x
x

Prednost okskarbazepina u odnosu na karbamazepin

  Prof. dr. sc. Željka Petelin Gadže, dr.med., spec. neurolog

  15.10.2015.

Okskarbazepin je antiepileptik novije generacije koji je podjednako učinkovit u liječenju epilepsije kao i karbamazepin, ali posjeduje bolje farmakokinetske i farmakodinamske osobine.

Prednost okskarbazepina u odnosu na karbamazepin

Uvod

Početna doza CBZ-a je 200 mg/dan, a povećava se svakih tjedan dana za 200 mg do doze od 800 – 1200 mg/dan (maksimalno 1800 mg) u obliku dvije dnevne doze.

Karbamazepin (CBZ, u uporabi od 1964. godine) i okskarbazepin (OXC, u uporabi od 1990. god.) su prva linija terapije za parcijalne i generalizirane epileptičke napadaje s fokalnim početkom. Osim za liječenje epilepsije, karbamazepin se koristi u liječenju trigeminalne neuralgije i psihijatrijskih poremećaja, kao stabilizator raspoloženja. Bitno je napomenuti da oba lijeka treba izbjegavati u bolesnika s „absence” ili mioklonim napadajima jer može doći do agravacije istih.

Početna doza CBZ-a je 200 mg/dan, a povećava se svakih tjedan dana za 200 mg do doze od 800 – 1200 mg/dan (maksimalno 1800 mg) u obliku dvije dnevne doze. Početna doza OXC-a je 150 mg/dan, a povećava se svaka dva dana za 150 mg do ukupne doze od 1200 – 1800 mg/dan (maksimalno 2400 mg) u dvije ili tri dnevne doze. Koncentracije lijekova u krvi trebaju se pratiti u pravilnim intervalima, pogotovo u početku liječenja.

Mehanizam djelovanja, farmakodinamika i farmakokinetika

Okskarbazepin, za razliku od karbamazepina, u dozi do 900 mg/dan, ne utječe na antikoagulantna svojstva varfarina, može se sa sigurnošću primijeniti u bolesnika liječenih varfarinom.

Karbamazepin je po kemijskoj strukturi sličan tricikličkim antidepresivima – to je iminodibenzil derivat (10,11-dihidro 5H-dibenzo(b,f)azepin). Mehanizam djelovanja temelji se na blokiranju voltažno ovisnih ionskih natrijskih kanala što posljedično dovodi do blokiranja visokofrekventnih izbijanja kortikalnih neurona i blokiranja ekscitatorne transmisije. Drugi mehanizmi djelovanja ovog lijeka utječu u manjem opsegu na monoaminske i acetilkolinske receptore, kao i na L-tip kalcijskih kanala. Jedna od farmakokinetskih osobina, a ujedno i nedostatak ovog lijeka, je uglavnom spora i varijabilna gastrointestinalna apsorpcija. 75 – 80 % CBZ veže se za proteine plazme. CBZ se metabolizira u jetri putem citokroma P450 CYP3A4 i induktor je jetrenih enzima (CBZ ima sposobnost autoindukcije CYP3A4). Prvi korak u metabolizmu je epoksidacija u karbamazepin-10,11-epoksid, a potom hidroliza u 10,11-trans-dihidrodiol, nakon čega slijedi glukuronidacija i sulfuracija. Što se tiče interakcija CBZ-a s drugom primijenjenom terapijom bitno je napomenuti da induktori enzima kao što su fenobarbiton (PB), metilfenobarbiton (MPB) i fenitoin (PHT) reduciraju koncentraciju CBZ u plazmi. Valproati (VPA) uzrokuju porast koncentracije karbamazepin-10,11-epoksida koji osim antiepileptičke ima i određenu toksičnu aktivnost odgovornu za nuspojave ovog lijeka. Pozornost treba obratiti pri interakcijama antibiotika te nekih drugih lijekova i karbamazepina koje se odvijaju preko CYP3A4, npr. eritromicina, fluoksetina, imipramina, ketokonazola, kodeina. Verapamil, diltiazem i eritromicin mogu povisiti koncentraciju CBZ-a u plazmi, dok sam CBZ može pogoršati srčane aritmije (AV blok III. stupnja), a u kombinaciji s diureticima može dovesti do hiponatrijemije. Osobito je potreban oprez prilikom propisivanja antiepileptika u kombinaciji s varfarinom. CBZ kao induktor sustava citokroma P450 povećava metabolizam varfarina i na taj način smanjuje učinak doze lijeka. S druge strane, naglo ukidanje CBZ-a može smanjiti metabolizam varfarina i povećati rizik krvarenja. Stoga je potrebno pažljivo doziranje CBZ-a u potonjih bolesnika te redovito praćenje vrijednosti PV-a (INR).

Okskarbazepin je 10-keto derivat karbamazepina (10,11-dihidro-10-okso-5H-dibenz(b,f)azepin-5-karboksamid). OXC se razvio kao rezultat ciljanih znanstvenih istraživanja strukturne varijacije CBZ-a, ali s ciljem eliminacije epoksidnih CBZ metabolita koji su odgovorni za većinu nuspojava. Farmakološka aktivnost navedenog lijeka odvija se isključivo putem aktivnog metabolita 10-monohidroksi derivata (MHD) koji, kao i CBZ, blokira voltažno ovisne natrijske kanale, ali za razliku od CBZ-a, pojačava provodljivost kalijevih kanala i modulira aktivnost visokovoltažnih kalcijskih kanala. Djeluje slično kao CBZ na NMDA (N-metil-D-aspartat) receptore, ali nema veći učinak na GABA (gama-amino-butirična kiselina) i acetilkolinske receptore. OXC se u potpunosti metabolizira nakon oralne primjene i transformira u aktivni MHD metabolit koji je neutralna lipofilna supstanca sposobna za brzu difuziju kroz krvno-moždanu barijeru. Samo 34 % MHD metabolita se veže na proteine plazme te ga potonje čini učinkovitijim lijekom u usporedbi s CBZ-om. MHD se brzo i ekstenzivno metabolizira u jetri i manje od 1 % lijeka se izlučuje nepromijenjeno urinom. Glavni metabolički put ide citolizom putem enzima aldo-ketoreduktaze. Za razliku od CBZ-a, OXC nema mogućnost autoindukcije. Dnevne fluktuacije koncentracije MHD-a su relativno niske, niže od očekivanih ako se uzme u obzir poluvrijeme eliminacije, a na koncentracije OXC-a za razliku od CBZ-a puno manje utječu neki drugi konvencionalni antiepileptici poput VPA, PB i PHT. OXC za razliku od CBZ-a ima puno manje opisanih interakcija. Smanjuje koncentraciju lamotrigina (LTG) te povećava koncentraciju PHT u plazmi. Budući da OXC, za razliku od CBZ-a, u dozi do 900 mg/dan, ne utječe na antikoagulantna svojstva varfarina, može se sa sigurnošću primijeniti u bolesnika liječenih varfarinom.

Nuspojave

Bitno je napomenuti da je jedna od glavnih prednosti okskarbazepina naspram karbamazepinu ta što ne uzrokuje leziju jetre što je od velike važnosti u bolesnika starije životne dobi s oslabljenom funkcijom jetre koji također uzimaju određene potencijalno hepatotoksične lijekove (statine, nesteroidne antireumatike).

30 – 50 % bolesnika liječenih CBZ-om može iskusiti blage nuspojave za vrijeme liječenja, koje ne zahtijevaju prekid terapije. Međutim, oko 5 % bolesnika mora prekinuti liječenje zbog teških nuspojava. Opisane nuspojave su sedacija, glavobolja, zamagljen vid, gastrointestinalne smetnje, lezija jetre, ataksija, tremor, impotencija, hiponatrijemija, neutropenija (rijetko aplastična anemija ili agranulocitoza, poradi čega se nakon uvođenja lijeka preporuča kontrola krvne slike svakih 6 – 8 tjedana prvih 6 mjeseci), idiosinkratske reakcije – osip (10 – 15 %), Stevens-Johnsonov sindrom, antiepileptički hipersenzitivni sindrom (AHS) te poremećaj srčanog ritma (rijetko). Apsolutni rizik za pojavu malformacija ploda trudnica na terapiji CBZ-om je 2,2 % (1,4 – 3,4 %).

Opisane nuspojave kod primjene OXC-a, koje se u većini slučajeva mogu povući smanjenjem doze lijeka, su glavobolja, vrtoglavica, mučnina, ataksija, dvoslike, umor i hiponatrijemija. Potonja, relativno česta nuspojava, za koju se pretpostavlja da nastaje kao posljedica poremećene sekrecije antidiuretskog hormona, zahtijeva redovito laboratorijsko praćenje vrijednosti elektrolita u krvi te oprez prilikom istodobne primjene diuretika. Od težih nuspojava ističe se kožni osip koji se događa u oko 5 % bolesnika liječenih OXC-om, u usporedbi s 10 – 15 % bolesnika liječenih CBZ-om. Zabilježeni su i slučajevi multiorganskog hipersenzitivnog poremećaja i Stevens-Johnsonovog sindroma. Podatci multicentričnih kliničkih studija govore u prilog činjenici da je postotak prirođenih malformacija djeteta u trudnica koje su na monoterapiji OXC-om jednak onome u populaciji zdravih trudnica.

Bitno je napomenuti da je jedna od glavnih prednosti OXC-a naspram CBZ-a ta što ne uzrokuje leziju jetre, te se kod navedene nuspojave preporuča zamjena CBZ-a OXC-om. Ovo je od velike važnosti u bolesnika starije životne dobi s oslabljenom funkcijom jetre koji također uzimaju određene potencijalno hepatotoksične lijekove (statine, nesteroidne antireumatike). U potonjih bolesnika OXC se pokazao sigurnim lijekom za uporabu, a preporučena doza je 600 mg/dan podijeljena u dvije dnevne doze.

Zaključak

Moguća je brza promjena karbamazepina u okskarbazepin (engl. quick shift, overnight switching) za koju se vjeruje da je sigurna u 90 % slučajeva.

Okskarbazepin je antiepileptik novije generacije koji je podjednako učinkovit u liječenju parcijalnih epileptičkih napadaja s ili bez sekundarne generalizacije kao i karbamazepin. Posjeduje bolje farmakokinetske i farmakodinamske osobine što je osobito važno u osoba starije životne dobi zbog ostalih kroničnih bolesti i sukladno tome druge primijenjene terapije. Jedna od učestalijih nuspojava kod primjene OXC-a je hiponatrijemija, poradi čega je potrebna redovita laboratorijska kontrola elektrolita u krvi. Velika prednost okskarbazepina naspram karbamazepina je ta što nije hepatotoksičan te se često u kliničkoj praksi susrećemo s bolesnicima kod kojih je došlo do oporavka jetrene funkcije nakon zamjene karbamazepina okskarbazepinom.

Na kraju je potrebno napomenuti da je moguća brza promjena CBZ-a u OXC-a (engl. quick shift, overnight switching) za koju se vjeruje da je sigurna u 90 % slučajeva. No, u rijetkim slučajevima postoji mogućnost pojave izraženih nuspojava u smislu agraviranja epileptičkih napadaja, razvoja jake vrtoglavice, glavobolje, dvoslika, insomnije i kožnog osipa (prema podatcima iz kliničke studije Lee-a i sur. iz 2010. god. opisane nuspojave su se dogodile u 30 % bolesnika). Opisane nuspojave događaju se poglavito u bolesnika koji uzimaju veće doze CBZ-a te u slučajevima politerapije. Zbog navedenog se preporuča brza promjena terapije u bolničkim uvjetima.

Literatura

1. Hajnšek S, Kovačević I, Petelin Ž. Epilepsija – terapijske smjernice. Neurol Croat 2010;59:1–116.

2. Lee SA, Heo K, Kim WJ i sur. Clinical feasibility of immediate overnight switching from slow-release carbamazepine to oxcarbazepine in Korean patients with refractory partial epilepsy. Seizure 2010;19:356–8.

3. Schmidt D, Schachter SC. Drug treatment of epilepsy in adults. BMJ 2014;348:g254.

4. Hajnšek S, Petelin Gadže Ž. Epilepsija – najnovije mogućnosti medikamentne terapije. Medix 2014;XX: 162–72.

5. Hajnšek S, Petelin Gadže Ž. Epilepsija nakon moždanog udara. U: Sinanović O, Trkanjec Z, ur. Nemotorni simptomi nakon moždanog udara. Zagreb: Medicinska naklada; 2015, str. 171–83.

6. Zeng QY, Fan TT, Zhu P i sur. Comparative Long-Term Effectiveness of a Monotherapy with Five Antiepileptic Drugs for Focal Epilepsy in Adult Patients: A Prospective Cohort Study. PLoS One. 2015;10:e0131566. 

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
PLIVIT total energyAndol PROMaxflu
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
PLIVIT C 1000 Plus
VIDEO GALERIJA
20:57
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: