Prof. dr. sc. Damir Nemet
27.04.2016.
Bolesnike s monoklonskom gamapatijom neutvrđenog značenja (MGUS) i asimptomatskim multiplim mijelomom (MM) u ranom stadiju nije potrebno liječiti, nego ih je potrebno pratiti svakih 1-3 mjeseca (1, 2), a nakon što se procijene svojstva bolesti, odnosno rizik progresije, kontrole se mogu provoditi i u dužim vremenskim razmacima.
Liječenje treba započeti kada se jave simptomi i znaci bolesti kao što su hiperkalcemija, renalna insuficijencija, anemija ili lezije kostiju (tzv. CRAB simptomi) (1, 3) (Vidi tablicu 2. u članku Multipli mijelom – klinička slika). U bolesnika s asimptomatskim MM u kojih se nađu blage koštane abnormalnosti ili osteopenija može se razmotriti terapija bisfosfonatima.
U oko 50% bolesnika s asimptomatskim MM, bolest će unutar 5 godina progredirati u aktivni, simptomatski MM (4). Zbog toga je u više kliničkih istraživanja ispitivana djelotvornost ranog započinjanja liječenja u bolesnika s asimptomatskim mijelomom visokog rizika za progresiju. Za sada je takav pristup još uvijek kontroverzan (5 - 8).
U studijama u kojima je ispitivana učinkovitost ranog liječenja bisfosfonatima ili talidomidom, rezultati nisu pokazali prednost u usporedbi s praćenjem (9 - 12). Međutim, primjenom kombinacije lenalidomida i deksametazona kao uvodne terapije te održavanjem lenalidomidom, Mateos i sur. (5) pokazali su prednost koja se očitovala u povećanju vremena do progresije bolesti i poboljšanju ukupnog preživljenja bolesnika s asimptomatskim MM visokog rizika. Ipak, produžena primjena lenalidomida nosi rizik nuspojava, uključujući i potencijalni rizik pojave sekundarne maligne bolesti, zbog čega ovaj pristup još nije prihvaćen u rutinskom liječenju.
Simptomatski mijelom treba svakako liječiti. Liječenje MM velikim dijelom ovisi o stanju bolesnika, tj. o njegovom općem stanju, komorbiditetu i dobi. Pri donošenju odluke o terapiji koja će se primijeniti u pojedinog bolesnika, važno je stoga dobro raspraviti terapijske opcije s bolesnikom, razmotriti funkcije drugih organa u tijelu kako bismo procijenili koliko agresivnu terapiju bolesnik može podnijeti te procijeniti je li kandidat za terapiju transplantacijom koštane srži odnosno perifernih matičnih hematopoetskih stanica. Za bolesnike sa simptomatskim MM početna terapija se dakle određuje prema svojstvima bolesnika: je li sposoban za ATMS, prisutni komorbiditeti, provedbeni status (performance score) uzevši u obzir i karakteristike same bolesti kao što je prisutnost bubrežne insuficijencije, procjena rizika prema citogenetskim abnormalnostima i sl. (1).
Kod bolesnika mlađih od 65 godina (ovisno o tjelesnom stanju i starijih), dobrog općeg stanja, sa zadovoljavajućom funkcijom svih organskih sustava, terapijski pristup se sastoji od uvodnog liječenja kojim se nastoji smanjiti tumorska masa, potom primjene visokih doza melfalana i transplantacije autolognih hematopoetskih matičnih stanica. U nekih bolesnika, ovisno o odgovoru, provode se i dvije uzastopne transplantacije, tzv. tandem transplantacija. Stariji bolesnici (> 65 godina) ili oni s ozbiljnijim komorbiditetom i/ili oštećenom funkcijom organskih sustava liječe se konvencionalnom terapijom različitog intenziteta. Na slici 1. prikazan je opći pristup liječenju multiplog mijeloma.
Prije transplantacije treba detaljno razmotriti bolesnikovu kardiovaskularnu, plućnu, jetrenu i bubrežnu funkciju kako bi se procijenila podobnost za primjenu visokodozne terapije. Oštećena bubrežna funkcija u vrijeme transplantacije nije kontraindikacija za liječenje ATMS, no može rezultirati nešto lošijim očekivanim rezultatom i lošijim preživljenjem nakon ATMS (13). U bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega, kao i u starijih bolesnika te mlađih bolesnika s komorbiditetom, nužno je smanjenje doze visokodozne terapije (1).
Liječenje multiplog mijeloma imunomodulatornim lijekovima
Liječenje multiplog mijeloma bitno je poboljšano uvođenjem imunomodulatornih lijekova kao što su talidomid i lenalidomid te inhibitora proteasoma, bortezomiba. Medijan preživljenja bolesnika liječenih konvencionalnom terapijom prije je iznosio oko 2 do 3 godine. Primjenom transplantacije matičnih stanica i novih lijekova, imunomodulatora i inhibitora proteasoma, značajno je poboljšano preživljenje te medijan iznosi oko 7 pa i do 10 godina.
Početkom devedesetih godina u mnogim centrima ATMS postaje standardan pristup liječenju MM, kada primjena jedne ili dvije ATMS pokazuje superioran rezultat u odnosu na konvencionalnu kemoterapiju (14 - 18). Preživljenje bolesnika nakon 5 godina iznosilo je 52% u transplantiranih, u usporedbi s 12% u onih liječenih konvencionalnom terapijom, s jednakom smrtnošću od 3% u obje skupine (14). Primjena tandem transplantacije evaluirana je u francuskoj studiji koja je pokazala bolje preživljenje bolesnika liječenih s dvije ATMS (17). Kasnija analiza rezultata utvrdila je da je rezultat bolji samo u skupini bolesnika koji nisu postigli kompletnu remisiju (KR) ili vrlo dobru parcijalnu remisiju (VDPR) nakon prve transplantacije, što je donekle promijenilo pristup dvostrukoj transplantaciji.
Za razliku od rezultata prijašnje terapije, gdje je postizanje kompletne remisije bio relativno rijedak rezultat, primjenom nove strategije liječenja MM kombinacijom ATMS i novih lijekova kompletna remisija postiže se u velikog broja bolesnika. Postizanje KR ili VDPR cilj je liječenja transplantacijom u kombinaciji s novim lijekovima jer je krajnji ishod liječenja bolesnika koji postignu KR ili VDPR znatno bolji. Svi novi lijekovi pokazuju superioran rezultat konvencionalnoj kemoterapiji i inkorporirani su u liječenje bolesnika prije i nakon transplantacije, kao uvodna terapija,terapija konsolidacije ili održavanja te u relapsu/progresiji bolesti. U svakom stadiju tijeka bolesti može se razmotriti i uključenje bolesnika u kliničku studiju i provođenje eksperimentalne terapije.Bitno je naglasiti da u uvodnoj terapiji bolesnika koji će se liječiti transplantacijom ne treba koristiti alkilirajuće agense kao što je melfalan jer oni kompromitiraju mobilizaciju i prikupljanje zdravih matičnih stanica.
Bolesnici koji nisu prikladni za liječenje transplantacijom liječe se protokolima u kojima se obično kombiniraju novi lijekovi s konvencionalnim agensima kao što su kortikosteroidi i alkilirajući agensi.
Najčešće upotrebljavani kriteriji odgovora na terapiju su tzv. EBMT kriteriji razvijeni od strane European Group for Blood and Marrow Transplantation (Tablica 1) (13) te kriteriji International Myeloma Working Group (IMWG) (1, 19).
Osnovni parmetar procjene odgovora prije i nakon terapije u MM razine su monoklonskog proteina (M-protein) u serumu i/ili u urinu i intenzitet infiltracije koštane srži plazma stanicama. Uz to, kriteriji su i odnos slobodnih lakih lanaca u serumu i njihovo izlučivanje u urinu (Tablica 1).
Tablica 1. Kriteriji odgovora na terapiju Europske grupe za transplantaciju krvi i koštane srži (EBMT) (13).
Odgovor |
Kriteriji odgovora |
Kompletna remisija (KR) |
Potrebni kriteriji uključuju:
|
Parcijalna remisija (PR) |
PR uključuje bolesnike u kojih su ispunjeni neki, ali ne svi kriteriji KR i zadovoljavaju sve kriterije za PR Potrebni kriteriji uključuju:
|
Minimalni odgovor (MO) (eng. Minimal Response, MR) |
MO uključuje bolesnike u kojih su ispunjeni neki, ali ne svi kriteriji za PR i zadovoljavaju sve kriterije za MO Potrebni kriteriji uključuju:
|
Nema promjene (NP) |
Ne ispunjava kriterije za MO niti za PB |
Progresija bolesti (PB) za bolesnike koji nisu bili u KR |
Zahtijeva 1 ili više sljedećih kriterija:
|
Relaps iz KR |
Zahtijeva barem 1 od sljedećeg:
|
Za bolesnike s prisutnom ekstramedularnom bolešću, a također i za one s oligosekretornom ili nesekretornom bolešću, važnu ulogu u procjeni odgovora mogu imati slikovne metode, radiološke snimke skeleta, PET/CT cijelog tijela ili MRI cijelog tijela.
U bolesnika s postignutom KR još uvijek je prisutna značajna količina bolesti koja je izvor ranijeg ili kasnijeg relapsa. Radi izbora prikladne terapije i strategije liječenja razvijeni su osjetljiviji testovi i metode detekcije minimalne ostatne bolesti (eng. minimal residual disease, MRD).
Kliničke studije u kojima se odgovor na terapiju procjenjivao na temelju ovih metoda, odnosno gdje je procjenjivana dubina odgovora i prisutnost minimalne rezudualne bolesti (MRD), pokazale su da bolesnici koji uz suvremenu terapiju postignu stanje nedetektabilne MRD imaju izrazito dobru prognozu i nisku incidenciju relapsa tijekom praćenja (20, 21).
U jedinstvenim kriterijima odgovora razvijenim od strane IMWG (Tablica 2) uz dio EBMT kriterija uključene su procjene odgovora na terapiju na temelju novih i znatno sofisticiranijih metoda detekcije ostatne bolesti. Tim metodama može se procijeniti dublji odgovor, ali i odgovor u bolesnika s nesekretornom ili oligosekretornom bolešću , utvrđujući prisutnost ili odsutnost klonalnih plazma stanica u koštanoj srži (1, 19, 22). Multiparametarska protočna citometrija može otkriti 1 klonalnu stanicu u 104 normalnih stanica (23). Uz multiparametarsku protočnu citometriju, u ove kriterije uključena je i za alele specifična oligonukleotidna reakcija lančane polimeraze (ASO-PCR) kojom se može otkriti 1 klonalna stanica u 105 normalnih stanica. Od te dvije metode, ASO-PCR ima veću osjetljivost, ali je multiparametarska protočna citometrija lakša za primjenu i ima kraće vrijeme obrade (23, 24).
Tablica 2. Jedinstveni kriteriji odgovora International Myeloma Working Group (IMWG) 1, 19)
Kompletna remisija (KR) |
|
Stroga kompletna remisija (sKR) |
Plus
|
Imunofenotipska KR |
Plus
|
Molekularna KR |
Plus
|
Vrlo dobra parcijalna remisija (VDPR) |
ili
|
Parcijalna remisija (PR) |
|
ASO-PCR, allele-specific oligonucleoside polymerase chain reaction; sCR, stringent complete response