Uvod

Ključnu ulogu u patofiziologij migrene imaju promjene u podražljivosti moždane kore, disfunkcija moždanog debla, te poremećaji u trigeminalno–vaskularnom sustavu.

Migrena je kronični neurološki poremećaj koji se očituje ponavljajućim napadajima umjerene do jake glavobolje, najčešće jednostrane i pulsirajuće, koja se pojačava pri tjelesnoj aktivnosti i često je praćena mučninom, povraćanjem, preosjetljivošću na svjetlo (fotofobija) i zvuk (fonofobija). Napadaji mogu trajati od nekoliko sati do tri dana (od 4 h-72 h) i u znatnoj mjeri narušavaju svakodnevno funkcioniranje, radnu sposobnost i kvalitetu života.

Kod dijela bolesnika (20-25%) javlja se migrena s aurom, pri čemu glavobolji prethode prolazni neurološki simptomi – najčešće su to vidne smetnje (bljeskovi, cik-cak linije, ispad vidnog polja), ali mogu se javiti i osjetni, jezični ili motorički ispadi. Aura obično traje 5–60 minuta i potpuno se povlači, a za njom često slijedi tipična migrenska glavobolja. Zanimljivo je da je glavobolja nakon aure obično manjeg intenziteta nego ona kojoj ne prethodi aura.

Patofiziologija migrene je izrazito složena i multifaktorska. Smatra se da ključnu ulogu imaju promjene u podražljivosti moždane kore, disfunkcija moždanog debla (osobito jezgre moždanog debla koje sudjeluju u modulaciji boli), te poremećaji u trigeminalno–vaskularnom sustavu. Tijekom napadaja dolazi do aktivacije trigeminalnog živca i oslobađanja neuropeptida (npr. CGRP – “calcitonin gene-related peptide”) koji potiču neurogeni upalni odgovor i širenje krvnih žila moždanih ovojnica, što pridonosi osjećaju pulsirajuće boli. Genetski čimbenici imaju važnu ulogu – u obiteljima osoba s migrenom često nalazimo više oboljelih, što govori u prilog nasljednoj sklonosti.

S obzirom na učestalost napadaja razlikujemo epizodičnu migrenu (manje od 15 dana glavobolje mjesečno) i kroničnu migrenu (15 ili više dana glavobolje mjesečno, od čega najmanje 8 dana s tipičnim obilježjima migrene, minimalno 3 mjeseca zaredom). Kronifikacija migrene povezana je s nizom rizičnih čimbenika, uključujući komorbiditete i prekomjernu uporabu analgetika (mogući razvoj MOH), o čemu se sve više govori u suvremenim smjernicama.

Komorbiditeti u migreni

Migrena se vrlo rijetko javlja „izolirano“ – u velikog broja bolesnika istodobno su prisutne druge bolesti ili poremećaji, tj. komorbiditeti. Ove istodobne dijagnoze nisu slučajne; često dijele slične biološke mehanizme, genetske predispozicije ili okolišne čimbenike, a njihova prisutnost utječe na kliničku sliku, težinu migrene i odgovor na liječenje.

 

Psihijatrijski komorbiditeti

Najčešći psihijatrijski komorbiditeti su:

1. Depresivni poremećaj:

• migrena i depresija su otprilike 2x učestalije kod žena – uloga estrogena
• uloga neurotransmitera dopamina, noradrenalina i serotonina
• poremećaji strukture mozga kod oba poremećaja – redukcija volumena mozga, volumena sive i bijele tvari, snižena razine cerebrospinalnog likvora
• povezanost genetike s oba poremećaja
• uloga stresa kao okidača
• općenito je kod bolesnika s depresijom 2x veći rizik od razvoja migrene

2. Anksiozni poremećaji (generalizirani anksiozni poremećaj, panični poremećaj)

• dvosmjerna povezanost – migrena povećava rizik od nastanka anksioznog poremećaja i obrnuto
• oba poremećaja značajno narušavaju kvalitetu života
• prva linija liječenja SSRI

3. Poremećaji spavanja (nesanica, fragmentiran san)

• učestale migrenske glavobolje znatno narušavaju kvalitetu sna

Odnos između migrene i psihijatrijskih poremećaja je dvosmjeran: osobe s migrenom imaju veći rizik razvoja depresije i anksioznosti, ali i obrnuto, prisutnost tih poremećaja povećava vjerojatnost pojave i kronifikacije migrene. Psihičke smetnje dodatno otežavaju podnošenje boli, smanjuju adherenciju na terapiju i povećavaju percepciju onesposobljenosti.

Neurološki komorbiditeti

Od neuroloških komorbiditeta najčešće se navode:

1. Epilepsija – patofiziološki mehanizmi povećane podražljivosti moždane kore

• migrena i epilepsija su epizodički funkcionalni poremećaji koje povezuje hiperekscitabilnost određenih regija mozga i hipersinkrono izbijanje neurona u početku napada
• uloga glutamata -  kod epilepsije su AMPA receptori ključni u širenju napada, dok su NMDA receptori važni u nastanku kortikalne šireće depresije kod migrene
• prevalencija migrene u bolesnika koji se liječe zbog epilepsije je 8-24 % (2x više nego u općoj populaciji)
• prevalencija epilepsije je oko 0.5-1 % veća u populaciji pacijenata s migrenom
• učinkovitost AET (valproat, topiramat, gabapentin, pregabalin) u prevenciji migrene

2. Moždani udar, osobito ishemijski moždani udar u mladih žena s migrenom s aurom, osobito ako postoje dodatni vaskularni čimbenici rizika (pušenje, hormonska kontracepcija, hipertenzija)

• 2x veći rizik od ishemijskog moždanog udara u bolesnika koji imaju migrenu s aurom, bilo između napada ili za vrijeme samog napada (migrenski infarkti)
• migrena bez aure ne povećava rizik od CVI-a
• korelacija frekvencije migrene s rizikom od ishemijskog moždanog udara
• migrenski infarkt je komplikacija migrene s aurom (prevalencija je 1.4-3.4/100 000)

3. Foramen ovale persistens – povezuje se tranzitornim ishemijskim atakama i ishemijskim moždanim udarima, veća učestalost PFO-a u bolesnika s migrenom (posebno migrena s aurom)

Ove povezanosti naglašavaju potrebu za oprezom pri odabiru terapije i za aktivno prepoznavanje vaskularnih čimbenika rizika kod osoba s migrenom.

Kardiovaskularni i metabolički komorbiditeti

U osoba s migrenom relativno su česti:

• arterijska hipertenzija
• pretilost
• inzulinska rezistencija i poremećaji glukoregulacije
• dislipidemija

Pretilost je osobito važna jer je povezana s većom učestalošću napadaja, težim tijekom bolesti i većim rizikom prijelaza iz epizodične u kroničnu migrenu. Metabolički sindrom i kardiovaskularni komorbiditeti dodatno pojačavaju ukupni kardiovaskularni rizik, što je klinički važno kod odabira preventivne terapije i procjene dugoročne prognoze.

Hormonalni i ginekološki komorbiditeti

Kod žena se migrena često javlja u kontekstu:

• menstrualno povezane migrene (napadaji u blizini menstruacije zbog pada estrogena)
• sindroma policističnih jajnika (PCOS)
• trudničkih i postpartalnih hormonalnih promjena
• perimenopauze i menopauze

Ove povezanosti potvrđuju osjetljivost migrene na hormonalne oscilacije, pa je u anamnezi važno detaljno uzeti podatke o menstrualnom ciklusu, trudnoći, hormonskoj kontracepciji i nadomjesnoj hormonskoj terapiji.

Sveukupno, prepoznavanje komorbiditeta nužno je za:

• individualizaciju terapije (npr. izbor preventivnog lijeka koji istodobno povoljno djeluje i na depresiju ili hipertenziju),
• procjenu ukupnog rizika (osobito vaskularnog) i
• realnu procjenu opterećenja bolesti na funkcioniranje i kvalitetu života.

Čimbenici rizika za razvoj i pogoršanje migrene

Na pojavu i tijek migrene utječe kombinacija genetskih predispozicija, hormonalnih promjena i okolišnih/životnih čimbenika. Neki čimbenici povećavaju vjerojatnost da će se migrena uopće razviti, dok drugi više doprinose povećanju učestalosti napadaja ili kronifikaciji bolesti.

Genetski čimbenici

Migrena je snažno genetski uvjetovana – osobe koje imaju prvog srodnika (roditelj, brat/sestra) s migrenom imaju znatno veći rizik da i same razviju migrenu. Kod rijetkih oblika, poput familijarne hemiplegične migrene, identificirane su specifične mutacije. Kod tipične migrene riječ je o poligenskom nasljeđivanju, gdje više gena skromnog pojedinačnog učinka zajednički povećava sklonost migreni.

Hormonalni čimbenici

Hormonalne oscilacije, osobito kod žena, imaju ključnu ulogu. Najvažniji je pad razine estrogena, npr.:

• neposredno prije menstruacije
• u postpartalnom razdoblju
• tijekom perimenopauze

Ove promjene često djeluju kao okidač napadaja ili razdoblja pojačane učestalosti migrene. Hormonska kontracepcija i nadomjesna hormonska terapija mogu migrenu i poboljšati i pogoršati, ovisno o individualnoj osjetljivosti i prisutnosti drugih vaskularnih čimbenika rizika, pa izbor terapije treba biti individualiziran.

Okolišni i životni čimbenici

Brojni čimbenici svakodnevnog života djeluju kao okidači napadaja ili doprinose kronifikaciji:

• kronični stres i nedostatak adekvatnih strategija suočavanja
• poremećaji spavanja (premalo ili previše sna, neredovit ritam spavanja)
• preskakanje obroka, nagle promjene u unosu hrane
• dehidracija
• prekomjerna ili neredovita konzumacija kofeina i alkohola (često se u literaturi spominju provocirajući čimbenici 5C - Cheese, Chocolate, Coffee, Cola, Citrus)
• izloženost jakom svjetlu, intenzivnim mirisima, buci
• nagle promjene vremena, osobito barometarskog tlaka

Iako ovi čimbenici sami po sebi ne uzrokuju migrenu, kod predisponiranih osoba mogu značajno povećati vjerojatnost napadaja. Zbog toga se u praksi često preporučuje vođenje dnevnika glavobolje radi prepoznavanja individualnih okidača.

Farmakološki čimbenici i kronifikacija

Posebno je važan rizik medikamentno uvjetovane glavobolje (engl. medication-overuse headache). Ona nastaje kod:

• česte i dugotrajne uporabe analgetika (nesteroidni antireumatici, kombinirani analgetici)
• prekomjerne uporabe triptana ili drugih lijekova „po potrebi“

Ovakva uporaba može dovesti do „začaranog kruga“ u kojem bolesnik sve češće uzima lijekove, a glavobolje postaju sve učestalije i kronične. Prepoznavanje ovog obrasca iznimno je važno jer se uspješno liječenje migrene u tim slučajevima temelji i na racionalizaciji uporabe lijekova te uvođenju adekvatne preventivne terapije i promjena životnog stila.

Literatura

1. Goadsby PJ. Pathophysiology of migraine. Ann Indian Acad Neurol. 2012 Aug;15(Suppl 1):S15-22. doi: 10.4103/0972-2327.99993. PMID: 23024559; PMCID: PMC3444225.
2. 7Mike7000, Wikimedia Commons, CC BY-SA 3.0
3. Jahangir S, Adjepong D, Al-Shami HA, Malik BH. Is There an Association Between Migraine and Major Depressive Disorder? A Narrative Review. Cureus. 2020 Jun 10;12(6):e8551. doi: 10.7759/cureus.8551. PMID: 32670688; PMCID: PMC7357317.
4. Kumar R, Asif S, Bali A, Dang AK, Gonzalez DA. The Development and Impact of Anxiety With Migraines: A Narrative Review. Cureus. 2022 Jun 29;14(6):e26419. doi: 10.7759/cureus.26419. PMID: 35923673; PMCID: PMC9339341.
5. Rogawski MA. Migraine and Epilepsy—Shared Mechanisms within the Family of Episodic Disorders. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA, et al., editors. Jasper's Basic Mechanisms of the Epilepsies [Internet]. 4th edition. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98193/
6. Gryglas A, Smigiel R. Migraine and Stroke: What's the Link? What to Do? Curr Neurol Neurosci Rep. 2017 Mar;17(3):22. doi: 10.1007/s11910-017-0729-y. PMID: 28283957; PMCID: PMC5346116.