (u trenutku pisanja ovog teksta) dostupni fremanezumab, erenumab i galcanezumab. Ovi lijekovi se primjenjuju u pravilu potkožnom injekcijom jedanput mjesečno, a početna klinička iskustva su pozitivna.

Ostali preventivni modaliteti uključuju različite oblike neurostimulacije te bihevioralnu terapiju (relaksacija, bio- i neurofeedback, kognitivno-bihevioralna terapija).

Učinak preventivne terapije, neovisno o lijeku, obično se procjenjuje nakon barem 2 − 3 mjeseca, a u obzir treba uzeti i suradljivost pacijenta u uzimanju terapije.

Zaključak

Migrena je kompleksan poremećaj koji, nakon postavljene dijagnoze, zahtijeva individualiziran pristup procjeni, odabiru terapije i praćenju učinka iste. Stratificiranim pristupom, uz danas dostupne brojne i učinkovite metode liječenja, moguće je smanjiti broj dana glavobolje, intenzitet boli, radnu nesposobnost te povećati kvalitetu života pacijenata s migrenom.

Literatura

1.  
2. Barbas NR, Schuyler EA. Heredity, genes, and headache. Semin Neurol. 2006 Nov. 26(5):507-14. [Medline].
3. Burch et al. Migraine - Epidemiology, Burden, and Comorbidity. Neurol Clin (2019)
4. Chasman DI, Schürks M, Anttila V, de Vries B, Schminke U, Launer LJ, et al. Genome-wide association study reveals three susceptibility loci for common migraine in the general population. Nat Genet. 2011 Jun 12. 43(7):695-8.
5. Chawla J. Migraine Headache. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/1142556. Pristupljeno 1.5.2020.
6. Ferrari, M.D. & Goadsby, Peter. (2007). Migraine as a Cerebral Ionopathy with Impaired Central Sensory Processing. Neurobiology of Disease. 333-348. 10.1016/B978-012088592-3/50034-7.
7. GBD 2016 Headache Collaborators. Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol 2018;17(11):954–76.
8. Headache Classification Committee of the International Headache Society. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018 Jan. 38 (1):1-211.
9. Holland S, Silberstein SD, Freitag F, et al. Evidence-based guideline update: NSAIDs and other complementary treatments for episodic migraine prevention in adults. Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012;78(17): 1346–1353. doi: 10.1212/WNL.0b013e3182535d0c.
10. Kors EE, Haan J, Ferrari MD. Genetics of primary headaches. Curr Opin Neurol. 1999 Jun. 12(3):249-54
11. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, et al. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology 2007;68(5):343–9.
12. Pringsheim T, Davenport W, Mackie G, et al. Canadian Headache Society guideline for migraine prophylaxis. Can J Neurol Sci 2012; 39(2 suppl 2):S1–S59.
13. Russell MB, Iselius L, Olesen J. Migraine without aura and migraine with aura are
14. inherited disorders. Cephalalgia 16, 305–309 (1996).
15. Schwedt TJ. Preventive Therapy of Migraine. Continuum (Minneap Minn), 2018;24(4, Headache):1052–1065.
16. Silberstein SD. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000;55(6):754–762. doi:10.1212/WNL.55.6.754.
17. Silberstein SD, Holland S, Freitag F, et al. Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Headache Society. Neurology 2012;78(17): 1337–1345. doi:10.1212/WNL.0b013e3182535d20.
18. Tolner EA, Houben T, Terwindt GM, et al. From migraine genes to mechanisms. Pain 2015;156(Suppl 1):S64–74.
19. Vargas BB, Acute Treatment of Migraine. Continuum (Minneap Minn), 2018;24(4, Headache):1032–1051.
20. Vuković-Cvetković V. et al. Evidence based guidelines for treatment of primary headaches – 2012 update. Acta Clinica Croatica. 51 (3) 2012.