Uvod

Osobe koje pate od migrene češće od opće populacije imaju problema i s mentalnim zdravljem poput depresije i tjeskobe te poremećaje spavanja.

Migrena je česta vrsta glavobolje te je među primarnim glavoboljama druga po učestalosti, odmah iza glavobolja tenzijskog tipa.

Osobe koje pate od migrene češće od opće populacije imaju problema i s mentalnim zdravljem poput depresije i tjeskobe te poremećaje spavanja.

Migrena ima genetsku komponentu i njezina je prevalencija veća među osobama s pozitivnom obiteljskom anamnezom, a u usporedbi s drugim neurološkim poremećajima, migrena ima veću genetsku korelaciju s psihijatrijskim poremećajima što ukazuje na zajedničku genetsku podlogu.

Globalna prevalencija migrene je 14 %, od čega 18 % za žene i 9 % za muškarce, no unatoč visokoj prevalenciji i očekivanju lakšeg prepoznavanja, migrena ostaje i dalje nedovoljno dijagnosticirana i posljedično nedovoljno liječena, djelomično i zbog svoje nefatalne prirode.

Migrena s aurom, bez aure i kronična migrena

Migrena je klinički heterogen poremećaj. Niti jedno obilježje ove bolesti ne javlja se kod svih bolesnika koji zadovoljavaju definiciju migrene, a za dijagnozu nije potreban jedan određeni simptom.

Migrena se može kategorizirati ovisno o tome postoji li aura ili ne, te na temelju učestalosti glavobolja. Broj dana s glavoboljom određuje hoće li bolesnik imati epizodičnu ili kroničnu migrenu.

Stoga prema Međunarodnoj klasifikaciji glavobolja, treće izdaje (ICHD-3), migrena je klasificirana u tri glavna tipa: migrena s aurom, migrena bez aure i kronična migrena.

Kronična migrena se definira kao ≥ 15 dana glavobolje mjesečno tijekom > 3 mjeseca i ispunjavanje kriterija ICHD-3 za migrenu ≥ 8 dana mjesečno.

Na godišnjoj razini kod 3 % bolesnika dolazi do progresije iz epizodne u kroničnu migrenu.

Osim ženskog spola, drugi čimbenici rizika za ovu progresiju uključuju visoku učestalost epizoda migrene na početku bolesti, prekomjernu upotrebu lijekova, poglavito protiv bolova, stresne životne događaje i niži socioekonomski status. Veće stope psihijatrijskih poremećaja uključujući depresiju i anksioznost također su primijećene u bolesnika s kroničnom migrenom i mogu predstavljati čimbenike rizika za progresiju.

Migrena nije samo glavobolja

Zanimljivo je da se i sami bolesnici kada opisuju migrenu često usredotočuju samo na fizičke simptome kao što su najčešće jaka glavobolja, iscrpljujuća mučnina i osjetljivost na svjetlo. Međutim, migrena nije samo tjelesna bolest. Osobe koje pate od migrene, posebno od kronične migrene, često pate i psihički.

Život s migrenom, osobito kada postane kronična, može biti  toliko opterećujuće iskustvo pogoršano nedostatkom razumijevanja i podrške drugih koje izolira bolesnike iz društva. Izolacija često dovodi do usamljenosti, što je povezano s povećanim rizikom od razvoja pretilosti, lošeg sna, psihijatrijskih komorbiditeta i zlouporabe supstanci, a upravo su to čimbenici koji pridonose kronifikaciji migrene.

Komorbiditeti – dodatni teret migrene

Komorbiditet migrene i psihijatrijskih poremećaja vrlo je važan u kliničkoj praksi budući da može utjecati i na odgovor na liječenje i na vjerojatnost postizanja remisije.

Kompleksnost i heterogenost migrene očituje se i u aspektu komorbiditeta s drugim neurološkim bolestima, kardiovaskularnim poremećajima i psihijatrijskim bolestima, pa je do danas više od 75 bolesti identificirano kao komorbiditet migrene.

Prema istraživanju povezanosti genoma, u usporedbi s drugim neurološkim poremećajima, migrena je pokazala veću genetsku korelaciju s psihijatrijskim poremećajima što ukazuje na zajedničke genetske osnove.

I psihijatrijski poremećaji i migrena su nasljedni, a oba stanja imaju poligensku pozadinu. Uobičajeni etiološki čimbenik rizika i migrene i psihijatrijskih poremećaja može uz već navedenu genetiku biti i okoliš, tj. stres i zlostavljanje, biološki, tj. serotonergička disfunkcija, hiperaktivnost osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda, povišeni proupalni citokini, hormonalni utjecaj, strukturalne promjene mozga.

Impresivan broj velikih populacijskih studija pridonio je razumijevanju štetnog učinka koji psihijatrijski komorbiditet ima na migrenu.

Posebno je visoka prevalencija psihijatrijskih komorbiditeta kod bolesnika s kroničnom migrenom i migrenom s aurom.

Komorbiditet migrene i psihijatrijskih poremećaja vrlo je važan u kliničkoj praksi budući da može utjecati i na odgovor na liječenje i na vjerojatnost postizanja remisije, pa je rano prepoznavanje i pravilno liječenje psihijatrijske dijagnoze kod bolesnika s migrenom važno i za ukupno bolji ishod migrene.

Depresija

Rizik od depresije je dva do četiri puta veći u osoba s migrenom nego u osoba koje nemaju migrenu, a osobe s depresijom imaju više od tri puta veći rizik od razvoja migrene u usporedbi s osobama koje nemaju dijagnozu depresije.

Od svih psihijatrijskih komorbiditeta migrene, depresija se najviše naglašavala i povezivala s migrenom.

Epidemiološke studije pokazale su dvosmjernu vezu između migrene i depresivnog poremećaja pri čemu bolesnici koji pate od jednog poremećaja pokazuju povećan rizik od razvoja drugog.  Vjerojatnije je i da će se depresija prije razviti u članova obitelji osoba s migrenom i obrnuto.

Rizik od depresije je dva do četiri puta veći u osoba s migrenom nego u osoba koje nemaju migrenu. Isto tako osobe s depresijom imaju više od tri puta veći rizik od razvoja migrene u usporedbi s osobama koje nemaju dijagnozu depresije. Povezanost između migrene i velikog depresivnog poremećaja još je jača za bolesnike koji imaju migrenu s aurom i kroničnu migrenu.

Važno je što ranije identificirati i liječiti depresiju u bolesnika s migrenom jer je ona snažan prediktor kronifikacije migrene.

Komorbidna depresija komplicira tijek migrene na način da može pridonijeti progresiji epizodne migrene u kroničnu, povećava vjerojatnost prekomjerne upotrebe lijekova, onesposobljenosti  i medicinskih troškova povezanih s glavoboljom, smanjuje kvalitetu života, te povećava rizik od pokušaja suicida.

Bipolarni poremećaj

Bipolarni poremećaj je još jedna od psihijatrijskih dijagnoza povezanih s migrenom, osobito migrene s aurom.

Bolesnici s bipolarnim poremećajem imaju visoku prevalenciju migrene, koja je zabilježena u čak do 55 % bolesnika što je gotovo 3 puta više nego u općoj populaciji, s tim da najčešće razvoj migrene prethodi pojavi bipolarnog poremećaja. Istraživanja potvrđuju da je prevalencija migrene veća kod bipolarnog poremećaja tip II nego kod tipa I. 

S obzirom na tako visoku prevalenciju migrene u ovom poremećaju, trebalo bi raditi sustavne procjene migrenoznih glavobolja kod svih pacijenata s dijagnozom bipolarnog poremećaja kao dijelom rutinske kliničke skrbi, uz stalan podsjetnik da bi migrena kod bolesnika s depresivnom epizodom mogla biti obilježje bipolarnog spektra.

Dostupni podaci ukazuju i da bipolarni poremećaj ima teži tijek kada je u komorbiditetu s migrenom.

Anksiozni poremećaji

Među anksioznim poremećajima, generalizirani anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj i panični poremećaj najjače su povezani s migrenom.

Mnogobrojne studije su potvrdile komorbiditet migrene i anksioznih poremećaja. Zapravo, povezanost između migrene i anksioznih poremećaja čak je jača nego kod povezanosti migrene i afektivnih poremećaja, a prevalencija anksioznosti raste s brojem epizoda migrene.

Većina bolesnika s migrenom (51 % – 58 %) zadovoljit će kriterije za barem jedan anksiozni poremećaj tijekom svog života.

Anksiozni poremećaji su dva do pet puta češći u bolesnika s migrenom nego u općoj populaciji, do dva puta češći u bolesnika s migrenom nego u bolesnika s depresijom i puno češći u bolesnika s kroničnom migrenom nego u bolesnika s epizodičnom migrenom.

Među anksioznim poremećajima, generalizirani anksiozni poremećaj, posttraumatski stresni poremećaj i panični poremećaj najjače su povezani s migrenom.

Osim toga, čini se da prisutnost generaliziranog anksioznog poremećaja prethodi dijagnozi migrene što može imati važne implikacije u liječenju.

Depresija je često komorbidna s anksioznim poremećajima u bolesnika s migrenom pa u takvim slučajevima osobe obično pate od težih napadaja migrene, slabije reagiraju na dostupne tretmane i imaju povećan rizik od razvoja glavobolje uzrokovane prekomjernom upotrebom lijekova (GUPUL).

Anksioznost povezana s migrenom često proizlazi iz neizvjesnosti koja obuhvaća napadaje migrene. Uobičajene brige bolesnika s migrenom uključuju predviđanje boli i strah od toga kada će doći slijedeća migrena zbog čega se može stvoriti stalno stanje tjeskobe. Zbog propuštanja važnih događaja, posla ili društvenih aktivnosti dijagnoza migrene neminovno utječe na bolesnikove planove, a nažalost često i na važne životne odluke kao što su prilike za karijeru ili planiranje obitelji.

Jedna posebnost anksioznosti kod bolesnika s migrenom je anticipacijski strah od precipitirajućih čimbenika i razvoja migrene koji navodi neke bolesnike da razviju izbjegavajuće ponašanje. Strah od napadaja glavobolje tijekom razdoblja bez boli može potaknuti bolesnike da koriste analgetike i u odsutnosti boli kako bi „preduhitrili“ glavobolju i mogli funkcionirati.

Takva specifična fobija naziva se cefalalgiaphobia.

S obzirom na nepredvidivu i često iscrpljujuću prirodu migrene, brige i strahovi koje mnogi bolesnici imaju su razumljivi. Međutim, stalna tjeskoba može utjecati i na um i na tijelo, dovodeći do ciklusa pojačanog stresa i pogoršanja simptoma migrene.

Stres, poremećaji spavanja i mentalno zdravlje

Migrena i psihijatrijski poremećaji negativno utječu na kvalitetu sna. Loša kvaliteta sna pak predisponira razvoj i migrene i psihijatrijskih poremećaja.

Osobe koje imaju migrene, a nemaju popratne psihijatrijske bolesti, ipak mogu imati popratne bolesti koje će vrlo vjerojatno utjecati na njihov stres i mentalno zdravlje. Stres ne samo da izravno provocira epizodu migrene, već utječe na razvoj nesanice, što pak može izazvati epizodu migrene. Imati migrenu izaziva novi stres pa se ciklus nastavlja.

Problemi sa spavanjem su česta pritužba bolesnika s migrenom.

Epidemiološke studije pokazuju da je manjak sna jedan od najčešćih čimbenika koji izaziva napade migrene, štoviše odnos između migrena i spavanja je dvosmjeran: s jedne strane, poremećaji spavanja poznati su okidači i čimbenici rizika za migrene, a s druge strane, migrene ometaju kvalitetu spavanja kod bolesnika. Osim toga, depresija i anksioznost su komorbiditeti i poremećaja spavanja i migrene.

Zaključno, i migrena i psihijatrijski poremećaji negativno utječu na kvalitetu sna. Loša kvaliteta sna pak predisponira razvoj i migrene i psihijatrijskih poremećaja.

Nesanica je općenito najčešći poremećaj spavanja, pa i među bolesnicima s migrenom kod kojih je prevalencija nesanice do 3 puta veća nego u općoj populaciji.  

Nesanica je i samim bolesnicima dobro poznati čimbenik rizika za pojavu migrene, njezin intenzitet i kronifikaciju boli. Vrijedi i obrnuto, kod osoba s migrenom povećan je rizik od razvoja nesanice.

Liječenje nesanice kod bolesnika s migrenom primjenom kognitivno-bihevioralne terapije (KBT-a), što je i inače prva linija liječenja nesanice pokazuje značajnu učinkovitost i u liječenju nesanice ali i u smanjenju učestalosti glavobolja.

Ono što je manje poznato da i drugi poremećaji spavanja od kojih su najčešći apnejički sindrom u spavanju, sindrom nemirnih nogu, parasomnije i poremećaji cirkadijanog ritma također negativno utječu na migrenu i njezin tijek.

Istraživači studije iz 2022. objavljene u časopisu The Journal of Headache and Pain ispitivali su bihevioralne i psihološke čimbenike kod bolesnika s migrenom, ali bez psihijatrijskih komorbiditeta i otkrili da su kod takvih bolesnika problemi sa spavanjem konzistentni čimbenik. Ispitanici s kroničnom migrenom imali su ozbiljnije simptome nesanice od kontrolne skupine, kao i lošiju kvalitetu sna i češće poremećaje spavanja. Ispitanici s epizodnom migrenom imali su bolju kvalitetu sna od onih s kroničnom migrenom, ali su ipak imali lošiju kvalitetu sna i teže simptome nesanice od zdrave kontrolne skupine.

Dodatna poveznica migrene i spavanja utvrđena je u nedavnoj meta-analizi gdje je migrena pokazala cirkadijani obrazac pojave napadaja u 50 % osoba. Dok je vrhunac napadaja tijekom dana imao široki raspon, od jutra do rane večeri, postojala je cirkadijanski najniža točka tijekom noći kada se dogodilo najmanje napadaja. Znanstvenici su utvrdili i da je migrena povezana s dva ključna cirkadijana gena, a 110 od 168 gena povezanih s migrenom bili su geni s cirkadijanim obrascem ekspresije.

(Pre)živjeti s migrenom

Liječenje migrene danas uključuje akutne i preventivne lijekove te niz nefarmakoloških mjera. 

Međutim prijašnji lijekovi za prevenciju migrene bili su razvijeni za druge indikacije i tek kasnije su se pokazali korisnima u liječenju migrene.

U skladu s pretpostavljenim dvosmjernim utjecajem i zajedničkim mehanizmima koji leže u pozadini migrene i psihijatrijskih poremećaja upravo su antidepresivi, posebno triciklički antidepresivi (TCA), bili među prvim lijekovima za koje je utvrđeno da su učinkoviti u prevenciji migrene. 

Napretkom u shvaćanju patofiziologije migrene i razvojem monoklonskih protutijela na kalcitonin gen-povezani peptid (CGRP) / CGRP receptor promijenilo se i značajno unaprijedilo liječenje migrene jer se radilo o napokon dostupnoj specifičnoj preventivnoj terapiji migrene koja je imala veću učinkovitost i podnošljivost od dotadašnje terapije. Dodatna vrijednost takve terapije je potvrđena u studiji UNITE koja je bila prvo istraživanje koje je procijenilo učinke preventivnog liječenja specifičnog za migrenu i to lijekom fremanezumabom u bolesnika s migrenom i komorbidnim velikim depresivnim poremećajem, te prvo placebom kontrolirano istraživanje koje je pokazalo značajno poboljšanje i kod migrene i kod velikog depresivnog poremećaja s jednom farmakološkom intervencijom.

Zaključak

Unatoč ovim današnjim naprednim mogućnostima liječenja i sveobuhvatnim dijagnostičkim kriterijima, klinička skrb ostaje neoptimalna - prvo zbog nepostavljanja dijagnoze migrene i posljedično neliječenja migrene što potvrđuju i podaci o europskoj populaciji koji pokazuju da preventivne lijekove za migrenu koristi samo 2 – 14 % bolesnika od svih koji ispunjavaju uvjete. Drugo, kada se migrena i prepozna, često se zanemare njezini komorbiditeti, osobito psihijatrijski. Epidemiološki podaci jasno pokazuju da je veliki postotak bolesnika s migrenom dodatno opterećen upravo psihijatrijskim komorbiditetom, a navedena UNITE studija je i novi argument zajedničke patofiziologije migrene i psihijatrijskih bolesti.

Prepoznavanje migrene i psihijatrijskih komorbiditeta ima važne implikacije za kliničku praksu, stoga je neophodno razviti i njegovati integrirani multidisciplinarni pristup u liječenju migrene.

Literatura

1. Pelzer N, de Boer I, van den Maagdenberg AMJM, Terwindt GM. Neurological and psychiatric comorbidities of migraine: Concepts and future perspectives. Cephalalgia. 2023;43(6). doi:10.1177/03331024231180564
2. Minen MT, Begasse De Dhaem O, Kroon Van Diest A, et al  Migraine and its psychiatric comorbiditie  Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2016;87:741-749.
3. Dresler, T., Caratozzolo, S., Guldolf, K. et al. Understanding the nature of psychiatric comorbidity in migraine: a systematic review focused on interactions and treatment implications. J Headache Pain 20, 51 (2019). https://doi.org/10.1186/s10194-019-0988-x
4. Radat F. What is the link between migraine and psychiatric disorders? From epidemiology to therapeutics. Rev Neurol (Paris). 2021 Sep;177(7):821-826. doi: 10.1016/j.neurol.2021.07.007. Epub 2021 Jul 27. PMID: 34325915.
5. Šagud, M. i Klinar, I. (2021). Psihijatrijski komorbiditet u migreni. Medicus, 30 (1 Migrena), 105-111. Preuzeto s https://hrcak.srce.hr/257530
6. Pistoia, F., Salfi, F., Saporito, G. et al. Behavioral and psychological factors in individuals with migraine without psychiatric comorbidities. J Headache Pain 23, 110 (2022). https://doi.org/10.1186/s10194-022-01485-x
7. Saçmacı H, Tanik N, İnan LE. Current Perspectives on the Impact of Chronic Migraine on Sleep Quality: A Literature Review. Nat Sci Sleep. 2022;14:1783-1800 https://doi.org/10.2147/NSS.S335949
8. Kumar R, Asif S, Bali A, Dang AK, Gonzalez DA. The development and impact of anxiety with migraines: a narrative review. Cureus. 2022 Jun 29;14(6):e26419. doi: 10.7759/cureus.26419. PMID: 35923673; PMCID: PMC9339341.
9. Stovner, L. J., Nichols, E., Steiner, T. J., Abd-Allah, F., Abdelalim, A., Al-Raddadi, R. M., ... & Murray, C. J. (2018). Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. The Lancet Neurology, 17(11), 954-976.
10. Saunders EF, Nazir R, Kamali M, Ryan KA, Evans S, Langenecker S et al (2014) Gender differences, clinical correlates, and longitudinal outcome of bipolar disorder with comorbid migraine. J Clin Psychiatry. 75(5):512–519
11. Zwart JA, Dyb G, Hagen K, Odegard KJ, Dahl AA, Bovim G et al (2003) Depression and anxiety disorders associated with headache frequency. The Nord-Trondelag health study. Eur J Neurol 10(2):147–152
12. Mercante JP, Peres MF, Bernik MA (2011) Primary headaches in patients with generalized anxiety disorder. J Headache Pain. 12(3):331–338
13. Duan, S., Ren, Z., Xia, H., Wang, Z., Zheng, T., & Liu, Z. (2022). Association between sleep quality, migraine and migraine burden. Frontiers in neurology, 13, 955298. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36090858/
14. Poulsen, A. H., Younis, S., Thuraiaiyah, J., & Ashina, M. (2021). The chronobiology of migraine: a systematic review. The journal of headache and pain, 22(1), 76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34281500/
15. Sullivan, D. P., Martin, P. R., & Boschen, M. J. (2019). Psychological Sleep Interventions for Migraine and Tension-Type Headache: A Systematic Review and Meta-Analysis. Scientific reports, 9(1), 6411.
16. Mungoven TJ, Henderson LA, Meylakh N. Chronic migraine pathophysiology and treatment: a review of current perspectives. Front Pain Res.Published online August 25, 2021. doi:10.3389/fpain.2021.705276
17. Buse DC, Silberstein SD, Manack AN, et al. Psychiatric comorbidities of episodic and chronic migraine. J Neurol. Published online November 7, 2012. doi:10.1007/s00415-012-6725-x
18. Cho S, Lee MJ, Park HR, Kim S, Joo EY, Chung CS. Effect of Sleep Quality on Headache-Related Impact in Primary Headache Disorders. J Clin Neurol. 2020 Apr;16(2):237-244. doi: 10.3988/jcn.2020.16.2.237. PMID: 32319240; PMCID: PMC7174108.
19. Peres MF, Mercante JP, Guendler VZ, Corchs F, Bernik MA, Zukerman E et al (2007) Cephalalgiaphobia: a possible specific phobia of illness. J Headache Pain. 8(1):56–59
20. Diener HC, Holle D, Dresler T, Gaul C (2018) Chronic headache due to overuse of analgesics and anti-migraine agents. Dtsch Arztebl Int 115(22):365–370
21. Baldacci F, Lucchesi C, Cafalli M, Poletti M, Ulivi M, Vedovello M, . Migraine features in migraineurs with and without anxiety-depression symptoms: A hospital-based study. Clin Neurol Neurosurg. 2015;132:74-8.
22. Martin PR, Aiello R, Gilson K, Meadows G, Milgrom J, Reece J (2015) Cognitive behavior therapy for comorbid migraine and/or tension-type headache and major depressive disorder: an exploratory randomized controlled trial. Behav Res Ther 73:8–18