Uvod

Osteoporoza je kronična bolest koju obilježava smanjenje mineralne gustoće kostiju (prema engl bone mineral density-BMD) i poremećaji u njenoj mikroarhitekturi, što dovodi do narušene čvrstoće i povećanog rizika za nastanak prijeloma. Procjenjuje se kako od osteoporoze boluje 5,5 % populacije u Republici Hrvatskoj, što, kao i stopa osteoporotskih prijeloma, slijedi europske trendove. Nažalost, osteoporoza je i bolest povezana sa smrtnošću, pa je tako s osteoporozom povezan prijelom vrata bedrene kosti među 10 najčešćih uzroka smrtnosti  žena u Republici Hrvatskoj. Temelj primarne prevencije i liječenja osteoporoze počiva na redukciji rizičnih čimbenika, adekvatnom unosu kalcija i vitamina D te tjelesnom vježbanju. Farmakoterapija osteoporoze uključuje lijekove s antiresorptivnim i osteoanaboličkim učinkom, koji se često moraju kombinirati, odnosno sekvencionalno primjenjivati.

Patofiziologija nastanka nepovoljne pregradnje kosti i kako je zaustaviti

Kod osteoporoze postoji neravnoteža između aktivnosti osteoklasta i osteoblasta, što dovodi do neto gubitka koštane mase. U podlozi ovog procesa nalaze se poremećaji u signalnim putevima remodeliranja kosti (osobito RANK/RANKL/OPG sustava), uz smanjenu osteoblastnu aktivnost i pojačanu resorpciju kosti. Antiresorptivni lijekovi smanjuju koštanu resorpciju inhibicijom osteoklastne aktivnosti, dok osteoanabolički lijekovi potiču osteoblaste na izgradnju nove kosti. Kombinirano ili sekvencijalno pristupanje liječenju temelji se na činjenici da je u određenih bolesnika potrebno prvo potaknuti izgradnju kosti, a zatim stabilizirati dobiveni učinak antiresorptivnim lijekovima. U pojedinim slučajevima moguće je razmotriti i inicijalnu primjenu osteoanabolika, odnosno istodobnu primjenu oba modaliteta liječenja, iako su dugoročni podaci o učinkovitosti takvog liječenja ograničeni.

Kada je potrebno razmotriti kombiniranu odnosno sekvencionalnu primjenu farmakoterapije za osteoporozu

Važnost kombiniranja ova dva modaliteta farmakoterapije posebno se nameće kod bolesnika s vrlo visokim rizikom za prijelome, odnosno u slučaju sekundarne prevencije kod osoba s anamnezom ranijih vertebralnih prijeloma ili prijelomom kuka. Nadalje, kod bolesnika kod kojih izostane učinak na antiresorptivnu terapiju ili se unatoč primjeni ove terapije bilježi progresivni gubitak mineralne gustoće kosti. Također, u slični terapijski okvir uklapaju se i bolesnici s izrazito niskom mineralnom gustoćom kostiju te njenim progresivnim gubitkom i visokim rizikom funkcionalnog pogoršanja ili invaliditeta. U navedenim slučajevima, suvremene kliničke smjernice zagovaraju početnu primjenu osteoanabolika budući da takav pristup osigurava ne samo brži porast koštane mineralne gustoće već i bolju obnovu mikroarhitekture kosti. Nakon završetka ciklusa osteoanaboličke terapije (obično u trajanju 24 mjeseca), nužno je prijeći na antiresorptivni lijek (bisfosfonat ili denosumab) kojim se osigurava održavanje osteoanaboličkog učinka. Takav sekvencijalni pristup omogućuje maksimalno smanjenje rizika novih prijeloma uz dugoročnu stabilizaciju koštane mase i kvalitete kosti.

Strategije kombiniranja lijekova za osteoporozu

Sekvencijalni pristup

Najčešće preporučivani pristup jest inicijalna primjena osteoanabolika, a zatim antiresorptiva. Ovakvim se pristupom omogućuje najprije izgradnja nove kosti (očekivani porast BMD iznosi 9% na razini kralježnice i 3% na razini kuka), dok nastavak liječenja antiresorptivnom terapijom pomaže u očuvanju ovog efekta. Takav pristup osobito je koristan kod osoba s prijelomima kralježnice ili kuka te izrazito niskom mineralnom gustoćom kosti (T-score vrijednostima <3.0). Dodatno, ovakva terapijska strategija povezana je s većim smanjenjem rizika od novih prijeloma u usporedbi s inicijalnom primjenom isključivo antiresorptivne terapije, osobito u prvim godinama liječenja.

Simultana primjena

Istodobna primjena osteoanabolika i antiresorptiva može se razmotriti kod bolesnika s ekstremno visokim rizikom nastanka osteoporotskog prijeloma, kada je maksimalni terapijski učinak poželjno postići u što kraćem vremenu. Međutim, broj studija koje prate dugoročne ishode ovakve kombinacije ograničen je, a troškovi ovakvoga liječenja dodatno ograničavaju široku kliničku uporabu. Zbog navedenog, simultana terapija zasad je rezervirana za pažljivo odabrane bolesnike uz individualiziranu procjenu koristi i rizika.

Obrnuta sekvenca

U svakodnevnoj praksi najčešći scenario je primjena osteoanabolika nakon dugogodišnje antiresorptivne terapije (bisfosfonat ili denosumab), pri čemu se bilježi progresija bolesti, u smislu razvoja novog prijeloma ili dodatnog pada BMD-a, te tada prelazak na osteoanabolik postaje logičan sljedeći korak. Ovakav pristup temelji se na spoznajama da dugotrajna antiresorptivna terapija može dovesti do smanjenog koštanog remodeliranja i ograničenog potencijala daljnjeg povećanja koštane mase, dok uvođenje osteoanaboličke terapije ponovno aktivira procese formiranja kosti. Međutim, valja uzeti u obzir da prethodna primjena osobito potentnih antiresorptiva (poput bisfosfonata) može donekle ublažiti anabolički odgovor, što je zabilježeno u nekim kliničkim studijama s teriparatidom.  Nakon anaboličke faze u najčešćem trajanju od 24 mjeseca, ponovno sljedi uvođenje antiresorptivnog lijeka, a u svrhu dugoročne stabilizacije.

Praktični klinički savjeti

• Osigurati adekvatnu nadoknadu kalcija i vitamina D prije i tijekom liječenja.
• Kontinuirano procjenjivati rizik prijeloma integrirajući denzitometriju, kliničke čimbenike rizika i prethodne prijelome pomoću FRAX kalkulatora rizika.
• Po završetku liječenja osteoanabolikom odmah nastaviti s antiresorptivnim lijekom kako se ne bi izgubio terapijski učinak (BMD pada na početne vrijednosti nakon 2 godine ukoliko se ne nastavi s antiresorptivnom terapijom, iako se redukcija rizika od prijeloma nastavlja narednih 18 mjeseci bez obzira na antiresorptiv)
• Voditi brigu o adherenciji bolesnika (posebno bitno za sprječavanje tzv. rebound fraktura u slučaju preskakanja terapije denosumabom).
• Redovito pratiti BMD

Zaključak

Kombinirana i sekvencijalna primjena antiresorptivnih i osteoanaboličkih lijekova omogućuje individualni pristup liječenju osteoporoze, osobito u bolesnika s vrlo visokim rizikom nastanka prijeloma. Uspjeh terapije ovisi o pravilnoj procjeni rizika te pravodobnom prelasku s jedne terapije na drugu. Uključivanje osteoanabolika kao početne terapije kod određenih skupina bolesnika može značajno poboljšati ishode, dok je antiresorptivni lijek nužan za dugoročno održavanje postignutih rezultata. Suradnja različitih specijalnosti i edukacija bolesnika ključ su optimalnog liječenja i sprječavanja nastanka novih prijeloma kod osoba s osteoporozom, što se dokazalo kroz Fracture Liaison Service – FLS.

Literatura

1. Aleksova J, Ebeling P. First-line treatment of osteoporosis with osteoanabolic therapy: a new opportunity. Intern Med J. 2025 Aug;55(8):1232-1241.
2. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1–84) for osteoporosis. N Engl J Med 2005; 353:555–65.
3. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY et al. Effect of  parathyroid hormone (1–34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001; 344:1434–41.
4. Ružić L, Rakovac M, Bilić-Ćurčić I, Jakovac D, Cigrovski Berković M. Conservative and Pharmacological Strategies for Preventing Osteoporotic Stress Fractures in Older Recreational Competitors. Healthcare. 2025; 13(18):2328.
5. Priručnik Hrvatskog endokrinološkog društva za dijagnostiku i liječenje osteoporoze, 2025.