Uvod

Migrena je neurološka bolest koja uzrokuje značajnu onesposobljenost. Migrena spada u primarne glavobolje, u koje još ubrajamo i tenzijsku glavobolju te trigeminalne autonomne cefalgije (glavobolje). U ovu posljednju navedenu skupinu glavobolja spadaju cluster glavobolja, paroksizmalna hemikranija glavobolja, itd. Epidemiološki podaci pokazuju da je u posljednjih 30-ak godina došlo do porasta incidencije migrene za preko 40 %.  Prevalencija migrene prema literaturi iznosi oko 15 % u općoj populaciji, međutim ovi podaci su podcijenjeni, jer mnoge osobe ne traže medicinsku pomoć. Procjenjuje se da danas od migrene boluje milijarda ljudi u svijetu,s time da oko 148 milijuna osoba ima kroničnu migrenu. Pretpostavlja se da je svaka sedma osoba zahvaćena migrenom, migrena je treća najčešća bolest na svijetu i tri puta je češća u žena. Kako se migrena javlja pretežito u mlađoj životnoj dobi i obuhvaća radno aktivno stanovništvo, predstavlja globalno zdravstveni problem, prvenstveno zbog socioekonomskog učinka koje zahvaća obrazovanje, radne i socijalne aktivnosti. Svjetska zdravstvena organizacija je migrenu svrstala među 10 najviše onesposobljavajućih poremećaja na svijetu. Učestalost migrenskih napadaja je različita i individualna. Može se javiti tek nekoliko puta u životu, ali može biti i znatno češća ( u periodima skoro svakodnevna) ili može imati i kronični karakter.

Klinička slika i podijela migrene

Migrena se klinički manifestira pretežito kao jednostrana, pulsirajuća glavobolja koja je praćena mučninom, povraćanjem te preosjetljivošću na svijetlo i buku. Migrena ima četiri stadija: prodromalni stadij, stadij aure, stadij glavobolje i postdromalni stadij. Prodromalni stadij, koji se javlja 24 sata prije migrenske glavobolje, može biti praćen promjenama raspoloženja i koncentracije, nemirom, povećanim osjećajem gladi. Aura je karakterizirana neurološkim ispadom koji traje kraće od sat vremena i javlja se prije nastupa glavobolje. Neurološki ispadi koji se javljaju tijekom aure mogu biti vidni (poput scintilirajućeg skotoma, gubitka dijela vidnog polja, fortifikacijskog spektra), osjetni (trnci u jednoj strani tijela), motorički (kljenut jedne strane tijela) ili pak poremećaji govora. Stadij glavobolje obično traje 4 do 72 sata, ako  se ne uzme lijek. Postdromalni stadij najčešće je obilježen osjećajem umora, smetnjama koncentracije, bezvoljnošću, bolovima u vratu i mišićima.

U tablici 1. opisani su kriteriji za dijagnozu migrene bez aure prema Međunarodnom društvu za glavobolje

Općenito se migrena može podijeliti na migrenu s aurom i migrenu bez aure, te prema učestalosti na epizodnu i kroničnu migrenu. U tablici 2. opisana je podijele migren prema Međunarodnom društvu za glavobolje.

Liječenje migrene se također može podijeliti na liječenje akutnog napadaja migrene (tzv. abortivna terapija) i profilaktičko (preventivno) liječenje migrene. U liječenju akutnog napadaja koriste se analgetici te specifični lijekovi poput triptana, a u novije vrijeme i gepanta (antagonisti receptora CGRP-a) i ditana (agonisti 5-HT1F receptora). U profilaktičkom liječenje u posljednje vrijeme sve se više koriste monoklonska protutijela na peptid povezan s kalcitoninskim genom  - CGRP (eptinezumab, fremanezumab i galkanezumab) i na CGRP receptor (erenumab), te gepanti, a prethodno su se češće koristili lijekovi iz skupina beta-blokatora, antagonista kalcijevih kanala, antiepileptika i antidepresiva.

Glavoblje kod moždanog udara

Glavobolja se najčešće javlja uz hemoragijski moždani udar (u oko 55 % osoba s intrakranijskim krvarenjem), ponekad može prethoditi ishemijskom moždanom udaru trombotske geneze (u jednom istraživanju i do 38 %). Povraćanje je često u osoba s hemoragijskim moždanim udarom, ali i u osoba s ishemijskim moždanim udarom u području stražnje cirkulacije.  Za hemoragijske moždane udare je karakteristično da se javljaju tijekom obavljanja svakodnevnih aktivnosti. Obično imaju nagli nastup sa simptomima praćenim glavoboljom (oko 50-55 %), povraćanjem i povišenim vrijednostima krvnog tlaka.

Poremećaji stanja svijesti nastupaju kod do 50 % bolesnika. U osoba sa subarahnoidalnim krvarenjem karakteristična je jaka glavobolja „kao nikada do sada“, , a bol se može širiti u stražnju stranu vrata pa i u noge. Povraćanje nastaje brzo nakon početka krvarenja. Subarahnoidalno krvarenje obično nije praćeno fokalnim neurološkim znacima, osim u slučaju kada se krvarenje javlja u subarahnoidalnom prostoru i parenhimu mozga. Otprilike 30 % pacijenata imaju manje krvarenje koje se obično manifestira naglom i jakom glavoboljom (tzv. „sentinel glavobolja“) koja se javlja prije velikog subarahnoidalnog krvarenja.

Stanja kada se zbog glavobolje potrebno javiti liječniku:

• Naglo nastala jaka glavobolja „poput udara groma“ ili „ kao nikad do sada“
• Glavobolja povezane s povišenom tjelesnom temperaturom, mučninom i povraćanjem
• Glavobolja povezane sa smetenošću, slabošću, dvoslikama ili gubitkom svijesti
• Glavobolja nakon ozljede glave
• Glavobolja s tzv. žarišnim neurološkim ispadom – slabošću jedne strane tijela, gubitkom osjeta jedne strane tijela,
• Glavobolja povezane s epileptičkim napadajem
• Glavobolje povezane sa zaduhom
• Dvije do tri glavobolje tjedno
• Novonastala glavobolja u dobi iznad 50 godina
• Glavobolja u bolesnika s tumorskom bolesti

Iako migrenske glavobolje ne zahtijevaju neuroradiološku obradu, u određenim situacijama uputno ju je učiniti, osobito u slučajevima kada je glavobolja naglo nastala, ako je praćena poremećajem stanja svijesti, prvom konvulzivnom napadaju, sa žarišnim neurološkim ispadom, edemom papile te u slučaju hipertenzivne krize.

Migrena, kardiovaskularne bolesti i čimbenici rizika

Migrena je povezana s vaskularnim bolestima, cerebrovaskularnim bolestima (moždanim udarom) te kardiovaskularnim bolestima (koronarnom bolešću, fibrilacijom atrija i otvorenim foramenom ovale), kao i njihovim čimbenicima rizika. Osobe s migrenom imaju češće arterijsku hipertenziju i hiperlipidemiju te metabolički sindrom; studija na nizozemskoj populaciji pokazala je veću učestalost pušenja i ranog infarkta miokarda kod osoba s migrenom. Zanimljivo je da su preeklamsija i gestacijska arterijska hipertenzija češća u pacijentica s migrenom. Starenjem se prevalencija migrene smanjuje, ali se povećava učestalost moždanog i srčanog udara, kao i čimbenici za njihov razvoj poput arterijske hipertenzije, šećerne bolesti i bolesti srca.

Migrena i moždani udar

Rizik za moždani udar direktno je povezan s dužinom trajanja migrene i učestalosti napadaja migrene.

Osobe s migrenom imaju dvostruko veći rizik za moždani udar, incidencija moždanog udara u osoba s migrenom je 1.44-1,77/100 000 stanovnika godišnje. Studija Listra KM i sur. pokazala je da žene s migrenom dožive moždani udar sedam godine ranije, a muškarci s migrenom pet godina ranije u odnosnu na osobe istog spola bez migrene. Rizik za moždani udar direktno je povezan s dužinom trajanja migrene i učestalosti napadaja migrene.

Nezavisni čimbenici rizika za ishemijski moždani udar u osoba s migrenom su:

1. migrena s aurom
2.  ženski spol
3. dob <45 godina
4. uporaba oralnih kontraceptiva
5. pušenje

Neki od ovih čimbenika rizika višestruku povećavaju rizik od moždanog udara, tako npr. tri puta je veći rizik za ishemijski moždani udar u žena mlađih od 45 godina s migrenom, sedam puta je rizik veći ako žene s migrenom  koriste oralne kontraceptive, a čak devet puta ako žene s migrenom puše. Rizik se dodatno povećava ako žene s migrenom koriste oralne kontraceptive i puše.     

Imitatori moždanog udara (engl. stroke mimics), koji se javljaju i u 30 % slučajeva mogu uključivati različite tipove migrene poput hemiplegične migrene, bazilarne migrene, retinalne/okularne migrene te migrene s aurom bez glavobolje.  

Patofiziološki mehanizmi razvoja ishemijskog moždanog udara kod osoba s migrenom nisu potpuno razjašnjeni, a najčešće se povezuju s: genetskom predispozicijom (npr. polimorfizam gena za metilentetrahidrofolat reduktazu C677T), endotelijalnom disfunkcijom, koagulacijskim abnormalnostima, arterijskom disekcijom, otvorenim foramen ovale, te drugim komorbiditetima koji uključuju antifosfolipidni sindrom, sistemski lupus eritematodes i Sneddonov sindrom. Navedena stanja mogu dovesti do: vazospazma, produljene kortikalne depresije, neuronalne glutaminergične hiperekscitabilnosti, povećane agregacije trombocita, otpuštanja protrombotskih čimbenika i vazoaktivnih peptida; te razvoja fibrilacije atrija u sklopu autonomne disfunkcije povezane s migrenom.

Migrena je i potencijalni čimbenik rizika za hemoragijski moždani udar, a veći rizik je prisutan za žene mlađe od 45 godina. Kod hemoragijskog moždanog udara kronična uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova povećava rizik u osoba s migrenom.    

Migrenski infarkt

Migrena s aurom je nezavisni čimbenik rizika za moždani udar i povezan je s razvojem migrenskog infarkta, te predstavljaju rijetku komplikaciju migrene s aurom. Ishemijski moždani udar može nastupiti kada migrenska aura traje duže od sat vremena, i najčešće je povezana s vidnom aurom. Migrenski infarkti se trebaju potvrditi neuroslikovnim metodama prikaza mozga, za što je pogodna magnetska rezonancija – zbog veličine lezije te zahvaćanja stražnje cirkulacije. Najčešće se nalaze lakunarne lezije ili višestruke lezije u jednom vaskularnom teritoriju. Patofiziološka podloga za razvoj migrenskog infarkta najčešće se pripisuje produženoj kortikalnoj depresiji s hipoperfuzijom u stražnjoj moždanoj cirkulaciji te vazokonstrikciji. Otvoreni foramen ovale je prisutan u polovice slučajeva. Žene su također češće pogođene, odnosno dva do tri puta je češći nego u muškaraca, a uzrok je do 0,5 % moždanih udara.      

Migrena i disekcije karotidnih i vertebralnih arterija

Disekcije kraniocefalnih arterija predstavljaju 1-2,5 % svih moždanih udara, dok u mlađih odraslih osoba su uzrok četvrtine moždanih udara. Osobe s migrenom imaju dvostruko veći rizik za razvoj disekcije karotidnih i vertebralnih arterija u odnosnu na osobe bez migrene. Također, polovica osoba s disekcijama karotidnih i vertebralnih arterija imaju migrenu u anamnezi. Za razliku od drugih kardiovaskularnih bolesti, ovdje je migrena bez aure povezana s češćim disekcijama. Važno je znati da se disekcija unutarnje karotidne arterije može prezentirati kao imitator migrene i „kameleon“ moždanog udara s vidnim scintilirajućim skotomima koji su lokalizirani ipsilateralno sa zahvaćenom karotidnom arterijom.

Migrena i fibromuskularna displazija

Fibromuskularna displazija je neaterosklerotska, neupalna arteriopatija, koja je češća u žena i mlađih osoba. Ona zahvaća sve arterije u tijelu, ali najčešće je prisutna u renalnim i cervikokranijalnim arterijama. S obzirom na to  da zahvaća renalne arterije, uzrok je renovaskularnoj hipertenziji, a zbog zahvaćanja kraniocervikalnih arterija može se manifestirati glavoboljom migrenskog tipa, te uzrokovati disekciju i moždani udar. 

CADASIL i migrena

CADASIL je cerebralna autosomno dominantna arteriopatija sa subkortikalnim infarktima i leukoencefalopatijom, koja je povezana s mutacijom NOTCH -3 gena. U kliničkoj prezentaciji migrenske glavobolje ima važnu ulogu, pet puta je češća nego u općoj populaciji, migrena s aurom je prisutna u 20-50 % slučajeva, javlja se u mlađoj odrasloj dobi i ranije se manifestira od vaskularnih simptoma odnosno moždanog udara i tranzitorne ishemijske atake. Hemiplegična migrena je prisutna u 16 % slučajeva. Neuroslikovnim metodama prikaza mozga može se uz leukoencefalopatiju s lakunarnim lezijama prikazati patognomonični O'Sullivanov znak s hiperintenzitetima u prednjim dijelovima temporalnih režnjeva (što se lako može uočiti na  T2 sekvenci magnetske rezonancije mozga).

Osim toga u Moya-Moya bolesti, opstruktivnoj arteriopatiji koja zahvaća distalne intrakranijske segmente unutarnje karotidne arterije, glavobolje su također česte i mogu se prezentirati kao migrena s/bez aure i hemiplegična migrena.  

Migrena i srčane bolesti

Kod kardiovaskularnih bolesti, poput opstruktivne bolesti koronarnih arterija i infarkta miokarda odnosno srčanog udara, migrena s aurom također predstavlja značajniji čimbenik rizika u odnosnu na migrenu bez aure. Osobe s migrenom s aurom imaju veću prevalenciju angine pektoris i povećanog su rizika od infarkta miokarda, a također imaju povišeni kardiovaskularni mortalitet. Zanimljivo je da genomske studije pokazuju da migrena i koronarna bolest dijele lokuse za genetički rizik, koji je viši od očekivanog. Još je nejasno imaju li osobe s migrenom veći rizik od kardiovaskularnih bolesti zbog veće učestalosti čimbenika rizika poput arterijske hipertenzije i hiperlipidemije, ili je migrena nezavisni čimbenik rizika i za koronarnu bolest kao i za moždani udar. Studije također pokazuju da je migrena prisutna u značajnom postotku u osoba s neopstruktivnom koronarnom bolešću, te da je češća u žena.

Migrena i otvoreni foramen ovale

Otvoreni foramen ovale, defekt intraatrijskog septuma srca, javlja se u 27,3 % populacije. Ovaj uzrok paradoksne embolije, dvostruko je češći u osoba s migrenom s aurom. Migrena s aurom, je također dvostruko češća u osoba s otvorenim foramenom ovale.

Lezije bijele tvari mozga 2 do 4 puta su češće u osoba s migrenom, javljaju se češće u stražnjoj cirkulaciji, te nisu povezane s kognitivnom disfunkcijom. Iako su studije pokazale da endovaskularno zatvaranje otvorenog foramena ovale smanjuje učestalost migrene, ipak nije pokazana superiornost u odnosu na medikamentoznu terapiju.

Migrena i fibrilacija atrija

Nedavne studije pokazuju povezanost migrene s fibrilacijom atrija. Incidencija fibrilacije atrija je značajno povećana u žena s teškim migrenama s aurama. Kronična uporaba nesteroidnih analgetika i autonomna disfunkcija u migreni povećavaju rizik od fibrilacije atrija, kao i u prethodnim istraživanjima migrena s aurom nosi veći i značajniji rizik.

Lijekovi za liječenje migrene i kardiovaskularni rizik

Od prije se primjena ergot preparata i triptana povezuje s vazokonstrikcijskim učinkom. Ergotamin i dihidroergotamin su selektivni 5HT1 agonisti s afinitetom za dopaminergične i noradrenergične receptore, a njihova ekscesivna uporaba povezana je s vazospazmom, kako moždanih tako i koronarnih i perifernih arterija. Oni povećavaju rizik od ishemijskog moždanog udara zbog interakcije s citokromom CYP 450 3A4. Međutim, iako su kontraindicirani u osoba s moždanim udarom, nisu evidentirani moždani udari kada su se primjenjivali u standardnim dozama, tako da se općenito može reći da ne povećavaju rizik od moždanog udara. Ergotamin i dihidroergotamin nisu registrirani u Hrvatskoj.

Triptani, koji spadaju u selektivne 5HT1B/1D agoniste, ne povećavaju rizik od moždanog udara ni vaskularnih incidenata, međutim trebali bi se izbjegavati kod osoba s aterosklerotskim vaskularnim bolestima poput moždanog udara, koronarne bolesti i periferne bolesti arterija nogu.

Ditani koji su agonisti 5HT1F receptora nemaju vazokonstrikcijske učinke, te mogu imati prednost kod osoba s kardiovaskularnim rizikom. Iako gepanti ne uzrokuju vazokonstrikciju, potreban je također oprez zbog sprječavanja vazodilatacije.

Kod profilaktičke primjene monoklonskih protutijela s antagonističkim učinkom na CGRP potreban je također oprez s obzirom da također mogu izazvati vazokonstrikciju i povećati krvni tlak, dok gepanti ne uzrokuju vazokonstrikciju, međutim kako je već napisano, sprječavaju vazodilataciju  što povećava rizik od trombotskih komplikacija.

Beta blokatori, ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora često se propisuju za profilaktičko liječenje migrene, svakako su korisni i za primjenu kod pacijenata koji su preboljeli moždani udar, međutim potreban je oprez kod bradikardije (za beta blokatore), te za ostale antihipertenzive kod niskih vrijednosti krvnog tlaka.

Kod tricikličkih antidepresiva potreban je oprez zbog razvoja ortostatske hipotenzije, a kontraindicirane su kod osoba s QTc produljenjem, aritmijama, nedavnim infarktom miokarda ili srčanim zatajenjem. Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina mogu povisiti krvni tlak.  

Zaključak

Migrena je primarna glavobolja koja je povezana s vaskularnim bolestima. S obzirom na kliničke karakteristike i lijekove koji se koriste u liječenju, migrena zahtijeva individualizirani pristup u zbrinjavanju, kako bi se umanjile moguće kardiovaskularne komplikacije odnosno kontrolirali kardiovaskularni komorbiditeti. 

Literatura

1. BAČIĆ BARONICA, K. 2019. Migrena i druge glavobolje [Online]. Pliva zdravlje portal: Pliva. Available: https://www.plivazdravlje.hr/tekst/clanak/33238/Migrena-i-druge-glavobolje.html [Accessed 1st July 2025].
2. BUDINCEVIC, H. 2017. Kliničke i epidemiološke karakteristike moždanoga udara. . In: KRAML, O. (ed.) VII balneološki skup „dr. Ivan Šreter“ – Balneoterapija. Moždani udar. . Lipik: Specijalna bolnica za medicinsku rehabilitaciju Lipik.
3. CUTRER, F. M. 2024. Pathophysiology, clinical manifestations, and diagnosis of migraine in adults. In: SWANSON, J. W. (ed.) UpToDate. Wolters Kluwer.
4. JANCULJAK, D., PETRAVIC, D., MAHOVIC LAKUSIC, D., LOVRENCIC-HUZJAN, A., BACIC BARONICA, K., BOSNAR PURETIC, M., HUCIKA, Z., TITLIC, M., POPOVIC, Z., TOMIC, Z., STOJIC, M. & BASIC KES, V. 2024. Croatian Guidelines for Specific Preventive Treatment of Migraine with Monoclonal Antibodies Targeting Calcitonin Gene-Related Peptide (Cgrp) (Eptinezumab, Fremanezumab, and Galcanezumab) or the Cgrp Receptor (Erenumab). Acta Clin Croat, 63, 436–450.
5. JANCULJAK, D. & POPOVIC, Z. 2023. Novel Approaches in Drug Treatment of Migraines. Acta Clin Croat, 62, 40–45.
6. JANCULJAK, D., POPOVIC, Z. 2022. Migrena i moždani udar. Medicus, 31, 99–105.
7. LOVRENCIC-HUZJAN, A. 2021. Migrena i moždani udar. Medicus, 30, 99–104.
8. LOVRENCIC-HUZJAN, A. 2024. Utjecaj migrene na žene. Medicus, 33, 215–220.
9. MAHOVIC, D., BRACIC, M., JAKUS, L., VUKOVIC CVETKOVIC, V. & KRPAN, M. 2022. Effectiveness and safety of erenumab in chronic migraine: A Croatian real-world experience. Clin Neurol Neurosurg, 214, 107169.
10. PAVLOVIĆ, T. M., M.; TRTICA, S.; JELAVIĆ-KOJIĆ, F.; BUDINČEVIĆ, H.; CRVENKOVIĆ D. 2018. Computed tomography in emergency department in patients with headache without focal neurological abnormalities. Romanian Journal of Neurology, 17, 16–19.
11. RAMZAN, M., MEHLA, S. 2024. Migraine-associated stroke: risk factors, diagnosis, and prevention. In: SWANSON, J. W. K. S. E. (ed.) UpToDate. Wolters Kluwer.
12. SCHWEDT, T. J., GARZA, I. 2025a. Acute treatment of migraine in adults. In: SWANSON, J. W. (ed.) UpToDate. Wolters Kluwer.
13. SCHWEDT, T. J., GARZA, I. 2025b. Preventive treatment of episodic migraine in adults. In: SWANSON, J. W. (ed.) UpToDate. Wolters Kluwer.
14. SEDLIC, M., MAHOVIC, D. & KRUZLIAK, P. 2016. Epidemiology of Primary Headaches Among 1,876 Adolescents: A Cross-Sectional Survey. Pain Med, 17, 353–9.
15. VLADIC, A., BUDINCEVIC, H.; MATEK, P. 2025. Utjecaj godišnjih doba na migrenu. Neurol Croat, 54, 58–60.
16. VUKOVIC, V., PLAVEC, D., PAVELIN, S., JANCULJAK, D., IVANKOVIC, M. & DEMARIN, V. 2010. Prevalence of migraine, probable migraine and tension-type headache in the Croatian population. Neuroepidemiology, 35, 59–65.