Prof. dr. sc. Damir Nemet
19.04.2016.
Procjena proširenosti bolesti, prognostički čimbenici i prognostičke klasifikacije, stratifikacija prema riziku bolesti
Prije nego se izradi terapijski plan, od velike je pomoći odrediti stadij bolesti i procijeniti prognozu. Velik broj kliničkih i laboratorijskih parametara te biomarkera utječu na krajnji ishod liječenja. Stariji bolesnici, kao i oni u lošijem općem stanju, imaju lošiju prognozu. Od rutinskih laboratorijskih testova, povećana vrijednost kreatinina, mliječne dehidrogenaze (LDH), β2-mikroglobulina i CRP-a ukazuju na agresivniju bolest i lošiju prognozu. Snižene vrijednosti albumina, trombocita i hemoglobina također su pokazatelji loše prognoze. Od specijalnih testova, visok indeks obilježavanja plazma stanica (eng. Plasma Cell Labelin Indeks, PCLI) i plazmablastična morfologija stanica ukazuju također na agresivniju bolest i lošiju prognozu. Citogenetske i molekularne promjene koje se otkrivaju FISH metodom ili genskim profiliranjem (GEP) jedan su od najznačajnijih prognostičkih parametara i o njima će detaljnije biti govora u daljnjem tekstu. Pojava ekstramedularne bolesti u mekim tkivima otkriva se najbolje PET-CT-om i također ukazuje na bolest visokog rizika.
Najznačajniji čimbenici koji utječu na prognozu dio su sustava određivanja stadija bolesti ili sustava bodovanja rizika bolesti.
Uobičajen je način određivanja stadija bolesti prema Durie-Salmon klasifikaciji koja je u upotrebi još od 1975. godine. Prema njoj se bolest dijeli u tri stadija na temelju koncentracije serumskog kalcija, monoklonskog proteina u serumu, Bence-Jones proteina u urinu te radiološke procjene prisustva koštanih lezija (Tablica 1.) (1), a s obzirom na zahvaćenost bubrežne funkcije svaki se stadij obilježava i s A (normalna bubrežna funkcija) ili B (smanjena bubrežna funkcija). Danas se ovaj način stupnjevanja bolesti i dalje koristi, ali uz noviju, jednostavniju i drugačiju klasifikaciju, tzv. Internacionalni sustav stupnjevanja (eng. International staging system, ISS) koji koristi samo dva nalaza, razinu β2-mikroglobulina i albumina (Tablica 2).
Stadij I (mala stanična masa) |
Stadij II (intermedijarna stanična masa) |
Stadij III (velika stanična masa) |
Prisutno sve od sljedećeg
- IgG <50 g/l - IgA <30 g/l
|
Ne uklapa se niti u stadij I niti u stadij III
|
Prisutno jedno ili više od sljedećeg
- IgG > 70 g/l - IgA > 50 g/l
|
Durie-Salmon sistem odražava ukupnu količinu tumora i u vezi je s procjenom količine tumorskih stanica. ISS naprotiv ima više prognostičko značenje kombinacijom dvaju parametara koji ukazuju na prognozu, β2-mikroglobulin i albumin. (Tablica 2.) (2). Preporuča se određivanje stadija bolesti prema obje ove klasifikacije pri dijagnozi, što određenu vrijednost ima i pri procjeni stanja u kasnijim fazama bolesti (3, 4).
Stadij |
Kriteriji |
Medijan preživljenja (mjeseci) |
I |
|
62 |
II |
|
44 |
III |
|
29 |
Uz ISS, važne prognostičke informacije daje genetska analiza malignih plazma stanica koštane srži. Preporuke European Myleoma Network (5), IMWG (4) i NCCN (NCCN MM) savjetuju u svih bolesnika pri dijagnozi određivanje kromosomskih abnormalnosti metodom FISH uz određivanje stadija prema ISS. U kasnijim fazama bolesti pri relapsu u bolesnika u kojih su pri dijagnozi utvrđene ove abnormalnosti ovu analizu ne treba ponavljati.
FISH analizom treba otkriti kromosomske abnormalnosti koje utječu na prognozu i ishod, odnosno izbor liječenja, kao što su monosomija ili delecija kromosoma 13, amplifikacija koromosoma 1, delecija 17p13 i translokacije t(4;14), t(11;14) i t(14;16) (NCCN MM, 3, 5) Na povoljnu prognozu ukazuje prisustvo hiperdiploidije, translokacija t(11;14) ukazuje na intermedijarnu prognozu, a hipodiploidija, translokacije t(4;14), t(14;16), t(14;20) i delecija del(17p) na lošu prognozu (6). Delecija kromosoma 13 nađena u metafaznom kariotipu ukazuje na lošu prognozu, ali isti nalaz metodom interfazne FISH ne ukazuje obavezno na lošu prognozu MM (6 - 8). Ovi nalazi su važni jer klasifikacija bolesti prema riziku može pomoći pri zboru i individualiziranju liječenja, kako je u studijama pokazano da lenolinomid i botezomib povoljno djeluju i u bolesnika s citogenetskim promjenama koje ukazuju na inače loš ishod (9 - 11). Obzirom na veliko značenje citogenetskih promjena u prognozi MM, ovi nalazi su uz indeks obilježavanja plazma stanica te profiliranje ekspresije gena temelj za novu prognostičku klasifikaciju, tzv. m-SMART klasifikaciju MM (Tablica 3.) (12 - 14).
Tablica 3. m-SMART stratifikacija rizika u MM (12 - 14)
Rizik |
|
Standardni rizik |
|
Srednji rizik |
|
Visoki rizik |
|
Profil genske ekspresije, GEP (gene expression profile); Indeks obilježavanja plazma stanica, PCLI (plasma cell labeling indeks)