Dr. sc. Dražen Ažman, dr. med. specijalist neurolog
28.10.2020.
Migrena je kompleksan poremećaj koji, nakon postavljene dijagnoze, zahtijeva individualiziran pristup kako bi se smanjio broj dana glavobolje, intenzitet boli, radna nesposobnost te povećala kvaliteta života pacijenata s migrenom.
Migrena je složeni, ponavljajući i onesposobljavajući poremećaj primarno središnjeg živčanog sustava kojega karakterizira umjerena do jaka glavobolja obično praćena mučninom i/ili osjetljivošću na svjetlo, zvuk i/ili mirise. Riječ je o jednom od najčešćih uzroka posjeta neurologu u svakodnevnoj praksi.
Migrena je treći najčešći poremećaj na svijetu, a drugi po učestalosti uzrok radne nesposobnosti muškaraca i žena mlađih od 50 godina (prvi je križobolja), čime pridonosi povećanju troškova zdravstvene zaštite kao i smanjenju radne produktivnosti. Globalna prevalencija migrene je 12 − 15% u općoj populaciji (po nekim studijama u EU i do 35%), najveća zastupljenost je u dobi između 30 − 49 godina, a 1 − 2% populacije ima kroničnu migrenu (15 i više dana u mjesecu, kroz tri mjeseca).
Trenutna saznanja upućuju da je kod migrene riječ o primarno neuralnoj disfunkciji koja dovodi do sekundarnih promjena u cerebralnoj perfuziji, dok se ranija vaskularna teorija migrene, po kojoj su aura i glavobolja posljedica vazokonstrikcije odnosno vazodilatacije krvnih žila mozga, ne smatra u cijelosti važećom. Prema neurogenoj (ili neurovaskularnoj) teoriji, pacijent s migrenom u stanju bez glavobolje ima hiperekscitabilnost neurona moždane kore, osobito okcipitalnog korteksa (što je dokazano u studijama s funkcijskom MR). U kontekstu migrene s aurom navodi se teorija kortikalne šireće depresije (CSD), pri čemu se iz određene točke širi val ekscitacije/depolarizacije brzinom 2 − 6 mm/min, čime se objašnjavaju simptomi aure, a potom uslijedi aktivacija trigeminalnog sustava, što je podloga faze glavobolje. U patofiziologiji boli kod migrene, važna se uloga daje neuropeptidu CGRP (engl. calcitonin gene-related peptide) koji se izlučuje u moždanim ovojnicama (i na drugim mjestima u tijelu) iz C-vlakana te se veže na trigeminovaskularna Aδ vlakna, stimulirajući tako prijenos akutne boli.
Kao okidači za pojavu migrene se obično navode: jaki stres ili opuštanje nakon stresa, fluktuacije spolnih hormona u žena, izostavljanje obroka, promjene vremenskih prilika, alkohol, smetnje spavanja, mirisi, toplina, određene namirnice i pojedini sastojci (mononatrijev glutamat, nitrati/nitriti, sirevi, umjetni zaslađivači) te kofein.
Među čimbenicima koji povećavaju šansu prelaska epizodne migrene u kronični oblik razlikujemo one na koje je moguće utjecati kao što su: pretilost, smetnje spavanja, prekomjerni unos kofeina, prekomjerna upotreba analgetika; dok su nepromjenjivi čimbenici: ženski spol, niži socioekonomski status, konkomitantni bolni poremećaji, veća početna frekvencija glavobolje, značajniji životni događaji, povijest ozljede glave ili vrata, neučinkovita akutna terapija migrene, psihijatrijske bolesti, prisustvo kožne alodinije.
Prodromalna faza javlja se čak u oko 60% pacijenata iobilježena je pojavom bezbolnih simptoma koji se javljaju od nekoliko sati do nekoliko dana prije pojave glavobolje. Pacijenti u ovoj fazi opisuju osjećaj umora, kognitivne poteškoće i promjene raspoloženja, ukočenost vrata, zijevanje, žeđ, učestalo mokrenje, konstipaciju/proljev i druge simptome.
Aura obuhvaća skup neuroloških simptoma koji prethode pojavi glavobolje. Razvijaju se kroz 5 – 20 min i traju do 60 min. Simptomi mogu biti vidni (negativni – ispadi vidnog polja ili pozitivni – scintilirajući skotomi, mikro-/makropsija, akromatopsija i drugi vidni fenomeni), osjetni (parestezije, utrnulost) ili motorički (osjećaj težine u udovima, bez prave slabosti, ali i „objektivna” prolazna slabost u, primjerice, hemiplegičnoj migreni).
Faza glavobolje: bol je tipično pulsirajuća, locirana frontotemporalno i okularno (ili okcipitalno), razvija se kroz 1 – 2 h kada postane difuzna; traje 4 – 72 h, intenzitet je umjeren do jak, pogoršava se s fizičkom aktivnošću. Često je praćena foto- ili fonofobijom te mučninom i/ili povraćanjem.
Postdromalni simptomi: osjećaj umora, iscrpljenosti, opće slabosti, smetnje koncentracije, mijalgije, euforično ili depresivno raspoloženje.
Treba naglasiti kako nisu uvijek prisutne sve nabrojane faze; mnogi pacijenti nemaju prodromalnu fazu niti auru pa prema tome razlikujemo migrenu s aurom (ako je riječ o vidnoj auri nazivamo ju „klasična migrena”) od migrene bez aure („obična migrena”). Dodatno, kao zaseban entitet navodi se i pojava aure (najčešće vidna aura) bez migrenske glavobolje.
Također postoje i brojne osobite varijante migrene kao što su: migrena s aurom moždanog debla, hemiplegična migrena i retinalna migrena. Ukoliko migrena traje više od 72 h, tada govorimo o migrenskom statusu.
Genetske epidemiološke studije ukazuju na obiteljsku, nasljednu komponentu kod tipičnih migrena koja je jača kod migrene s aurom nego kod migrene bez aure. Tako je vjerojatnost pojave migrene s aurom gotovo 4x veća ukoliko u obitelji postoji oboljeli od migrene, dok je vjerojatnost „nasljeđivanja” migrene bez aure oko 2x. Smatra se kako je nasljeđivanje poligensko, multifaktorsko, osim kada je migrena sastavnica drugih nasljednih sindroma (npr. CADASIL) ili u slučaju obiteljske hemiplegične migrene za koju je uočeno autosomno dominantno nasljeđivanje (te utvrđena barem 3 gena čije su mutacije zaslužne za pojavu iste). Jedna od recentnih hipoteza je da bi migrena (ili barem manifestacije u sklopu aure) mogle biti u skupini poremećaja koje nazivamo ionopatije.
Dijagnoza migrene postavlja se na temelju kliničke slike.
Prema Međunarodnom udruženju za glavobolju (IHS), dijagnoza migrene bez aure podrazumijeva sljedeće kriterije:
3. tijekom glavobolje pacijent ima barem jedno od sljedećeg:
4. navedeni simptomi se ne mogu s većom vjerojatnošću pripisati drugom poremećaju.
Kronična migrena je (prema Međunarodnoj klasifikaciji glavobolja (ICHD-3) iz 2018.god) ona koja se javlja barem 15 dana u mjesecu tijekom više od 3 mjeseca.
Kada migrena traje dulje od 72 h govorimo o migrenskom statusu.
Za dijagnozu migrene s aurom moraju biti zadovoljeni sljedeći kriteriji:
U navedenoj klasifikaciji glavobolja (ICHD-3) navedeni su dijagnostički kriteriji za sve ostale specificirane varijante migrena (kao i ostalih primarnih glavobolja).
Migrena je primarno klinička dijagnoza koja se postavlja na temelju navedenih kliničkih kriterija. Ipak, u sklopu dijagnostičke obrade i isključenja sekundarne glavobolje, redovito se poseže za slikovnim metodama – CT mozga ili MR mozga. Sukladno hrvatskim smjernicama za liječenje primarne glavobolje te preporukama Američkog društva za glavobolju (AHS), slikovne metode (neuroimaging) indicirane su kod:
- prve ili „najgore do sada” glavobolje, osobito ako je nastupila naglo
- perzistirajuće pulsirajuće jednostrane glavobolje
- promjene u karakteru, intenzitetu ili frekvenciji boli
- kronične dnevne glavobolje, glavobolja koja je uvijek na istoj strani, glavobolja koja uvijek budi iz sna
- odstupanja u neurološkom statusu (koji ne odgovaraju auri)
- precipitacije boli izvođenjem Valsalvinog manevra
- nastupa migrene nakon 50. godine života
- nastupa nove glavobolje nakon ozljede glave (ili značajne traume) te u imunokompromitiranog pacijenta (s karcinomom ili HIV infekcijom)
- glavobolje praćene vrućicom, kočenjem vrata
- glavobolje uz prisustvo edema papile, kognitivnih smetnji, promjena osobnosti ili epileptičkih napada
- atipični karakter glavobolje ili loš odgovor na optimalnu terapiju
Neuroimaging nije potreban kod pacijenata s anamnezom ponavljajućih, „stabilnih”, migrenskih glavobolja i urednim neurološkim statusom. Prethodno navedene karakteristike, naime, ukazuju na moguću sekundarnu glavobolju koja može i koegzistirati s migrenom.
Također je u okviru dijagnostičke obrade preporučljivo laboratorijskim pretragama isključiti komorbiditete koji mogu imitirati simptome migrene ili komplicirati njezino liječenje.
Ukoliko se dijagnostičkim metodama isključe strukturalni ili drugi specificirani uzroci, vjerojatno je riječ o primarnoj glavobolji. Razlikovanje migrene od ostalih primarnih glavobolja također je važno radi planiranja optimalnog terapijskog pristupa.
U diferencijalnoj dijagnozi migrene u obzir dolaze: intrakranijske aneurizme, ekspanzivne lezije, tromboza cerebralnih vena i venskih sinusa, disekcijski sindromi, intrakranijska krvarenja, Tolosa-Hunt sindrom, upalni procesi – sinusitisi, temporalni arteritis, encefalitisi i meningitisi, kao i druge primarne glavobolje – kronična paroksizmalna hemikranija, klaster glavobolja i tenzijska glavobolja.
U liječenju migrene razlikujemo terapiju boli u akutnom napadu te profilaktičko liječenje.
Akutno (abortivno) liječenje
Svim pacijentima s migrenom potrebno je pružiti odgovarajuće akutno liječenje cilj kojega je postojana analgezija na terapiju. Optimalna akutna terapija smanjuje vjerojatnost pretvorbe epizodne u kroničnu migrenu. Sukladno preporukama Američkog i Kanadskog društva za glavobolju, najvišu razinu dokaza imaju svi triptani i nespecifični analgetici poput paracetamola te pojedinih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Triptani imaju nešto bolju učinkovitost u redukciji boli nakon 2 h i nakon 24 h u komparaciji s nespecifičnim analgeticima, dok je njihov učinak još bolji u kombinacijama, primjerice triptan/paracetamol ili tripan/naproksen (te se one obično preporučuju ukoliko terapijski odgovor na triptane nije dostatan). Kako u trenutku pisanja ovog teksta na tržištu RH nisu dostupne takve kombinacije, potrebno je napomenuti da se takav učinak registrira i ukoliko se kombinacija triptana i nespecifičnog analgetika uzima u obliku dvije zasebne tablete. Triptani su kontraindicirani kod pojedinaca s anamnezom moždanog ili srčanog udara, koronarne bolesti, hemiplegične migrene, neregulirane hipertenzije, migreni s aurom moždanog debla i periferne vaskularne bolesti. Na tržištu RH dostupni su: sumatriptan, rizatriptan, zolmitriptan i eletriptan. Učinkoviti nespecifični analgetici uključuju: acetilsalicilnu kiselinu, paracetamol, ibuprofen, naproksen i diklofenak. Prema hrvatskim smjernicama se za blagu do umjereno jaku glavobolju prvo preporučuju NSAIL, dok se kod umjereno jake do jake glavobolje preporučuje upotreba triptana. Nadalje, ne preporučuju se kombinirani lijekovi koji su dostupni u slobodnoj prodaji - obično je riječ o kombinacijama analgetika s kofeinom, kodeinom i/ili propifenazonom – zbog veće mogućnosti neželjenih učinaka i povećane vjerojatnosti hipo- ili hiperdoziranja pojedinim komponentama lijeka. Neovisno o odabiru analgetika preporučuje se isti uzeti što ranije pri pojavi glavobolje zbog boljeg učinka. U terapiji akutne migrene se u hitnoj službi koristi i intravenski metoklopramid.
U SAD-u su za terapiju migrene nedavno odobreni ditani, agonisti serotoninskih 5-HT1F receptora te oralni antagonisti CGRP – ubrogepant i rimegepant, dok navedeni lijekovi još nisu odobreni na tržištu RH.
Cilj preventivne terapije je umanjiti frekvenciju migrenskih napada, broj dana s migrenom i glavoboljom, težinu simptoma, frekvenciju uzimanja akutne terapije i, konačno, nesposobnosti uzrokovane migrenom. Pristup odabiru preventivnih mjera i lijekova potrebno je prilagoditi individualnim karakteristikama glavobolje i samog pacijenta.
Početni pristup podrazumijeva promjenu životnih navika, prepoznavanje „okidača” migrene i izbjegavanje istih. Smatra se da pogoršanju migrene doprinose odstupanja od dnevnog rasporeda/rutine i stresogeni događaji, dok studije navode pozitivan učinak tjelovježbe na intenzitet, a moguće i frekvenciju migrene. Preporučuje se 150 minuta aerobne vježbe umjerenog intenziteta tjedno (podijeljeno na 3-5 dana). Vođenje dnevnika glavobolje nužno je radi praćenja frekvencije i obilježja glavobolje kao i identifikacije okidača glavobolje.
Lijekove za prevenciju migrene treba razmotriti ukoliko postoji jedan od idućih elemenata:
Lijekovi i preparati koji su preporučeni u smjernicama, a dostupni su na tržištu RH uključuju: propranolol, metoprolol, amitriptilin, topiramat, gabapentin, kandesartan, natrijev valproat, venlafaksin, verapamil, lizinopril. Preventivno liječenje je, primjerice, moguće započeti s propranololom u početnoj dozi od 2 x 20 mg uz naknadno podizanje doze na 2 x 40 mg. Također, dokazano djelovanje imaju koenzim Q10, magnezijev citrat i riboflavin. Onabotulinumtoksin A je preporučen samo u prevenciji kronične migrene.
Novu liniju terapije u prevenciji migrene čini skupina lijekova - protutijela koji se vežu na CGRP ili njegove receptore, a na tržištu su (u trenutku pisanja ovog teksta) dostupni fremanezumab, erenumab i galcanezumab. Ovi lijekovi se primjenjuju u pravilu potkožnom injekcijom jedanput mjesečno, a početna klinička iskustva su pozitivna.
Ostali preventivni modaliteti uključuju različite oblike neurostimulacije te bihevioralnu terapiju (relaksacija, bio- i neurofeedback, kognitivno-bihevioralna terapija).
Učinak preventivne terapije, neovisno o lijeku, obično se procjenjuje nakon barem 2 − 3 mjeseca, a u obzir treba uzeti i suradljivost pacijenta u uzimanju terapije.
Migrena je kompleksan poremećaj koji, nakon postavljene dijagnoze, zahtijeva individualiziran pristup procjeni, odabiru terapije i praćenju učinka iste. Stratificiranim pristupom, uz danas dostupne brojne i učinkovite metode liječenja, moguće je smanjiti broj dana glavobolje, intenzitet boli, radnu nesposobnost te povećati kvalitetu života pacijenata s migrenom.