Kratko o migreni

Migrena je kompleksna neurološka bolest koju karakteriziraju:

• napadi pulsirajuće, često jednostrane glavobolje,
• glavobolja se pojačava tjelesnom aktivnošću
• često je povezana s fotofobijom i fonofobijom
• često je praćena mučninom i povraćanjem
• kod mnogih bolesnika praćena je i kožnom alodinijom.

Dijagnoza migrene može se precizirati na temelju učestalosti mjesečnih migrenskih dana (MMD) i mjesečnih dana glavobolje (MHD):

• pacijenti s manje od 15 MMD ili MHD imaju EPIZODNU MIGRENU
• oni s najmanje 15 MHD, od kojih su najmanje 8 MMD, imaju KRONIČNU MIGRENU.

Liječenje migrene može biti s ciljem da se prekine akutni napad ili da se preveniraju napadi s obzirom na učestalost, snagu i trajanje istih.

Ciljevi prevencije migrene su:

• smanjiti učestalost napada, snagu istih te trajanje
• poboljšati reakciju na akutni tretman i izbjeći eskalaciju terapije
• poboljšati funkcionalnost pacijenta te smanjiti broj onesposobljavajućih dana
• smanjiti oslanjanje na loše podnošljive, neučinkovite ili neželjene tretmane
• smanjiti ukupne troškove liječenja
• omogućiti pacijentima da upravljaju vlastitom bolešću
• poboljšati kvalitetu života povezanu sa zdravljem

Pacijente s migrenom treba uzeti u obzir za preventivno liječenje u bilo kojoj od sljedećih situacija:

• napadi značajno ometaju svakodnevnu rutinu pacijenta unatoč akutnom liječenju
• česti napadi (>4 MMD)
• kontraindikacija, neuspjeh ili prekomjerna upotreba analgetika (10 ili više dana u mjesecu za ergotal triptane, opioide, kombinirane analgetike ili 15 ili više dana u mjesecu za neopioidne analgetike, acetaminofen i nesteroidne protuupalne lijekove)
• nuspojave kod uporabe analgetika za akutno liječenje
• sama preferencija pacijenta

Profilaksa migrene smatra se uspješnom ako se učestalost napada migrene mjesečno smanji za najmanje 50% u roku od 3 mjeseca. Za procjenu terapije izuzetno je koristan dnevnik migrene.

Prevenciju također treba razmotriti u liječenju određenih neuobičajenih podtipova migrene, uključujući hemiplegičnu migrenu, migrenu s aurom moždanog debla, migrenu s produljenom aurom i one koji su prethodno doživjeli migrenski infarkt, čak i ako je učestalost napada mala.

Nijedan od do sada dostupnih oralnih preventivnih tretmana nije posebno dizajnirano za migrenu, a mnogi oralni preventivni tretmani imaju ograničenu do umjerenu učinkovitost, umjerenu do visoku stopu nuspojava, kontraindikacije ili interakcije koje ograničavaju upotrebu. Zato nije čudno da u kliničkoj praksi malo pacijenata s kroničnom i epizodnom migrenom uopće koristi preventivni tretman (samo 3–13%).

Terapija prevencije migrene

Monoklonska protutijela na CGRP ili CGRP receptor, a posebno fremanezumab, nameće se kao rješenje za preventivno liječenje kronične i epizodne migrene. Nedostatak potrebe za postupnim i sporim povećanjem doze, brzi početak terapijskog djelovanja i povoljan profil podnošljivosti, kao i mogućnost biranja između dva režima doziranja, mjesečnog i kvartalnog (svaka 3 mjeseca), prednosti su ovog načina liječenja.

Farmakološka i klinička svojstva fremanezumaba

Farmakodinamika

Fremanezumab je humanizirano monoklonsko protutijelo proizvedeno u stanicama jajnika kineskog hrčka pomoću tehnologije rekombinantne DNK. Protutijelo se sastoji od 1324 aminokiseline i ima molekulsku masu od približno 148 kDa. Fremanezumab se selektivno veže na peptid povezan s kalcitoninskim genom (engl. CGRP-calcitonin gene-related peptide) i blokira vezanje oba izooblika CGRP-a na receptor za CGRP. Iako nije poznat točan mehanizam djelovanja kojim fremanezumab sprječava napadaje migrene, vjeruje se da se prevencija migrene postiže njegovim učinkom na modulaciju trigeminalnog sustava. 

Pokazano je da se razine CGRP-a značajno povisuju tijekom migrene i vraćaju na normalu pri nestanku glavobolje. Fremanezumab je visoko specifičan za CGRP i ne veže se na vrlo srodne članove obitelji (npr. amilin, kalcitonin, intermedin i adrenomedulin).

Učinkovitost fremanezumaba

Učinkovitost fremanezumaba procijenjena je za preventivno liječenje epizodne ili kronične migrene u dvije multicentrične, randomizirane, tromjesečne, dvostruko slijepe, placebo kontrolirane studije. Studija 1 (HALO EM) obuhvaćala je odrasle osobe s anamnezom epizodne migrene (pacijenti s <15 dana glavobolje mjesečno). Svi su pacijenti randomizirani u tri grupe od kojih je jedna dobivala fremanezumab 675 mg svaka tri mjeseca (tromjesečno), druga fremanezumab 225 mg jednom mjesečno, a treća placebo jednom mjesečno tijekom tri mjeseca. I mjesečni i kvartalni režimi doziranja lijeka fremanezumaba pokazali su se statistički značajno boljim u svim konačnim mjerama ishoda (prosječni broj dana s migrenom) u usporedbi s placebom tijekom tromjesečnog razdoblja. Studija 2 (HALO CM) obuhvaćala je odrasle osobe s kroničnom migrenom (pacijenti s više od 15 dana glavobolje mjesečno). Svi su pacijenti randomizirani u tri grupe od kojih je jedna primala startnu dozu lijeka fremanezumaba od 675 mg te potom 225 mg jednom mjesečno, druga skupina je dobivala 675 mg svaka 3 mjeseca (kvartalno), a nakon toga placebo mjesečno te treća placebo jednom mjesečno, sve tijekom tromjesečnog razdoblja liječenja. Pacijenti su tijekom studije smjeli koristiti lijekove za liječenje akutne glavobolje. Jedan dio bolesnika koristio je i jedan dodatni istodobni preventivni lijek. I mjesečni i kvartalni režimi doziranja tijekom perioda ispitivanja pokazali su statistički značajno poboljšanje za ključne ishode učinkovitosti u usporedbi s placebom. Provedene su još dvije kliničke studije ispitivanja fremanezumaba (HALO LTS (long-term study) i FOCUS). Ove su dvije studije važne jer prva opisuje održane učinke duže primjene fremanezumaba, a druga je provedena kod ispitanika s migrenom koja se teško liječi.

Doziranje

Dostupne su dvije mogućnosti doziranja: 225 mg jedanput mjesečno (mjesečno doziranje) ili 675 mg svaka tri mjeseca (kvartalno doziranje).

Kod prijelaza na drugi režim doziranja, prvu dozu novog režima treba primijeniti na sljedeći datum doziranja prema rasporedu prethodnog režima.

Kad se započinje s liječenjem fremanezumabom, može se istodobno nastaviti s preventivnim liječenjem migrene ako liječnik koji propisuje lijek to smatra potrebnim.

Farmakokinetika

Farmakokinetička svojstva fremanezumaba dobro su ispitana. Nakon jednokratne potkožne primjene 225 mg ili 675 mg, srednje vrijeme do maksimalnih koncentracija (t_max) u zdravih ispitanika bilo je 5 do 7 dana. Apsolutna bioraspoloživost fremanezumaba nakon supkutane primjene 225 mg u zdravih ispitanika bila je 55% (± SD od 23%) do 66% (± SD od 26%). Proporcionalnost doze, na temelju populacijske farmakokinetike, primijećena je između 225 mg i 675 mg. Stanje ravnoteže postignuto je približno 168 dana (oko 6 mjeseci) nakon mjesečne doze od 225 mg i tromjesečne doze od 675 mg. Srednji omjer akumulacije, zasnovan na režimima doziranja jednom mjesečno i jednom kvartalno, iznosi približno 2,4, odnosno 1,2. Volumen raspodjele za tipičnog pacijenta iznosio je 3,6 L (35,1% CV) nakon supkutane primjene fremanezumaba. Slično ostalim monoklonskim antitijelima, očekuje se da se fremanezumab enzimatskom proteolizom razgradi u male peptide i aminokiseline. Pod pretpostavkom da procijenjena bioraspoloživost izvedena iz modela iznosi 66% (± SD od 26%) za populaciju pacijenata, središnji klirens za tipičnog pacijenta iznosio je 0,09 L/dan (23,4% CV). Stvoreni mali peptidi i aminokiseline mogu se ponovno koristiti u tijelu za de novo sintezu bjelančevina ili se izlučuju putem bubrega. Procjenjuje se da poluvrijeme života fremanezumaba iznosi 30 dana.

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni fremanezumaba u bolesnika u dobi iznad 65 godina, ali na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike, nije potrebna prilagodba doze.

Sigurnost i djelotvornost lijeka fremanezumaba u djece i adolescenata mlađih od 18 godina do sada još nisu istražena.

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega ili funkcije jetre nije potrebna prilagodba doze.

Način primjene

Fremanezumab je namijenjen samo za supkutanu primjenu. Ne smije biti primijenjen intravenskim ili intramuskularnim putem. Fremanezumab se može ubrizgati u područja abdomena, bedra ili nadlaktice koja nisu osjetljiva, natučena, crvena ili otvrdnula. Za višestruke injekcije, potrebno je mijenjati mjesta primjene injekcije.

Fremanezumab mogu primjenjivati zdravstveni radnici, pacijenti ili njegovatelji pacijenata. Prije prvog korištenja potrebno je naučiti pacijenta/zdravstvenog radnika o načinu pripreme i primjene lijeka.

Do uporabe fremanezumaba, štrcaljku ili brizgalicu treba držati u hladnjaku. Nakon što se izvadi iz hladnjaka, potrebno je da štrcaljka ili brizgalica bude na sobnoj temperaturi bar 30 minuta, zaštićena od izravne sunčeve svjetlosti. Ne smije se zagrijavati pomoću izvor topline (vruća voda ili mikrovalna pećnica). Ne smije se koristiti fremanezumab ako je bio na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata ili duže. Ne smije se koristiti štrcaljka ako je otopina u njoj mutna, bez boje ili sadrži čestice. Za višestruke injekcije može se koristiti isto mjesto na tijelu, ali ne i točno mjesto prethodne injekcije. Fremanezumab se ne smije istodobno davati s drugim supkutanim injekcijama na istom mjestu.

Nuspojave i kontraindikacije

Fremanezumab ima povoljan profil nuspojava. Najčešće prijavljene nuspojave tijekom kliničkih ispitivanja, ali i nakon uvođenja u kliničku praksu, bile su reakcije na mjestu injekcije.

Nuspojave koje ne traže hitan pregled liječnika: krvarenje, mjehurići, peckanje, hladnoća, promjena boje kože, svrbež, kvržice, utrnulost, bol, osip, crvenilo, ožiljci, peckanje, oteklina, osjetljivost, trnci ili toplina na mjestu ubrizgavanja.

Nuspojave koje traže hitan pregled liječnika: ubrzan rad srca, vrućica, promuklost, bolovi, ukočenost ili oteklina u zglobovima, crvenilo kože, oticanje kapaka, lica, usana, ruku ili stopala, stezanje u prsima, otežano disanje ili gutanje.

Postoji ograničena količina podataka o uporabi freemanezumaba u trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reproduktivnu toksičnost. Kao mjeru predostrožnosti, poželjno je izbjegavati uporabu fremanezumaba tijekom trudnoće. Nije poznato da li se fremanezumab izlučuje u majčino mlijeko. Poznato je da se ljudski IgG izlučuje u majčino mlijeko prvih dana nakon rođenja, koje se ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije; posljedično, rizik za dojenčad ne može se isključiti tijekom ovog kratkog razdoblja. Nakon toga, uporaba fremanezumaba mogla bi se razmotriti tijekom dojenja samo ako je to klinički potrebno. Nema podataka o utjecaju lijeka na plodnost u ljudi. Dostupni podaci iz kliničkih ispitivanja ne sugeriraju učinak na plodnost, ali nema dovoljno dokaza za to.

Ako je injekcija fremanezumaba propuštena na planirani datum, doziranje je potrebno nastaviti što je prije moguće prema indiciranoj dozi i režimu. Ne smije se primijeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Fremanezumab nema utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Kao i kod svih lijekova koji su sastavljeni od bjelančevina, postoji potencijal za razvoj imunološke reakcije na sami lijek. Otkrivanje antitijela na lijek uvelike ovisi o osjetljivosti i specifičnosti testa koji se rabi za isto. U tromjesečnim studijama kontroliranim placebom, antitijela na lijek detektirana su u 6 od 1701 (0,4%) bolesnika liječenih AJOVY-om. U drugoj dugotrajnoj otvorenoj studiji, antitijela na fremanezumab su otkrivena u 1,6% pacijenata (30 od 1888). Od 30 pozitivnih pacijenata, 17 je imalo neutralizirajuću aktivnost u uzorcima nakon doze. Iako ovi podaci ne pokazuju kakav je utjecaj razvoja antitijela na djelotvornost  sigurnost lijeka, dostupni podaci su previše ograničeni da bi se mogli donijeti konačni zaključci te su potrebne dodatne studije što vrijedi i za ostala anti CGRP monoklonska protutijela.

Interakcije

Fremanezumab se ne metabolizira preko enzima citokroma P450. Stoga su malo vjerojatne interakcije s drugim lijekovima koji su induktori ili inhibitori ovog enzima. Lijekovi za akutno liječenje (posebno nesteroidni analgetici, preparati ergota i triptani) kao i drugi lijekovi za preventivno liječenje migrene, ne ulaze u interakcije s fremanezumabom.

Literatura

1.Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38:1-211.
2.Burstein R, Yarnitsky D, Goor-Aryeh I, Ransil BJ, Bajwa ZH. An association between migraine and cu-taneous allodynia. Ann Neurol. 2000;47:614-624.
4.Laurell K, Artto V, Bendtsen L, et al. Premonitory symptoms in migraine: A cross-sectional study in 2714 persons. Cephalalgia. 2016;36:951-959.
5.Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stewart WF. Migraine prevalence, disease burden, and the need for preventive therapy. Neurology. 2007;68:343-349.
6.Buse D, Manack A, Serrano D. Headache im-pact of chronic and episodic migraine: Results from the American Migraine Prevalence and Prevention st udy. Headache. 2 012;52:3 -17.
8.Leao AAP (1944) Pial circulation and spreading activity in the cerebral cortex. J Neurophysiol 7:391–396
9.Bhaskar S, Saeidi K, Borhani P, Amiri H (2013) Recent progress in migraine pathophysiology: role of cortical spreading depression and magnetic resonance imaging. Eur J Neurosci 38:3540–3551
10.Katsarava Z,Buse DC,Manack AN,Lipton RB.Defining the differences between episodic migraine and chronic migraine. Curr Pain Headache Rep.2012;16(1):86–92.
11.Starling AJ,Dodick DW.Best practices for patients with chronic migraine: burden, diagnosis, and management in primary care. Mayo Clin Proc.2015;90(3):408–414.
12.Modi S,Lowder DM.Medications for migraine prophylaxis [published correction appears in Am Fam Physician.2006;74(10):1685].Am Fam Physician.2006;73(1):72–78.
13.Silberstein SD.Preventive migraine treatment.Continuum (Minneap Minn).2015;21(4 Headache):973–989.
14.Loder E,Burch R,Rizolli P.The 2012 AHS/AAN guidelines for prevention of episodic migraine: a summary and comparison with other recent clinical practice guidelines. Headache.2012;52(6):930–945.
15.Jackson JL,Cogbill E,Santana-Davila R,et al.A comparative effectiveness meta-analysis of drugs for the prophylaxis of migraine headache. PLoS One.2015;10(7):e0130733.
16.Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol 1993;33:48-56
17.Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia 2002;22:54-61
18. Silberstein S, Dodick D, Bigal M, Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic MigraineN Engl J Med 2017; 377:2113-2122.DOI: 10.1056/NEJMoa1709038