Uvod

Migrenu možemo definirati kao ciklički poremećaj funkcioniranja središnjeg živčanog sustava u kojem dominira umjerena do jaka glavobolja, a od ostalih simptoma najčešće se javlja mučnina, povraćanje, fotofobija ili fonofobija (1). Epidemiološke studije pokazuju da je prevalencija migrene iznosi prosječno oko 12 % s velikim varijacijama između različitih populacija (2,6-21,7 %), pa čak i unutar iste populacije (2-5). Budući da se veliki broj bolesnika s migrenom ni ne javlja liječniku, smatra se da je broj oboljelih puno veći.

Većina osoba imaju do 15 dana mjesečno s glavoboljom (tzv. epizodičnu migrenu) dok manji broj osoba može imati 15 i više dana s glavoboljom što obično smatramo kroničnom migrenom (6). Prema podacima Svjetske zdravstvene organizacije, migrena se ubraja među vodeće uzroke onesposobljenosti, osobito u radno aktivnoj populaciji i kod žena.

Samo 5-13 % bolesnika s migrenom prima profilaktičko liječenje iako bi daleko veći broj bolesnika trebao imao indikaciju (6). Tradicionalno profilaktičko liječenje migrene uključuje primjenu lijekova poput antiepileptika, betablokatora, antidepresiva ili botulinom toksina. Učinkovitost tih lijekova nije velika, nuspojave su česte, a mehanizmi djelovanja tih lijekova na prevenciju migrene nisu u cijelosti poznati. Posljedično i suradljivost pri uzimanju tradicionalnih lijekova nije bila dovoljna. Uzevši u obzir zdravstvene i socioekonomske posljedice ovog stanja, nameće se potreba za boljim terapijskim strategijama kako akutnog liječenja napada migrene tako i preventivnog liječenja. Bolje razumijevanje patofiziologije nastanka migrene doprinijelo je razvoju modernih lijekova s ciljnim djelovanjem na CGRP ( eng. Calcitonin gene-related peptide) molekulu i receptor.

Patofiziologija migrene

Migrena se danas smatra poremećajem neuronalne ekscitabilnosti i regulacije boli, pri čemu CGRP predstavlja jedno od ključnih patofizioloških i terapijskih ciljeva.

Novije studije pokazuju da migrena nije isključivo vaskularni poremećaj, već rezultat složene interakcije između živčanog sustava, vaskularnih struktura i upalnih medijatora (7,8).

Središnju ulogu u patofiziologiji migrene ima trigeminovaskularni sustav koji je smješten u moždanom deblu. Tijekom migrenoznog napada dolazi do aktivacije trigeminalnih aferentnih vlakana koja inerviraju moždane ovojnice i intrakranijalne krvne žile na periferiji. Ta aktivacija dovodi do oslobađanja neuropeptida, među kojima je CGRP jedan od ključnih medijatora (9-10). CGRP uzrokuje vazodilataciju meningealnih krvnih žila, potiče neurogenu upalu i pojačava prijenos bolnih signala (11).

Kao posljedica navedenih procesa razvija se periferna senzibilizacija, pri čemu nociceptivna živčana vlakna postaju osjetljivija na mehaničke i kemijske podražaje (12). Ako napad potraje, može doći i do centralne senzibilizacije, koja uključuje povećanu podražljivost neurona u moždanom deblu i višim moždanim centrima. Centralna senzibilizacija povezana je s jačinom boli, produljenim trajanjem napada te pojavom simptoma poput fotofobije, fonofobije, mučnine i povraćanja (13,14).

Kod dijela bolesnika migrena je praćena aurom, za koju se smatra da nastaje zbog prolaznih promjena kortikalne aktivnosti, najčešće u vidnom korteksu, u obliku kortikalne šireće depresije (15,16). Ovi neurofiziološki mehanizmi dodatno potvrđuju važnu ulogu središnjeg živčanog sustava u patogenezi migrene.

Sveukupno, migrena se danas smatra poremećajem neuronalne ekscitabilnosti i regulacije boli, pri čemu CGRP predstavlja jedno od ključnih patofizioloških i terapijskih ciljeva (10,17).

CGRP

CGRP je neuropeptid kojeg nalazimo u pseudounipolarnim neuronima trigeminalnog ganglija, sekundarnim neuronima moždanog debla i u hipotalamusu i igra značajnu ulogu u patogenezi migrene i klaster glavobolje.

CGRP je neuropeptid iz obitelji kalcitonin-gen peptida koji se sastoji od 37 aminokiselina i prilično je potentan neuropeptid (18). Rasprostranjen je u raznim dijelovima perifernog i središnjeg živčanog sustava. Nalazimo ga u pseudounipolarnim neuronima trigeminalnog ganglija, sekundarnim neuronima moždanog debla i u hipotalamusu. U oba sustava igra značajnu ulogu u patogenezi migrene kao i klaster glavobolje (19). Određena količina CGRP tj. neurona koji ga sadržavaju se nalazi i u kardiovaskularnom sustavu (npr. miokard i stijenke krvnih žila) gdje mu je primarni efekt vazodilatacija. Najveću količinu CGRP molekula nalazimo u malim C vlaknima koja okružuju stijenke cerebralnih i meningealnih arterija (20). Otpuštanje CGRP-a sa živčanih završetaka pokreće kaskadu događaja, u interakciji s receptorima na neuronima trigeminalnog ganglija, glijalnih stanica, endotelnih te glatkih mišićnih stanica izazivaju vazodilataciju, perifernu i središnju centralizaciju te aktivaciju trigeminovaskularnog sustava (20).

CGRP receptor je G protein koji se sastoji od tri komponente: calcitonin-like receptor (CLR), receptor component protein (RCP), i receptor activity-modifying protein 1 (RAMP1) (21). ( Slika 1.).

Postoji više dokaza o tome da CGRP igra važnu ulogu u patofiziologiji migrene. Utvrđeno je da je njegova koncentracija povišena u bolesnika s migrenom. Štoviše, studije pokazuju na njegova razina kod bolesnika s kroničnom migrenom povišena i izvan migrenskih napada što ga čini potencijalni biomarkerom za kroničnu migrenu (22). Također, primjena triptana normalizira koncentraciju CGRP-a (23).

Osim vazodilatatornog učinka na cerebralne krvne žile, brojne studije zadnjih godina pokazuju da CGRP djeluje i kao snažan neuromodulator u mozgu, a uz to važan je čimbenik u započinjanju akutnog migrenskog napadaja vezivanjem na specifični CGRP receptor (24).

CGRP ciljana terapija

Zadnjih nekoliko godina razvijeno je nekoliko lijekova koji svoj učinak ostvaruju ciljajući na CGRP molekulu ili CGRP receptor. Dvije su glavne kategorije: monoklonska protutijela i molekule gepanta.

Gepanti

Skupina malih molekula koje djeluju kao antagonisti CGRP receptora nazivaju se gepanti. Za razliku od triptana, koji djeluju vazokonstriktorno, gepanti ciljano blokiraju CGRP put bez značajnog utjecaja na krvne žile, što ih čini sigurnijom opcijom za bolesnike s kardiovaskularnim rizikom.

Prvi odobreni gepanti, poput ubrogepanta i rimegepanta, koriste se za akutno liječenje migrene, dok se rimegepant i atogepant primjenjuju i u preventivne svrhe. Klinička ispitivanja pokazala su da gepanti učinkovito smanjuju bol i pridružene simptome migrene, uz dobar sigurnosni profil i rijetke nuspojave, najčešće blage gastrointestinalne smetnje. Njihova oralna primjena dodatno povećava prihvatljivost kod pacijenata (29,30).

CGRP monoklonska protutijela

Monoklonska protutijela imaju višu specifičnost vezivanja i dulje poluvrijeme djelovanja u odnosu na gepante te su odobreni za preventivno liječenje migrene.

Monoklonska protutijela imaju višu specifičnost vezivanja i dulje poluvrijeme djelovanja u odnosu na gepante te su odobreni za preventivno liječenje migrene (27). Fremanezumab, galcanezumab i eptinezumab se vezuju za CGRP ligand, dok se erenumab vezuje na CGRP receptor. Erenumab, fremanezumab i galcanezumab se ordiniraju subkutano dok eptinezumab ordinira intravenski u obliku infuzije. Zbog dugog poluvremena djelovanja daju se jednom mjesečno, dok je framanezumab u trostrukoj dozi može dati svaka tri mjeseca.

Zbog velike molekularne težine pretpostavlja se da ne prolaze krvno-moždanu barijeru što smanjuje mogućnost nuspojava na središnji živčani sustav. Razgradnja lijeka na aminokiseline događa se na razini retikuloendotelnog sustava te ne utječe na bubrežni i jetreni metabolizam. Prema rezultatima recentnih randomiziranih dvostruko slijepih studija, sva spomenuta monoklonska protutijela su pokazala učinkovitost u smislu smanjenja dana s migrenom za više od 50 % u odnosu na placebo, kako za epizodičnu tako i za kroničnu migrenu (27).

Da bi ispunili kriterije za uvođenje terapije pacijenti trebaju imati najmanje 4 dana s migrenom zabilježena u dnevniku glavobolje. Trajanje terapije u slučaju da je ono učinkovito (smanjenje broja dana s migrenom za 50 % se nastavlja najmanje 12 mjeseci nakon čega je poželjno napraviti stanku u liječenju od 2-3 mjeseca. Ako se dođe do pogoršanja migrena te se zadovolje kriteriji za uvođenje lijek se može ponovno uvesti i koristit dok je potrebno (27). CGRP monoklonska protutijela su kontraindicirana kod maloljetnica, trudnica i dojilja zato što lijekovi nisu testirani u ovim skupinama.

CGRP-monoklonska protutijela općenito imaju vrlo dobar sigurnosni profil, no među pojedinim lijekovima postoje određene razlike u tipu i učestalosti nuspojava, što je povezano s njihovim mehanizmom djelovanja i načinom primjene.

Galcanezumab i fremanezumab, koji neutraliziraju CGRP (ligand), uglavnom se dobro podnose. Najčešće nuspojave uključuju lokalne reakcije na mjestu potkožne primjene (bol, eritem, otok). Sistemske nuspojave su rijetke i obično blage, a opstipacija je znatno rjeđa nego kod erenumaba. Galcanezumab može uzrokovati prolazne reakcije preosjetljivosti, ali ozbiljne alergijske reakcije su iznimno rijetke (18,32).

Erenumab se razlikuje od ostalih jer djeluje na CGRP receptor, a ne na sam CGRP. Najčešće prijavljene nuspojave su reakcije na mjestu injekcije i opstipacija, koje su uglavnom blage, ali se u nekih bolesnika može javiti izraženije i ponekad zahtijevati prekid terapije. Rjeđe su zabilježeni porast krvnog tlaka i mišićni grčevi, zbog čega se preporučuje oprez kod bolesnika s kroničnom opstipacijom ili arterijskom hipertenzijom (25,32).

Budući da se CGRP receptori nalaze i u kardiovaskularnom sustavu gdje CGRP molekula djeluje kao snažan vazodilatator, osobito u stanjima moždane ili srčane ishemije, postavlja se pitanje potencijalne opasnosti učinka CGRP protutijela na blokiranje tog protektivnog vazodilatatornog učinka. Iako dosadašnje studije ne pokazuju kardiovaskularne nuspojave CGRP monoklonskih protutijela, većina studija je provođena na pacijentima mlađim od 65 godina i to bez značajnih kardiovaskularnih komorbiditeta. Stoga se preporučuje poseban oprez kod primjene ovih lijekova kod bolesnika s koronarnim sindromom, nakon ishemijskog moždanog udara, nakon subarahnoidalnog krvarenja te u bolesnika s perifernom arterijskom bolešću, Raynaudovim sindromom i hipertenzijom. Potrebne su dugotrajne studije da bi se podrobnije odredio kardiovaskularni rizik primjene CGRP monoklonskih protutijela kod ovakvih bolesnika.

Zaključak

Razvoj lijekova usmjerenih na CGRP ili njegov receptor predstavlja jedan od najznačajnijih terapijskih pomaka u liječenju migrene u posljednjih nekoliko desetljeća. Ova terapija omogućuje selektivno djelovanje, bolju podnošljivost i učinkovitiju prevenciju migrenoznih napada u usporedbi s tradicionalnim lijekovima. Unatoč tome, i dalje postoje ograničenja, uključujući dugoročnu sigurnost, dostupnost terapije i ograničene podatke u pedijatrijskoj populaciji. Daljnja istraživanja molekularnih mehanizama migrene i identifikacija pouzdanih biomarkera mogla bi omogućiti još personaliziraniji pristup liječenju.

Ne postoji preporuka primjene nekog monoklonskog protutijela pred drugim iz razloga nepostojanja komparativnih studija među pojedinim monoklonskim protutijelima do sada. Praktičnost primjene fremanezumaba jednom u tri mjeseca može se pokazati kao prednost kod nekih bolesnika.

Literatura

1. Haut, S.R.; Bigal, E.M.; Lipton, R.B. Chronic disorders with episodic manifestations: Focus on epilepsy and migraine. Lancet Neurol. 2006, 5, 148–157.
2. Burch, R.C.; Loder, S.; Loder, E.; Smitherman, T.A. The Prevalence and Burden of Migraine and Severe Headache in the United States: Updated Statistics from Government Health Surveillance Studies. Headache J. Head Face Pain 2015, 55, 21–34.
3. Lipton, R.B.; Stewart, W.F.; Diamond, S.; Diamond, M.L.; Reed, M. Prevalence and Burden of Migraine in the United States: Data from the American Migraine Study II. Headache J. Head Face Pain 2001, 41, 646–657.
4. Merikangas, K.R. Contributions of Epidemiology to Our Understanding of Migraine. Headache J. Head Face Pain 2013, 53, 230–246.
5. Wang, S.-J. Epidemiology of migraine and other types of headache in Asia. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2003, 3, 104–108.
6. Terwindt, G.M.; Ferrari, M.D.; Tijhuis, M.; Groenen, S.M.A.; Picavet, H.S.J.; Launer, L.J. The impact of migraine on quality of life in the general population: The GEM study. Neurology 2000, 55, 624–629.
7. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S. Pathophysiology of migraine: a disorder of sensory processing. Physiol Rev. 2017;97(2):553–622.
8. Pietrobon D, Moskowitz MA. Pathophysiology of migraine. Annu Rev Physiol. 2013;75:365–391.
9. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14(6):338–350.
10. Messlinger K, Russo AF. Current understanding of trigeminal ganglion structure and function in headache. Cephalalgia. 2019;39(13):1661–1674.
11. Durham PL. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache. 2006;46 Suppl 1:S3–S8.
12. Burstein R, Yamamura H, Malick A, Strassman AM. Chemical stimulation of the intracranial dura induces enhanced responses to facial stimulation in brain stem trigeminal neurons. J Neurophysiol. 1998;79(2):964–982.
13. Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011;152(3 Suppl):S2–S15.
14. Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. 2015;35(17):6619–6629.
15. Woolf CJ. Central sensitization: implications for the diagnosis and treatment of pain. Pain. 2011;152(3 Suppl):S2–S15.
16. Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. 2015;35(17):6619–6629.
17. Dodick DW. A phase-by-phase review of migraine pathophysiology. Headache. 2018;58 Suppl 1:4–16.
18. Poyner, D.R., 2002. International Union of Pharmacology. XXXII. The mammalian calcitonin gene-related peptides, adrenomedullin, amylin, and calcitonin receptors. Pharmacol. Rev. 54 (2), 233–246.
19. Silberstein, S.D., Dodick, D.W., Bigal, M.E., Yeung, P.P., Goadsby, P.J., Blankenbiller, T., et al., 2017. Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine. N. Engl. J. Med. 377 (22), 2113–2122.
20. Yuan,H.,Spare,N.M.,Silberstein, S.D., 2019. Targeting CGRP for the prevention ofmigraine and cluster Headache: a narrative review. Headache 59 (S2), 20–32.
21. Favoni, V., Giani, L., Al-Hassany, L., Asioli, G.M., Butera, C., et al., 2019. CGRP and migraine from a cardiovascular point of view: what do we expect from blocking CGRP? J. Headache Pain 20 (1), 27.
22. Cernuda-Morollo´n, E., Ramo´n, C., Martı´nez-Camblor, P., Serrano-Pertierra, E., Larrosa, D., Pascual, J., 2015. OnabotulinumtoxinA decreases interictal CGRP plasma levels in patients with chronic migraine. Pain 156 (5), 820–824.
23. Goadsby, P.J., Edvinsson, L., 1993. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann. Neurol. 33 (1), 48–56.
24. Olesen J, Diener H-C, Husstedt IW. Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med 2004;350(11):1104–10. DOI: 10.1056/NEJMoa030505.
25. Dodick, D.W., Ashina, M., Brandes, J.L., Kudrow, D., Lanteri-Minet, M., Osipova, V., et al., 2018a. ARISE: aphase 3randomizedtrial of erenumab for episodic migraine. Cephalalgia 38 (6), 1026–1037.
26. Tepper, S., Ashina, M., Reuter, U., Brandes, J.L., Dolezˇil, D., Silberstein, S., et al., 2017. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a rando mised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol. 16 (6), 425–434.
27. Jančuljak D, Petravić D, Mahović Lakušić D, Lovrenčić-Huzjan A, Bačić Baronica K, Bosnar Puretić M, Hucika Z, Titlić M, Popović Z, Tomić Z, Stojić M, Bašić Kes V. Croatian guidelines for specific preventive treatment of migraine with monoclonal antibodies targeting calcitonin gene-related peptide (cgrp) (eptinezumab, fremanezumab, and galcanezumab) or the cgrp receptor (erenumab). Acta Clin Croat. 2024 Oct;63(2):436-450. doi: 10.20471/acc.2024.63.02.22. PMID: 40104234; PMCID: PMC11912851.
28. Eller, M.T.; Frank, F.; Kaltseis, K.; Karisik, A.; Knoflach, M.; Broessner, G. Novel Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) Interfering Migraine Therapies and Stroke—A Review. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 11685. https://doi.org/10.3390/ijms252111685
29. Goadsby, P. J. et al. (2020). Oral gepants for the acute treatment of migraine. New England Journal of Medicine, 381(2), 142–149.
30. Croop, R. et al. (2021). Efficacy, safety, and tolerability of atogepant for the preventive treatment of migraine. The Lancet Neurology, 20(9), 727–737.
31. Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, et al.
    A controlled trial of erenumab for episodic migraine. New England Journal of Medicine. 2017;377(22):2123–2132. doi:10.1056/NEJMoa1705848.
32. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, et al.
    Evaluation of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: The EVOLVE-1 and EVOLVE-2 studies. Cephalalgia. 2018;38(8):1442–1454. doi:10.1177/0333102418779543.