Slično kao i kod bolesnika koji su kandidati za transplantaciju, i u ovoj skupini bolesnika preporučuju se kombinacije dva ili tri lijeka. Najčešće su kombinacije novih lijekova s deksametazonom i nekim od alkilirajućih agensa (Tablica 1) (1, 2).

Tablica 1. Preporučeni primarni protokoli za bolesnike koji nisu kandidati za transplantaciju (NCCN MM)

Komentar: Uz bortezomib obavezna je profilaksa herpes zoster infekcije aciklovirom.

Uz lenalidomid i talidomid preporuča se profilaksa tromboembolijskih komplikacija.

Izbor terapije kod bolesnika koji nisu kandidati za liječenje transplantacijom

Izbor terapije u ovih bolesnika ovisi o kliničkom stanju bolesnika, očekivanoj dužini života te prisutnim komplikacijama ili prisutnosti povećanog rizika za razvoj određenih komplikacija.

Ukoliko je bolesnik dobrog općeg stanja i bez značajnijih komorbiditeta preporuča se kombinacija koja sadrži bortezomib, npr. u kombinaciji s deksametazonom ili s MP protokolom (VMP), pogotovo ako je potreban brz učinak. Druga mogućnost je primjena talidomida u kombinaciji s deksametazonom, MP protokolom (MPT) ili ciklofosfamidom (CTD). Ove kombinacije se primjenjuju peroralno, pa su osobito prikladne kada bolesnik ne može često dolaziti na aplikaciju terapije u bolnicu. Ukoliko je lenalidomid dostupan, kombinacije lenalidomida s MP protokolom (MPR), ciklofosfamidom (RCD) pa i s bortezomibom (RVD) moguća su opcija.

U bolesnika lošijeg općeg stanja ili sa značajnim komorbiditetima poželjna je poštednija terapija i značajna briga o kvaliteti života. Zbog toga se preporučuju slični protokoli, ali u manjim dozama, kako je opisano u poglavlju o liječenju starijih bolesnika s MM. Tu dolaze u obzir reducirane doze MP protokola, reducirane doze deksametazona samog ili u kombinaciji s bortezomibom te s reduciranim dozama lenalidomida ili talidomida, npr. u CTD protokolu. U bolesnika vrlo kompromitiranog općeg stanja dolaze u obzir i niske doze ciklofosfamida i prednizona. Također, terapija se treba prilagoditi prisutnim komorbiditetima ili komplikacijama same bolesti. U bolesnika s bubrežnom insuficijencijom preferira se kombinacija terapije koja uključuje bortezomib, a dolazi u obzir i talidomid. U bolesnika s visokim rizikom za VTE, gdje treba izbjegavati talidomid i lenalidomid, najbolji izbor je kombinacija s bortezomibom. U bolesnika s visokorizičnom citogenetikom preferiraju se kombinacije s bortezomibom i/ili lenalidomidom, a u bolesnika s razvijenom perifernom neuropatijom kombinacije s lenalidomidom, obzirom da i talidomid i bortezomib mogu pogoršati PN. Kombinacije koje uključuju citostatike opisane su u članku o terapiji bolesnika koji su kandidati za transplantaciju. U starijih bolesnika dio protokola primjenjiv je u reduciranim dozama.

Talidomid u uvodnoj terapiji bolesnika koji nisu kandidati za transplantaciju

Vrlo dobro ispitana je kombinacija melfalana, prednizona i talidomida (MPT) koja se preporuča u svim smjernicama za liječenje novodijagnosticirnog MM u bolesnika koji nisu kandidati za transplantaciju (2−5).

U randomiziranoj studiji faze III u 255 bolesnika s MM starijih od 60 godina MPT je uspoređen s MP protokolom. Ukupni odgovor iznosio je 76,0% za MPT, a 47,6% za MP protokol. Stopa nKR + KR bila je 27,9% u bolesnika koji su primili MPT, odnosno 7,2% u skupini liječenoj MP protokolom. Također, EFS je nakon dvije godine bilo znatno bolje u MPT nego uz MP skupini (54% naspram 27%). Ukupno preživljenje nakon 3 godine je također bilo bolje u MPT skupini (80% naspram 64%). (6). I u drugoj randomiziranoj studiji MPT se pokazao u istoj mjeri superioran MP protokolu (7).

U nekim studijama faze III, koje su također ispitivale MPT i MP protokole u starijih bolesnika, nije utvrđena značajna razlika u PFS i u ukupnom preživljenju (8, 9), iako je u skupini bolesnika koji su primali MPT zabilježen značajno veći udio bolesnika koji su postigli ≥PR (približno 57% u usporedbi s 37%-40% bolesnika liječenih MP protokolom) (9). U svim studijama nuspojave su bile češće u bolesnika koji su primali MPT.

Talidomid je također ispitivan u kombinaciji s deksametazonom (TD) (10) sa superiornim ishodom u usporedbi s primjenom samog deksametazona. Ukupni odgovor iznosio je 63% u TD skupini i 41% u skupini liječenoj deksametazonom (P=0.0017)., dok su istovremeno stope KR iznosile 4%, odnosno 0%. Nuspojave su bile znatno češće uz primjenu TD protokola. 

Kombinacija ciklofosfamida, talidomida i deksametazona (CTD) pokazala se vrlo djelotvornom u liječenju starijih bolesnika s MM. Za usporedbu, ukupni odgovor je iznosio 63,8% s CTD, odnosno 32,6% s MP protokolom. (11). Također, PFS i ukupno preživljenje su bili značajno bolji u bolesnika koji su primali CTD. U skupini liječenoj CTD protokolom, međutim, bila je povećana učestalost tromboembolijskih komplikacija, periferne neuropatije i infekcija. 

Kombinacije s bortezomibom

Bortezomib predstavlja okosnicu terapije i za bolesnike koji nisu kandidati za transplantaciju. Glavni protokoli koji se preporučuju u svim smjernicama su kombinacija bortezomiba i deksametazona (VD) te bortezomiba, melfalana i prednizona (VMP) (NCCN MM). Tu su još i kombinacije s ciklofosfamidom, talidomidom ili lenalidomidom. (Tablica 1). Također, IMWG preporuča kombinacju bortezomiba, melfalana, prednizona i talidomida (VMPT) (5)

U značajnom ispitivanju faze III (VISTA, N=682) dokazana je djelotvornost bortezomiba u kombinaciji s MP u usporedbi sa samim MP protokolom (12).  U skupini liječenoj VMP protokolom ukupno preživljenje nakon pet godina iznosilo je 46,0%, a u MP skupini 34,4%. Smrtnost je smanjena za 31%. Također,  u ovoj studiji pokazano je da veća kumulativna doza bortezomiba, tj. produženo trajanje liječenja i/ili veći intenzitet doze, rezultira boljim ukupnim preživljenjem (13). Periferna neuropatija bila je značajno češća u skupini koja je primala VMP (PN stupnja 3 prisutna u 13 % bolesnika) i općenito je toksičnost bila nešto veća uz primjenu VMP protokola, no toksičnost stupnja 4 bila je podjednaka u obje skupine. U obje skupine zabilježena je jednaka učestalost sekundarnih tumora (14).

Dodatak IMID agensa talidomida već provjerenoj kombinaciji bortezomiba i MP protokola (VMP) razuman je korak u daljnjem rafiniranju terapije za bolesnike koji nisu kandidati za transplantaciju, uzevši u obzir i to da talidomid i bortezomib povećavaju rizik nastanka PN. Palumbo i sur. (15) su proveli kliničko ispitivanje (N=511) usporedbe uvodne terapije  VMP + talidomid (VMPT) s nastavkom terapije održavanja bortezomibom i talidomidom (VT) i uvodne terapije VMP protokolom bez terapije održavanja. Medijan praćenja iznosio je 54 mjeseca. Rezultati primjene VMPT protokola su bili značajno bolji , s medijanom PFS od 35,3 mjeseca u VMPT skupini i 24,8 mjeseci u VMP skupini (P< 0,001), odnosno ukupnim petogodišnjim preživljenjem od 61% u VMPT skupini i 51% u VMP skupini. Toksičnost je bila izraženija u VMPT skupini bolesnika, prvenstveno u vidu infekcija i senzorne neuropatije stupnja 3/4. Hematološka toksičnost (anemija, neutropenija, trombocitopenija) bila je podjednaka u obje skupine (15). U ovoj je studiji pokazano smanjenje neurotoksičnosti i prekida terapije  primjenom bortezomiba jednom, umjesto dva puta tjedno. (16).

Nakon VISTA studije kombinacija VMP postala je standard u uvodnom liječenju bolesnika s MM koji nisu kandidati za transplantaciju. Stoga je bilo zanimljivo pitanje može li se izostavljanjem melfalana, a uvođenjem jednog IMID agensa, izbjeći značajnija mijelosupresija uz poboljšanje djelotvornosti, a bez povećanja druge toksičnosti. U kliničkom ispitivanju faze III koje je uključivalo 260 bolesnika uspoređena je terapija VMP protokolom s kombinacijom VTP (bortezomib, talidomid, prednizon) (13, 17). Nakon uvodne terapije bolesnici su primali terapiju održavanja VT ili VP protokolom. Nakon uvodne terapije nije bilo razlike u odgovoru među skupinama (≥ PR 80% u VMP i 81% VTP skupini, P=0,9; udio KR iznosio je 20% u VMP i 28% u VTP skupini).Međutim, VTP protokol se pokazao značajno toksičnijim kada su u pitanju ozbiljne nuspojave (31% naspram 15%, P=0,01), s češćim prekidom terapije nego u VMP skupini (17%, odnosno 12%, P= 0,03). Tijekom terapije održavanja nešto je bolji rezultat bio u VTP skupini (stopa KR 44% naspram 39%), no to nije doprinijelo razlici u PFS i ukupnom preživljenju. 

Druga studija faze IIIb (UPFRONT) također je uspoređivala dvije slične kombinacije temeljene na bortezomibu s VMP protokolom u 300 starijih bolesnika s MM za uvodnu terapiju.  Druge dvije skupine primale su bortezomib i deksametazon (VD) ili bortezomib, talidomid i deksametazon (VTD). Nakon uvodne terapije slijedila je terapija održavanja bortezomibom (18). Medijan praćenja iznosio je 42,7 mjeseci. Medijan PFS je po skupinama iznosio 14,7 mjeseci, 15,4 mjeseci odnosno 17,3 mjeseci u bolesnika koji su liječeni VD, VTD odnosno VMP protokolom. Ukupno preživljenje također se nije razlikovalo u skupinama, medijan je iznosio 49,8 mjeseci, 51,5 mjeseci odnosno 53,1 mjeseci  (P=NS), što je dokazalo da su ova tri protokola temeljena na bortezomibu podjednake djelotvornosti, uz nešto veću toksičnost VTD protokola.

Kombinacije s lenalidomidom

Kombinacija lenalidomida i niskih doza deksametazona (Rd) nalazi se u smjernicama NCCN i IMWG s razinom preporuke kategorije 1 za bolesnike s MM koji nisu kandidati za liječenje transplantacijom (2, 5).

Lenalidomid i niske doze deksametazona (Rd): Već opisana studija E4A03 (Vidi poglavlje o terapiji lenalidomidom u bolesnika koji su kandidati za transplantaciju) ispitivala je lenalidomid s visokim i niskim dozama deksametazona (19). Rezultati su pokazali prednost niskih doza deksametazona u ukupnom preživljenju, prvenstveno zbog veće toksičnosti visokih doza. 

Ova studija je pokazala vrlo dobru djelotvornost i relativno nisu toksičnost Rd protokola, pa je on uspoređivan s drugim kombinacijama koje su sadržavale uz lenalidomid i deksametazon još i alkilirajuće agense.

Randomizirano kliničko istraživanje faze III (FIRST) je u 1623 starijih bolesnika s MM usporedilo kontinuiranu primjenu Rd protokola sa standardnim MPT protokolom do pojave progresije bolesti. Rezultati su pokazali da je Rd protokol superioran i u djelotvornosti i u podnošljivosti. PFS uz Rd protokol iznosio je 25,5 mjeseci, a uz MPT protokol 21,3 mjeseci (P<0,001), (20). Analiza podataka iz ove studije pokazala je da toksičnost  Rd protokola nije veća u  populaciji starijoj od 75 godina te on predstavlja odgovarajuću alternativu  za bolesnike koji ne trebaju liječenje protokolom koji sadrži melfalan (21).

U drugoj studiji Rd je uspoređivan u starijih bolesnika s MM s protokolima koji sadrže alkilirajući agens, melfalan ili ciklofosfamid s lenalidomidom i prednizonom (MPR, odnosno CPR) (22). Ukupna stopa odgovora, PFS i ukupno preživljenje nakon 2 godine nisu se značajno razlikovali u ove tri skupine, a dva protokola s alkilirajućim agensima nisu imali izrazitiju hematološku toksičnost. To ukazuje da u ovih bolesnika nije nužna terapija alkilirajućim agensom ukoliko im je na raspolaganju terapija lenalidomidom.

Palumba i sur. su kod starijih osoba s MM (N=459) usporedili uvodnu terapiju kombinacijom lenalidomida, melfalana i prednizona nakon koje je uslijedila trapija održavanja lenalidomidom (MPR-R) s uvodnom terapijom MP ili MPR protokolom nakon koje je primijenjen placebo (23)Medijan praćenja iznosio je 30 mjeseci. MPR-R skupina pokazala se značajno uspješnijom od ostale dvije, s medijanom trajanja PFS od 31 mjesec, za razliku od 14 mjeseci u MPR skupini (P<0,001) i 13 mjeseci u MP skupini (P<0,0001). Također, ukupni odgovor je bio značajno veći u MPR-R skupini. Rizik progresije bolesti je bio smanjen za 66% u MPR-R u odnosu na MPR skupinu (P<0,001).

Protokol MPR-R uspoređivan je sa sličnom kombinacijom u kojoj je lenalidomid zamijenjen talidomidom u uvodnoj terapiji i u održavanju (MPT-T) u starijih bolesnika s MM. (24). Rezultati uvodne terapije nisu pokazali bitnu razliku u djelotvornosti dva protokola, ali je uočena razlika u provedbi terapije održavanja gdje je lenalidomid bio znatno podnošljiviji, dok je terapija talidiomidom češće prekidana, prvenstveno zbog razvoja periferne neuropatije.

RVD (lenalidomid, bortezomib, deksametazon) vrlo je djelotvorna kombinacija koja je u studijama s mlađim bolesnicima, kandidatima za transplantaciju, pokazala vrlo impresivne rezultate. U prospektivnoj studiji faze II 66 bolesnika je primilo kombinaciju RVD kao uvodnu terapiju (25). (Vidi poglavlje u članku o terapiji lenalidomidom u bolesnika koji su kandidati za transplantaciju). Ovom kombinacijom postignuta je visoka stopa ukupnog odgovora od 100% i KR ili nKR od 57%. Stoga je kombinacija lenalidomida, bortezomiba i deksametazona sigurno jedna od najdjelotvornijih terapijskih opcija i za starije bolesnike koji nisu kandidati za transplantaciju. Međutim, u znatno starijih bolesnika i onih lošeg općeg stanja ova terapija može biti toksična pa je rješenje smanjenje doza lijekova. U 30 starijih bolesnika provedeno je ispitivanje faze II gdje je ovaj protokol proveden uz supkutanu primjenu bortezomiba jednom tjedno te s reduciranom dozom lenalidomida i deksametazona. Ukupni odgovor je postignut u 90% bolesnika,  uz postizanje ≥ VDPR u više od 50% bolesnika (26).

Perspektive za bolesnike koji nisu kandidati za transplantaciju

Ispitivanja novih lijekova koji se koriste za bolesnike s MM koji su mlađi i kandidati su za transplantaciju, uz moguće prilagodbe za bolesnike lošijeg općeg stanja, sigurno će utjecati i na liječenje starijih bolesnika u kojih transplantacija nije prikladna opcija.

To su studije koje kombiniraju poznate agense s onima koji tek dolaze, npr. ciklofosfamid, liposomalni doksorubicin ili klaritromicin u različitim kombinacijama s deksametazonom, lenalidomidom i/ili bortezomibom. Tu također spadaju novi inhibitori proteasoma, karfilzomib i iksazomib, kao uvodna terapija za novodijagnosticirane bolesnike s MM i za terapiju održavanja, posebno iksazomib koji ima peroralnu primjenu samo jednom tjedno. Palumbo i sur. su pokazali da je i primjena karfilzomiba  jednom tjedno sigurna i djelotvorna u populaciji starijih bolesnika s MM (27). Tu su i lijekovi poput IMID agensa pomalidomida te HDAC-inhibitora panobinostata (28).

Vrlo atraktivan pristup liječenju predstavlja primjena monoklonskih protutijela, obzirom na dosadašnje preliminarne rezultate i sigurnosni profil. To je prvenstveno elotuzumab, imunostimulatorno, monoklonsko protutijelo usmjereno na signalnu molekulu aktivacije limfocita – F7 (SLAMF7). Dosadašnje studije su pokazale značajnu aktivnost elotuzumaba u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom u bolesnika s relapsnim/refraktornim MM, pa je u toj indikaciji već odobren. (29, 30). Elotuzumab se ispituje u novodijagnosticiranih bolesnika koji nisu kandidati za transplantaciju (ELOQUENT-1). Drugo važno monoklonsko protutijelo je daratumumab, usmjereno na antigen CD38. Do sada je ispitivan u bolesnika s relapsnom i refraktornom bolesti, a ispituje se također i u novodijagnosticiranih, za transplantaciju neprikladnih bolesnika (31).

Literatura

1. Lonial S, Miguel JF. Induction therapy for newly diagnosed multiple myeloma. J Natl Compr Canc Netw. 2013;11:19-28.
2. National Comprehensive Cancer Network   Multiple myeloma 2016 (NCCN MM)
3. International myeloma working group IMWG 2010,
4. Moreau P, San Miguel J, Ludwig H, et al. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2013;24(suppl 6):vi133-vi137.
5. Palumbo A, Rajkumar SV, San Miguel JF, et al. International Myeloma Working Group consensus statement for the management, treatment, and supportive care of patients with myeloma not eligible for standard autologous stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2014a;32:587-600
6. Palumbo A, Bringhen S, Caravita T, et al. Oral melphalan and prednisone chemotherapy plus thalidomide compared with melphalan and prednisone alone in elderly patients with multiple myeloma: randomised controlled trial. Lancet. 2006;367:825-831.
7. Wijermans P, Schaafsma M, Termorshuizen F, et al. Phase III study of the value of thalidomide added to melphalan plus prednisone in elderly patients with newly diagnosed multiple myeloma: the HOVON 49 Study. J Clin Oncol. 2010;28:3160-3166.
8. Waage A, Gimsing P, Fayers P, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide or placebo in elderly patients with multiple myeloma. Blood. 2010;116:1405-1412.
9. Beksac M, Haznedar R, Firatli-Tuglular T, et al. Addition of thalidomide to oral melphalan/prednisone in patients with multiple myeloma not eligible for transplantation: results of a randomized trial from the Turkish Myeloma Study Group. Eur J Haematol. 2011;86:16-22
10. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR; Eastern Cooperative Oncology Group. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol. 2006;24:431-436.
11. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood. 2011;118:1231-1238.
12. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med. 2008;359:906-917.
13. Mateos MV, Richardson PG, Dimopoulos MA, et al. Effect of cumulative bortezomib dose on survival in multiple myeloma patients receiving bortezomib-melphalan-prednisone in the phase III VISTA study. Am J Hematol. 2015;90:314-319.
14. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Persistent OS benefit and no increased risk of second malignancies with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in patients with previously untreated multiple myeloma. J Clin Oncol. 2013;31:448-455.
15. Palumbo A, Bringhen S, Larocca A, Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: updated follow-up and improved survival. J Clin Oncol. 2014b;32:634-640.
16. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2010;28:5101-5109.
17. Mateos MV, Oriol A, Martínez-López J, et al. Bortezomib, melphalan, and prednisone versus bortezomib, thalidomide, and prednisone as induction therapy followed by maintenance treatment with bortezomib and thalidomide versus bortezomib and prednisone in elderly patients with untreated multiple myeloma: a randomised trial. Lancet Oncol. 2010;11:934-941.
18. Niesvizky R, Flinn IW, Rifkin RM, et al. Phase 3b UPFRONT study: safety and efficacy of weekly bortezomib maintenance therapy after bortezomib-based induction regimens in elderly, newly diagnosed multiple myeloma patients. Program and abstracts of the 52nd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 4-7, 2010; Orlando, Florida. Abstract 619.
19. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2010;11:29-37.
20. Benboubker L, Dimopoulos MA, Dispenzieri A, et al. Lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible patients with myeloma. N Engl J Med. 2014;371:906-917.
21. Hulin C, Facon T, Shustik C, et al. Effect of age on efficacy and safety outcomes in patients (pts) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) receiving lenalidomide and low-dose dexamethasone (Rd): the FIRST trial. Program and abstracts of the 56th American Society for Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 81.
22. Palumbo A, Gay F, Spencer A, et al. A phase III study of ASCT vs cyclophosphamide-lenalidomide-dexamethasone and lenalidomide-prednisone maintenance vs lenalidomide alone in newly diagnosed myeloma patients. Program and abstracts of the 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 7-10, 2013a; New Orleans, Louisiana. Abstract 763.
23. Palumbo A, Hajek R, Delforge M, et al. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366:1759-1769.
24. Zweegman S, van der Holt B, Mellqvist U-H, et al. Randomized phase III trial in non-transplant eligible patients with newly diagnosed symptomatic multiple myeloma comparing melphalan-prednisone-thalidomide followed by thalidomide maintenance (MPT-T) versus melphalan-prednisone-lenalidomide followed by maintenance with lenalidomide (MPR-R): a joint study of the Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology (HOVON) and the Nordic Myeloma Study Group (NMSG). Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 179.
25. Richardson PG, Weller E, Lonial S, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. Blood. 2010b;116:679-686.
26. O’Donnell E, Laubach JP, Yee AJ, et al. A phase II study of modified lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone (RVD lite) for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Program and abstracts of the 56th Annual Meeting of the American Society of Hematology; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 3454.
27. Palumbo A, Bringhen S, Larocca A, Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: updated follow-up and improved survival. J Clin Oncol. 2014b;32:634-640.
28. Shah JJ, Feng L, Manasanch EE, et al. Phase I/Ib trial of the efficacy and safety of combination therapy with lenalidomide/bortezomib/dexamethasone (RVD) and panobinostat in transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma. Program and abstracts of the 56th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 6-9, 2014; San Francisco, California. Abstract 36.
29. Balasa B, Yun R, Belmar NA, et al. Elotuzumab enhances natural killer cell activation and myeloma cell killing through interleukin-2 and TNF-α pathways. Cancer Immunol Immunother. 2015;64:61-73.
30. US Food and Drug Administration. Elotuzumab. Available at: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Set_Current_Drug&ApplNo=761035&DrugName=EMPLICITI&ActiveIngred=ELOTUZUMAB&SponsorApplicant=BRISTOL%20MYERS%20SQUIBB&ProductMktStatus=1&goto=Search.DrugDetails. Accessed December 14, 2015.
31. Laubach JP, Richardson PG. CD38-targeted immunochemotherapy in refractory multiple myeloma: a new horizon. Clin Cancer Res. 2015;21:2660-2662.