Uvod

Uzroci pojave malignih bolesti u dječjoj dobi su godinama sistematično istraživani. Maligne bolesti i trauma u pojavnosti uzroka smrti u djece smjenjuju se na prvom mjestu do 15.-te godine života. Maligne bolesti su heterogena skupina bolesti, različite etiologije. One čine svega 1% svih tumora, uključujući i odraslu dob, i dio su skupine rijetkih bolesti.

Epidemiologija malignih bolesti dječje dobi

U Hrvatskoj prema rezultatima Registra za rak incidencija dječjih malignih bolesti zadnjih godina se kreće od 160 do 180 novih slučajeva godišnje.

Točne procjene incidencije malignih bolesti dječje dobi su od velike važnosti u donošenju odluka, prioriteta i planiranju platformi za provođenje strateških planova u liječenju malignih tumora u djece. Registri za rak služe kvantifikaciji različitih epidemioloških parametara koji pomažu i ostvarivanje nacionalnih strategija u liječenju, iako nemaju sve države nacionalne registre koji bi omogućavali točan uvid u incidenciju, prevalenciju, mortalitet, demografske pokazatelje i ostale parametre.

Dječje maligne bolesti su izuzetno rijetke, do 14.-te godine života incidencija može iznositi 70 do 160 slučajeva na milijun godišnje prema IARC studiji International Incidence of Childhood Cancer. U Hrvatskoj prema rezultatima Registra za rak incidencija dječjih malignih bolesti zadnjih godina se kreće od 160 do 180 novih slučajeva godišnje. Veće promjene u incidenciji ovise o određenoj populaciji i tipu tumora. Najveće varijacije u incidenciji su posljedica geografskog smještaja i različitih utjecaja okolišnih čimbenika.

U prvoj godini života se javljaju tzv. tumori embrionalnog podrijetla, od kojih je najčešći neuroblastom, zatim slijedi nefroblastom, retinoblastom, rabdomiosarkom, te meduloblastom. Leukemije su najčešće maligne bolesti dječje dobi od 2 do 5.te godine života. Povećana incidencija leukemija među stanovništvom većeg ekonomskog statusa upućuje da okolišni čimbenici imaju veliki utjecaj na razvoj ove bolesti. Nakon leukemija slijede tumori mozga, zatim neuroblastom kao najčešći ekstrakranijalni tumor dječje dobi, limfomi, Wilmsov tumor, sarkomi mekih tkiva i kosti.

Nakon puberteta povećava se incidencija koštanih tumora, Hodgkinove bolesti, gonadalnih germinativnih tumora, ali i karcinoma. Adolescencija je prijelazno razdoblje u kojem se počinju pojavljivati i maligniteti odrasle dobi. Za razliku od odrasle populacije gdje prevladavaju tumori epitelijalnog podrijetla, kao što su karcinom pluća, debelog crijeva, dojke itd., tkivo dječjih tumora je uglavnom ektodermalnog podrijetla. Također, uviđa se razlika nastanka i razvoja dječjih malignih tumora u odnosu na odraslu dob; npr. u lokalizaciji, gdje se maligni tumori u odraslih najčešće razvijaju u ciljnim organima, a kod djece u raznim tkivima. Češće se u djece dijagnosticira diseminirana bolest. U odrasloj dobi postoje mogućnost probira (engl. screening), dok to u dječjoj dobi nije moguće, te se najčešće tumori otkrivaju slučajno ili u sklopu kliničke prezentacije tumorske bolesti višeg rizika.  

Pokušaj probira za neuroblastome u dojenačkoj dobi podrazumijevao je i određivanje kateholamina u urinu, ali zbog određenih kriterija koje metode moraju zadovoljavati da bi postale dio probira, navedena pretraga nije postala standard. Kod djece nije moguće primijeniti niti metode prevencije, dok u odrasloj dobi to je moguće u više od 80% slučajeva.

Široki je raspon i varijabilnost incidencije malignih bolesti u djece za razliku od odrasle populacije zbog specifičnosti rasta i razvoja u djece. Tako se incidencija malignih bolesti u djece prezentira s dva tipična vrška, u ranom djetinjstvu i u adolescenciji.

Čimbenici rizika nastanka malignih tumora dječje dobi

Jedan od značajnih čimbenika rizika je genetska predispozicija pojedinca za razvoj maligne bolesti, a upravo tehnološki razvoj molekularnih metoda dao je zamah u tom području.

Najčešće spominjani uzroci nastanka malignih tumora kao što je ionizirajuće zračenje, djelovanje nekih kemijskih tvari, mogu objasniti nastanak vrlo malo tumora. Također, u fokusu su u zadnje vrijeme tzv. neionizirajuća zračenja, odnosno elektromagnetska zračenja niskih energija, pesticidi, izloženost roditelja određenim kemijskim agensima (npr. profesionalna izloženost majki frizerki bojama za kosu i potencijalni razvoj neuroblastoma kod njihove djece). Nastanak nekih malignih bolesti je dokazana i djelovanjem virusa, kao što su Poliomavirusi (BK, JC, SV 40) s nastankom tumora mozga, kao i povezanost Epstein-Barr virusa s razvojem limfoma.

Jedan od značajnih čimbenika rizika čemu se u zadnje vrijeme sve više daje na važnosti je genetska predispozicija pojedinca za razvoj maligne bolesti. Naime, upravo tehnološki razvoj molekularnih metoda dao je zamah u tom području. Detekcija mutacija zametne linije daje informaciju o mutacijama koje se nalaze pri začeću u svim stanicama, a mogu biti nasljedne ili nastati de novo. Osoba kod koje se nađe genetska predispozicija za razvoj određene maligne bolesti suočit će se s potencijalnim rizikom za razvoj maligniteta, što može izuzetno psihički opteretiti pojedinca i njegovu obitelj. S druge strane, prilikom dijagnostičke obrade pacijenta koji već ima dijagnozu maligne bolesti, određivanjem panela mutacija tzv. zametne linije (engl. germ line) imamo mogućnost detektirati različite kliničke sindrome, te u skladu s navedenim modificirati i prilagođavati protokole liječenja i specifičnosti daljnjeg praćenja pacijenta.

Genetski sindromi

Opisano je nekoliko načina nasljeđivanja, koji uključuju konstitucijske kromosomalne abnormalnosti, nasljeđivanje prema Mendelovim zakonima, non-Mendelovo nasljeđivanje, te X-vezano nasljeđivanje.

Vjerojatnost razvoja maligne bolesti određene genetske predispozicije vrlo je varijabilna i ovisi o vrsti tumora. Opisano je nekoliko načina nasljeđivanja, koji uključuju konstitucijske kromosomalne abnormalnosti, nasljeđivanje prema Mendelovim zakonima, ali i tzv. non-Mendelovo nasljeđivanje, te X-vezano nasljeđivanje. Najpoznatiji sindrom koji uključuje konstitucijsku abnormalnost kromosoma je Downov sindrom, prepoznat po trisomiji kromosoma 21. Pacijenti s Downovim sindromom često razvijaju tranzitorni mijeloproliferativni poremećaj koji može spontano proći, ali prema rezultatima kliničkih studija COG (engl. Children's Oncology Group) 30% takvih pacijenata unutar 3 godine ipak razviju akutnu mijeloičnu leukemiju (AML). Somatska mutacija odgovorna za razvoj AML je GATA 1, a posljedica je nekontrolirana proliferacija megakarioblasta i poremećaj diferencijacije megakariocita. U bolesnika s Downovim sindromom razvijaju se i akutne limfoblastične leukemije (ALL) u manjom broju i s boljim ishodom zbog boljih prognostičkih parametara i manjeg broja odnosno nedostatka kromosomalnih aberacija koje upućuju na loš ishod, kao što su t(4;11), t(11;19) i t(9;22).

U skupinu strukturalnih kromosomskih aberacija ulazi i tzv. WAGR sindrom, koji obuhvaća postojanje Wilmsovog tumora (nefroblastom), aniridije, genitalne malformacije i mentalne retardacije. Sindrom je određen kromosomskom delecijom u regiji 11p13, a klinička prezentacija je determinirana mutacijom, WT1 se prezentira kao Wilmsov tumor dok je PAX6 odgovoran za razvoj aniridije. Djeca s ovim sindromom imaju 50% šanse za razvoj Wilmsovog tumora – malignog tumora bubrega.

Beckwith-Wiedemannov sindrom (BWS) karakteriziran je razvojem hipoglikemije već po rođenju, organomegalije, makrosomije, makroglosije, razvojem defekata abdominalne stijenke i hemihipertrofije. Prisutne su multiple genetske i epigenetske abnormalnosti dvije tzv „imprint“ domene gena koji reguliraju rast, 11p15 kromosoma. Rizik za razvoj tumora u djece s BWS-om je 7,5%, a mogu nastati sljedeći maligni tumori: najčešće su to Wilmsov tumor i hepatoblastom, ali i suprarenalni karcinomi, neuroblastomi i rabdomiosarkomi imaju povećanu incidenciju.

Genetske sindrome s autosomnim dominantnim nasljeđivanjem karakterizira zahvaćanje više generacija, nasljeđe koje se prenosi s majke ili oca, mlađa dob za vrijeme koje nastaje bolest u odnosu na opću populaciju, povećana incidencija multiplih i/ili bilateralnih slučajeva, povećana incidencija pojedinih malignih bolesti u obitelji, a uslijed postojanja varijabilne penetracije pojedinih mutacija, neki nosioci mutacija nikad ne razviju bolest. Sindrom karakteriziran autosomnim dominantnim nasljeđivanjem će se prenijeti na sljedeću generaciju na 50% djece. Međutim, puno autosomno dominantnih mutacija nastaje de novo, a ne nasljeđem preko roditelja. 

Retinoblastom je najčešća intraokularna neoplazija u djece incidencije do 15% svih dječjih tumora u prvoj godini života. Nasljedni oblici retinoblastoma podrazumijevaju postojanje zametne mutacije RB1 gena na 13. kromosomu. 90% nosioca ove mutacije će razviti retinoblastom. Važno je napomenuti da je mutacija RB1 gena odgovorna i razvoj drugih maligniteta kao što je npr. osteosarkom, druge vrste sarkoma, melanom i karcinom dojke. U više od 68% bolesnika s retinoblastomom razvijaju se sekundarni tumori, ali i tumori epitelijalnog podrijetla kao što je karcinom pluća.  

Gorlinov sindrom također spada u autosomno dominantno nasljedne sindrome koji je najčešće povezan s razvojem meduloblastoma i bazocelularnog karcinoma. Uzrok ovog sindroma je zametna mutacija PTCH1 (patched-1) gena (Sonic Hedghog signalni put) na 9.-tom kromosomu ili mutacija tumor supresorskog gena SUFU.

Naziv Turcotov sindrom ima više historijsko značenje. Uslijed novih spoznaja ovaj sindrom je podijeljen u dva nova genetska sindroma: prvi je Tumor mozga- polipoza tip 1 – povezanost razvoja tumora mozga s non-polipoznim kolorektalnim karcinomom s utvrđenom MLH1 i MLH2 mutacijom; a drugi sindrom Tumor mozga – polipoza tip 2 – povezanost s razvojem tumora mozga i adenomatozne polipoze zbog mutacije APC gena.

Neurofibromatoza tip 1 (NF1) je također autosomno dominantan genetski poremećaj koji se manifestira kompletnom penetracijom, a razvija se kod 1 od 3500 osoba na svijetu. Obično je 50% NF1 nasljedno, dok se drugih 50% razvija de novo. NF 1 nastaje mutacijom NF1 gena lokaliziranog na 17q11.2 kromosomu. Neurofibromin je protein koji nastaje enkodiranjem NF1 gena i eksprimiran je u timusu, slezeni, bubregu i mozgu. Pleksiformni neurofibromi koji nastaju u sklopu NF1 su obično benigne tvorbe, ali u rijetkim slučajevima naglog rasta mogu maligno alterirati u maligni tumor perifernih živčanih završetaka (MPNST), ali visokorizični maligni rabdomiosarkom.

Xeroderma pigmentosum je primjer sindroma s autosomno recesivnim nasljeđivanjem s kompletnom penetracijom i karakterizira ga izuzetna osjetljivost na ultravioletno zračenje i rani razvoj bolesti induciranih ultravioletnim zračenjem, karcinoma kože i sluznice. Uzrokovan je mutacijom nastalom u jednom od 8 gena odgovornih za DNA uzrokovan UVA zračenjem.

Liječenje malignih tumora dječje dobi

Sva djeca oboljela od malignih bolesti liječe se prema standardiziranim protokolima koji su rezultat provedenih kliničkih studija.

Sva djeca oboljela od malignih bolesti liječe se prema standardiziranim protokolima koji su rezultat provedenih kliničkih studija. S kliničkim studijama i randomiziranim ispitivanjima terapijskih metoda u dječjoj hematoonkologiji započeto je krajem 70-tih godina prošlog stoljeća, te se petogodišnje ukupno preživljenje uvođenjem multimodalnog liječenja (kemoterapija, operativni zahvat i radioterapija) povećalo s dotadašnjih 20-30% na više od 70%. Stope preživljenja su u izrazitom porastu zadnjih nekoliko desetljeća u razvijenim zemljama na osnovu EURACARE podataka, bolje u odnosu na zemlje Istočne Europe, i dalje se razlikuju s obzirom na dijagnozu. Budući se radi o rijetkim bolestima, izlječenje i dalje predstavlja izazov, a suradnja s europskim i svjetskim studijskim grupama (EpSSG, SIOPEN, Foster Consortium itd.) koje se bave standardizacijom dijagnostičkih i terapijskih postupaka za određene dijagnoze, postupno omogućava provođenje  akademskih kliničkih studija i u Republici Hrvatskoj (RH).  

Liječenje djece s malignim bolestima podrazumijeva postojanje tercijarnih i kvarternih centara. U RH postoje dva Referentna centra Ministarstva zdravstva RH za liječenje malignih bolesti u djece, u KBC Zagreb pri Zavodu za dječju hematologiju i onkologiju, te u Klinici za dječje bolesti Zagreb, pri Zavodu za dječju onkologiju i hematologiju „dr. Mladen Ćepulić“.

Djeca se liječe i u KBC Rijeka, kao i u KBC Split, te uz postojanje kontinuirano održavanog multidisciplinarnog tima i onkološkog konzilija, rješavaju se kompleksni slučajevi. U slučaju potrebe za provođenjem postupka transplantacije autolognih perifernih hematopoetskih matičnih stanica surađuje se s KBC Zagreb i Klinikom za dječje bolesti, dok se bolesnici kod kojih je indicirana transplantacija alogene koštane srži/hematopoetskh perifernih matičnih stanica, prikazuju na Timu za transplantaciju u KBC Zagreb.

Zaključak

Glavni cilj liječenja malignih bolesti u djece je preživljenje. Veliki iskorak u smislu preživljenja je učinjen provođenjem kliničkih studija i uvođenjem multimodalne terapije. Novi terapijski modaliteti kao što je imunoterapija i stanična terapija, polako ulaze u primjenu i u dječjoj hematoonkologiji. Međutim, vrlo intenzivno liječenje djece dovodi i do komplikacija i ireverzibilnih posljedica tijekom rasta i razvoja, te se uvođenjem tzv. putovnice bolesnika i stvaranjem sustavne baze podataka, omogućuje pristup bolesniku radi što boljeg praćenja i uvida u bolesnikovo stanje, detekciju potencijalnih čimbenika rizika i potrebe za terapijskom intervencijom.

Literatura

1. Steliarova-Foucher E, Colombet M, Ries LAG, Moreno F, Dolya A, Bray F et al. International Incidence of childhood Cancer, 2001-10: a population-based registry. Lancet Oncol. 2017; 18(6):719-731. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30186-9
2. Stiller CA. Epidemiology and Genetics of Childhood Cancer.Oncogene. 2005; 23:6329-6444. doi:10.1038/sj.onc.1207717
3. Bonevski A, Rajić Lj, Stepan J, Nakić M, Jakovljević G, Rimac M et al. Epidemiološki pokazatelji malignih bolesti dječje dobi. Paediatr Croat. 2009; 53:185-191.
4. Spector GL, Pankratz N, Marcotte EL. Genetic and Nongenetic Risk factors for Childhood Cancer. Paedr Clin N Am. 2015; 62:11-25. doi.org/10.1016/j.pcl.2014.09.013
5. Pruteanu DP, Olteanu DE, Cosnarovici R, Mihut E, Nagy V. Genetic Predisposition in Pediatric Oncology. Med and Pharm Rep. 2020; 93(4):323-334.  DOI: 10.15386/mpr-1576
6. Kaatsch P. Epidemiology of childhood cancer. Cancer Treat Rev. 2010; 36:277-285. doi: 10.1016/j.ctrv.2010.02.003
7. Landler W, Skinner R, Wallace WH, Hjorth L, Mulder RL, Wong L et al. Surveillance for Late Effects in Childhood Cnacer Survivors. J Clin Oncol. 2018; 36(21): 2216-2222. doi: 10.1200/JCO.2017.77.0180