Propisi za registraciju generičkih lijekova istovjetni su onima za izvorne (originalne) proizvode, osim što je umjesto rezultata kliničkih terapijskih ispitivanja, za generički lijek potrebno priložiti rezultate ispitivanja biološke ekvivalencije s izvornim lijekom.

Praktički se cijeli svijet orijentira prema sve većem udjelu generičkih lijekova u ukupnoj potrošnji lijekova. Usporedno sa sve većim udjelom generičkih lijekova, usavršava se i regulativa na njihovu području. Propisi za registraciju generičkih lijekova istovjetni su onima za izvorne (originalne) proizvode, osim što je umjesto rezultata kliničkih terapijskih ispitivanja, za generički lijek potrebno priložiti rezultate ispitivanja biološke ekvivalencije s izvornim lijekom. U SAD-u, 50% lijekova u uporabi su generički lijekovi. Financijski iskazano, to je ušteda između 16 i 20 milijardi USD na godinu ili 8 do 10% od ukupne potrošnje za lijekove, koja je u SAD-u oko 200 milijardi USD na godinu.

Što je generički lijek?

Za proizvodnju generičkog lijeka vrijede isti proizvodni standardi kao i za izvorni lijek. U svim zemljama s uređenom legislacijom generički lijekovi prolaze strogo i točno definiran postupak registracije te se primjenjuju isti standardi kvalitete kao i za izvorne lijekove.

Generički lijek po svim karakteristikama odgovara izvornom proizvodu: aktivna supstanca u kvantitativnome i kvalitativnom smislu. Generički se lijek rabi na isti način, prema istoj uputi i istoga je farmaceutskog oblika kao i izvorni proizvod. Važno je istaknuti da za proizvodnju generičkog lijeka vrijede isti proizvodni standardi kao i za izvorni lijek. U svim zemljama s uređenom legislacijom generički lijekovi prolaze strogo i točno definiran postupak registracije te se primjenjuju isti standardi kvalitete kao i za izvorne lijekove. Stoga se ne može povući paralela između generičkih lijekova i imitacija drugih izvornih proizvoda poput satova, modnih proizvoda poznatih zaštićenih imena kao što su Rolex, Lacoste i sl.. Ovi proizvodi, naime, za razliku od generičkih lijekova ne prolaze nikakav postupak provjere kvalitete. Proizvedeni su s jedinom namjerom da se kupac zavara, što nikako nije slučaj s generičkim lijekovima. Naprotiv, proizvođač generičkog lijeka mora dokazati jednakovrijednost generičkoga u odnosu na izvorni lijek. Kao dokaz kvalitete generičkih lijekova može poslužiti podatak da je FDA 1995. godine evaluirala 2.500 uzoraka najpropisivanijih generičkih lijekova i nije pronađen niti jedan neadekvatan uzorak. U provjeri 60 generičkih lijekova ni u jednom slučaju nije bilo moguće dokazati odstupanja farmakokinetskih parametara; prosječno ostupanje Cmaks i površine ispod koncentracijske krivulje bilo je znatno manje od dopuštenog (-20% do +25%) te je iznosilo do 5%.

Najčešće predrasude koje prate generičke lijekove

Rezultat usporedbe generičkoga lijeka s imitacijama drugih proizvoda mnoge su predrasude koje neopravdano prate generičke lijekove i razlogom su nepovjerenja kako liječnika tako i bolesnika prema njihovoj primjeni. Najčešće se spominju ove predrasude: učinak generičkog lijeka sporije nastupa; učinak generičkog lijeka je slabiji zbog slabije tehnologije koja se koristi u proizvodnji generičkih lijekova; izazivaju više nuspojava.

Što je istina?

Udio generičkih lijekova u sveukupnoj potrošnji lijekova razlikuje se u različitim zemljama, no zajednička je karakteristika svih zemalja porast udjela iz godine u godinu.

Ispitivanjima biološke valjanosti generičkih lijekova u usporedbi s izvornim lijekom koja se provode uglavnom na zdravim dobrovoljcima isključuje se upravo mogućnost registracije generičkoga lijeka koji u takvim ispitivanjima ne bi postigao maksimalnu koncentraciju u predviđenim granicama (-20% do +25% za većinu lijekova) jednako brzo kao i izvorni lijek (Tmaks) te koji se ne bi resorbirao u jednakoj mjeri kao i izvorni lijek. Uz ove dokaze jednakovrijednosti (jednakovaljanosti ili bioekvivalencije), jasno je da predrasude o sporijemu nastupu učinka (vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije jednako je za generički i izvorni lijek) te o slabijem učinku (maksimalna koncentracija Cmaks i ukupna količina resorbiranog lijeka AUC24 jednaka za generički i izvorni lijek) ne stoje. Uostalom, i propisi za provođenje ovih ispitivanja bioekvivalencije generičkih lijekova sve su stroži i opsežniji. Danas se, primjerice, ova ispitivanja provode na 32 do 36 zdravih dobrovoljaca, dok se prije dvadesetak godina zahtijevalo da u tim ispitivanjima sudjeluje njih oko 12. Za svrhu što bržega i kvalitetnijeg uvođenja generičkih lijekova u svakodnevnu kliničku primjenu, većina zemalja mijenja zakone o lijekovima te je očito da će to morati učiniti i Hrvatska. Udio generičkih lijekova u sveukupnoj potrošnji lijekova razlikuje se u različitim zemljama, no zajednička je karakteristika svih zemalja porast udjela iz godine u godinu. Prema neslužbenim informacijama, u Hrvatskoj je udio generičkih lijekova 49% izražen u pakiranjima, a izraženo financijski 30%. Od zemalja koje izrazito puno koriste generičke lijekove treba navesti Veliku Britaniju, gdje je udio generičkih lijekova oko 22%; Danska 30%, Njemačka 41%, Švedska 38% te Nizozemska 12%. Samo postojanje generičkih lijekova na tržištu ne znači istodobno da će se i koristiti. Liječnici propisivači lijekova pri ispisivanju recepta imaju različite mogućnosti. Prva je ispisati zaštićeno ime lijeka uz oznaku da ne dopuštaju generičku supstituciju (zamjena zaštićenoga lijeka generičkim); druga je mogućnost uz ime zaštićenog lijeka označiti da dopuštaju supstituciju generičkim. Ova je praksa sada važeća u Nizozemskoj, Norveškoj i Italiji. Naposljetku, liječnik u Velikoj Britaniji, Švedskoj i Danskoj na recept može inicijalno napisati generičko ime, čime odobrava izdavanje generičkoga lijeka. U Velikoj Britaniji se u tri četvrtine recepata navodi generičko ime lijeka. Osim što su u pravilu oko 30% jeftiniji od izvornoga, zaštićenoga lijeka, generički lijekovi dovode i do sniženja cijene izvornoga, zaštićenog lijeka. Istekom patenta zaštićenog lijeka (patentna zaštita traje 10 + 1 godinu od vremena prve registracije) te pojavom generičkog lijeka, zaštićeni proizvod gubi u prosjeku 60% tržišta u prvoj godini. Razumljivo je da proizvođač izvornoga proizvoda želi vratiti dio izgubljenog tržišta, što uglavnom postiže snižavanjem cijene svojega proizvoda. Krajnji rezultat je značajno sniženje troška za navedeni lijek, tj. niža je cijena i izvornoga i generičkog lijeka. U sve većemu broju zemalja osiguravatelji (državni ili privatni) nadoknađuju trošak generičkoga lijeka, a za zaštićeni ili izvorni lijek, ukoliko postoji generički, osiguranik mora sam platiti razliku cijene ili pak mora imati policu koja predviđa pokrivanje troška i za izvorni lijek. Ovaj trend sve većega korištenja generičkih lijekova uzrokovao je pojavu sve većega broja tzv. generičkih tvrtki koje su orijentirane isključivo na proizvodnju takvih lijekova. Zanimljivo je uočiti kako je profit generičkih proizvođača lijekova u SAD-u 2002. godine iznosio 21,3% uz ulaganje u istraživanje od tek 6,3%, dok je iste godine profit proizvođača originalnih lijekova bio doduše nešto viši - 23,6%, ali uz ulaganje u istraživanje i razvoj od 14,1%. Za pretpostaviti je da će ovakav rast proizvođača generičkih lijekova rezultirati međusobnom kompeticijom i daljnjim smanjivanjem cijene za generičke lijekove. Važno je istaknuti da je važan trajni nadzor nad prometom lijekova (ne samo generičkih) kako bi se održala visoka kvaliteta ovih lijekova, što je preduvjet za adekvatnu farmakoterapiju. U tome smislu treba značajno unaprijediti farmaceutsku inspekciju kako bi se provodila adekvatna kontrola lijekova u svakodnevnome prometu, a ne samo u trenutku registracije.

Što podnositelj zahtjeva za registraciju generičkoga lijeka mora priložiti uza svoj zahtjev?

Za registraciju treba priložiti kompletan sastav pripravka - aktivne supstance i pomoćnih tvari, opis proizvodnog postupka, opis metoda koje se koriste u kontroli proizvodnje lijeka, rezultate farmaceutskih testova aktivne tvari i gotovog generičkog pripravka te certifikate koji potvrđuju da je generički lijek proizveden u skladu s dobrom proizvođačkom praksom.

Dokumentacija koja se prilaže uza zahtjev za registraciju generičkog lijeka ukazuje na činjenicu da je u mnogim aspektima generički lijek izjednačen s izvornim. Za svrhu registracije generičkoga lijeka u Hrvatskoj, potrebno je priložiti kompletan sastav pripravka - aktivne supstance i pomoćnih tvari, zatim opis proizvodnog postupka, opis metoda koje se koriste u kontroli proizvodnje lijeka, rezultate farmaceutskih testova aktivne tvari i gotovoga generičkog pripravka te certifikate koji potvrđuju da je generički lijek proizveden u skladu s dobrom proizvođačkom praksom. Na temelju navedene dokumentacije može se zaključiti da je u provjeri kvalitete generički lijek izjednačen s izvornim (originalnim) lijekom.

Zakonski propisi za registraciju generičkih lijekova

Zakonski propisi za registraciju generičkih lijekova nalaze se u ovim aktima Republike Hrvatske:

• Zakon o lijekovima i medicinskim proizvodima (NN br. 121/03);
• Zakon o izmjenama i dopunama Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima ''Data exclusivity'' (NN br. 177/04);
• Pravilnik o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovoga lijeka (NN br. 143/98) te
• Pravilnik o posebnim uvjetima za stavljanje u promet gotovog lijeka u Republici Hrvatskoj koji ima odobrenje za stavljanje u promet u Europskoj uniji (NN br. 86/04).

Potpisivanjem dokumenta Data exclusivity, Republika Hrvatska je prihvatila model prema kojemu se prijava za registraciju generičkog lijeka može podnijeti nakon 8 godina, ali se lijek može staviti na tržište nakon što prođu još 2 godine (ukupno 10 godina). Ukoliko se izvorni lijek prevodi iz režima izdavanja na recept u režim bez recepta (OTC) ili se pak registrira nova indikacija, zaštita se produžava još godinu dana. Uz već spomenutu dokumentaciju, dostavlja se i dokumentacija o rezultatima ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije s referentnim lijekom. Referentni lijek je izvorni proizvod ili proizvod koji odredi Ministarstvo zdravstva Republike Hrvatske. Dokumentacija o ispitivanju bioraspoloživosti/bioekvivalencije prilaže se za generički lijek umjesto rezultata kliničkih ispitivanja, a pod pretpostavkom da će bioekvivalentan generički lijek imati isti terapijski učinak kao i izvorni proizvod, s obzirom na to da postiže iste maksimalne koncentracije (Cmaks) i ukupna količina resorbiranog lijeka je jednaka. Budući da, dakle, za generički lijek nije potrebno priložiti rezultate pretkliničkih ispitivanja, riječ je o tzv. skraćenom postupku (članak 3 Pravilnika iz 1998. godine te članak 15 Zakona o lijekovima). Broj zahtjeva za registraciju generičkih lijekova u Republici Hrvatskoj raste iz godine u godinu, a taj će se trend nesumnjivo nastaviti jer istječe ili je već istekla patentna zaštita za vrlo atraktivne lijekove. Važno je stoga zadržati visoke kriterije u ocjenjivanju dokumentacije koja se prilaže uza zahtjev za registraciju generičkih lijekova u Republici Hrvatskoj, ali i farmaceutsku inspekciju kako bi se osigurala kvaliteta generičkih lijekova i kada se nađu u prometu.

Značajni lijekovi kojima je nedavno istekla ili uskoro ističe patentna zaštita

Istekao patent:

• simvastatin,
• azitromicin,
• pravastatin,
• fluoksetin,
• paloksetin,
• citalopram,
• gabapentin,
• fentanil te
• zolpidem.

 

Patent ističe uskoro:

• amlodipin u rujnu 2007. godine u SAD-u.

Koja je razlika između generičkoga i licencijskog proizvoda?

Licencijski proizvod može biti izvorni ili generički lijek za koji je tvrtka koja ga je prva stavila na tržište ustupila pravo drugoj tvrtki da ga pod svojim imenom stavi na tržište - uglavnom na tržište koje ne ''pokriva'' tvrtka koja ustupa licenciju. Generički lijek se u prometu može naći pod vlastitim zaštićenim imenom (primjerice Risset, Pliva), pod međunarodnim nezaštićenim imenom (INN) uz ime proizvođača (npr. Atenolol Pliva) ili pak samo pod međunarodnim nezaštićenim imenom, (primjerice Ofloksacin).

Koji su preduvjeti za adekvatnu primjenu generičkih lijekova?

U Hrvatskoj je važno provesti sustavno informiranje o generičkim lijekovima kako bi se otklonila najvažnija i najprisutnija predrasuda u bolesnika, a to je da su generički lijekovi slabije kvalitete od izvornih.

Ukoliko se žele iskoristiti sve mogućnosti koje pružaju generički lijekovi, potrebno je provesti pažljive i sveobuhvatne pripreme. Za svrhu rješavanja predrasuda o generičkim lijekovima koje su prisutne na strani liječnika, kao i na strani bolesnika, potrebno je provesti edukaciju za liječnike i za bolesnike. U Velikoj Britaniji pripreme za generičko propisivanje lijekova traju već 4 godine. S obzirom na to da bolesnici u Republici Hrvatskoj imaju velik utjecaj na propisivanje lijekova, važno je provesti sustavno informiranje o generičkim lijekovima kako bi se otklonila najvažnija i najprisutnija predrasuda u bolesnika, a to je da su generički lijekovi slabije kvalitete od izvornih. Liječnike treba upoznati sa statusom generičkih lijekova u razvijenim zemljama Europe, kao i s postupkom registracije i kontrole poslije registracije te treba osvježiti njihovo znanje o generičkim imenima lijekova. U Republici Hrvatskoj, poslije završenog fakulteta, liječnici prestaju rabiti generička imena i u svakodnevnoj praksi rabe zaštićena imena lijekova i to pretežno izvornih lijekova. Edukacija bolesnika i liječnika zahtijeva financijska sredstva, no ova se investicija svakako isplati, što potvrđuju iskustva zemalja u kojima je generičko propisivanje lijekova donijelo značajno smanjenje troška za lijekove.

Literatura

1. Kanavos P. World Generics: Impact of regulation and market development. SCRIP Reports, PJB Publications, 2003: 11- 4.
2. Anonimno. More ''broken bones'' in the battle against generics. Generic Medicines 2005; 3: 70 - 2.
3. Meredith P. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Clin Therapeutics 2003; 25: 2875 - 90.
4. Palastro ET, Tulcinsky S. Are biopharmaceuticals immune to the generics threat? Generic Medicines 2004; 1: 259 - 67.
5. Anonimno. Generic Medicines - can quality be assured? Drug Ther Bull 1997; 35: 9 - 11.
6. Hansen N, Tunnah P. The generics R ? 1: 6 - 13.
7. Mestre-Fernadiz J.Reference prices and generic medicines: What can we expect? Generic Medicines 2003; 1: 31 - 9.
8. Brown PJ. Editorial. Generic Medicines 2005; 2: 197 - 201.
9. FDA Center for Drug Evaluation and Research Special report. FDA Ensures Equivalence of Generic Drugs. Dostupno na: http://www.fda.gov/fdac/special/testtubetopatient/default.htm (pregledano 16.06.2006).