Uvod

Astma je česta respiratorna bolest od koje boluje više od 350 milijuna ljudi u svijetu. Ljudi od astme boluju tisućljećima. Današnji naziv bolesti je izveden iz grčke riječi „asthmaino“ što znači dahtanje ili teško disanje, a potječe od grčkog liječnika Hipokrata (o. 460 pr. Kr.-370 pr. Kr.) koji je time opisao simptome svojih bolesnika. Sve do srednjeg vijeka, interes za astmu je bio beznačajan, a paradigme Hipokrata i Galena (prva etiološka veza s bronhospazmom ), su smatrane zlatnim standardom.

Razvoj terapije astme kroz povijest

Od početka 19. do početka 20. stoljeća vrlo su ograničene terapijske mogućnosti u liječenju astme. Najučinkovitijom se smatrala inhalacija dima zapaljenog lišća biljke Datura stramonium (hrvatski kužnjak, tatula ) koja sadrži snažne alkaloide s antikolinergičkim bronhodilatatornim svojstvima, prethodnike današnjih antimuskarinskih lijekova ipratropija i tiotropija, a  koja se prodavala u obliku „astma cigareta“.

Razvoj suvremene terapije astme

Uvođenje ICS-a u terapiju astme dovelo je do velikog pada broja egzacerbacija i potrebe za propisivanjem oralnih kortikosteroida. To je predstavljalo „revoluciju u liječenju astme“.

U prvim desetljećima 20. stoljeća, uz primjenu „astma cigareta“, počinje primjena simpatomimetika: oralni preparat ephedrine, inhalacije aerosola dobivenog od epinephrina ili intravenski primijenjen adrenalin. Teofilin se tada koristio kao diuretik, bez primjene u terapiji astme. Ova terapija je imala cilj osloboditi bolesnika akutne i životno ugrožavajuće opstrukcije dišnih putova. S obzirom na to da u to vrijeme nije bila poznata patofiziologija astme, tako ni terapija nije bila usmjerena na patofiziološke promjene u podlozi bolesti. Također, terapija nije imala dugoročnu korist u liječenju oboljelih od astme.

U ranim 50-tim godinama 20. stoljeća započela je primjena sistemskih glukokortikoida u terapiji astme (intravenski, intramuskularni i oralni preparati), koja je dovela do velikog poboljšanja u kontroli astme i poboljšanja plućne funkcije. Međutim, uz njihovu primjenu su bile povezana ozbiljne nuspojave.

 1969. godine se počinje primjenjivati salbutamol, prvi selektivni inhalacijski brzodjelujući beta-2 agonist (short acting beta-2 agonists - SABA) koji omogućuje brzu i učinkovitu bronhodilataciju u slučaju astmatskog napada i time se razvija koncept „reliever“ terapije astme.

Od 1972 godine postaje dostupan prvi inhalacijski kortikosteroid (inhaled corticosteroid - ICS) - beklometason,a zatim su slijedili budezonid, flutikazon i ciklezonid. Redovita uporaba ICS-a je dovela do velikog pada broja egzacerbacija astme i potrebe za propisivanjem oralnih kortikosteroida (OKS). To je predstavljalo „revoluciju u liječenju astme“ i dovelo do razvoja koncepta „controller“ terapije astme i ideje da bi dugotrajna imunomodulacija mogla biti najbolji način za postizanje kontrole ove bolesti.

Fiksne kombinacije inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućih beta-2 agonista (inhaled corticosteroid / long acting beta-2 agonists – ICS/LABA), kao terapija održavanja astme („maintenance therapy“), su odobrene 90-ih godina 20. stoljeća. Ova terapija se  pokazala ne samo učinkovitija od monoterapije ICS-om, nego i sigurnija.

Primjena još jednog „protuupalnog kontrolera“ za liječenje astme je odobrena 1997. godine – montelukast - oralni preparat iz grupe antagonista leukotrienskih receptora (leukotriene receptor antagonist - LTRA).  

Biološka terapija za liječenje teške astme počinje se primjenjivati 2005. godine, počevši s anti-IgE - omalizumab, a zatim i anti-IL5/5R – mepolizumab, reslizumab/ benralizumab te anti-IL4R-  dupilumab.

Od 2015. godine se, kao dodatna bronhodilatatorna terapija za liječenje astme, preporučuje tiotropij - dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (long-acting muscarinic antagonists - LAMA), najprije kao odvojen preparat u obliku soft mist inhalera, a kasnije i kao trojna terapija u jednom inhaleru (ICS/LABA/LAMA).

Primjena AIT (allergen immunotherapy), najstarijeg oblika imunomodulacije u liječenju alergijskih bolesti dišnih putova, je prvi put opisana 1911.godine. Od početne primjene subkutano (subcutaneous immunotherapy (SCIT)), zadnjih desetljeća se postupno uvodila u praksu i sublingvalna primjena (sublingual immunotherapy (SLIT)), kao sigurnija i za bolesnike ugodnija metoda. Učinkovitost SLIT je potvrđena u brojnim kliničkim studijama i meta-analizama, nakon čega su donesene sadašnje GINA preporuke da se dodatno liječenje HDM SLIT razmotri kod odraslih bolesnika s alergijskim rinitisom i dokazanom alergijom na prašinsku grinju (house dust mite - HDM) i suboptimalno kontroliranom astmom unatoč liječenju ICS-om, ali samo ako je FEV1>70% prediktivnih vrijednosti.

Najnovije preporuke za liječenje astme

GINA 2023 preporučuje niske doze ICS - formoterol kao „reliever“ terapiju u svim koracima liječenja, u koraku 1-2 (blaga astma) samo po potrebi, a u koracima 3-5 uz svakodnevnu terapiju održavanja s ICS - formoterolom - „MART“ koncept.

Unatoč novim spoznajama, astma i dalje predstavlja važno društveno-ekonomsko opterećenje zdravstvenog sustava.

Godine 1993. je osnovana GINA (Global Initiative for Asthma) s ciljem podizanja svijesti o astmi među zdravstvenim radnicima, službama javnog zdravstva i cijelom društvu te poboljšanja prevencije i liječenje astme kroz koordinirane napore diljem svijeta. Globalna strategija za liječenje i prevenciju astme (GINA strategy report) se od 2002. godine, jednom godišnje ažurira s ciljem da pruži kliničarima najnovije, evidence-based preporuke na temelju najnovijih spoznaja i najnovije odobrene terapije.

Prema GINA-i  2021  astma se više ne liječi po principu „one- size- fits- all“, već se preporučuje personalizirano liječenje. Također, prema GINA-i  2019, više nije preporučeno liječiti astmu u odraslih niti adolescenata samo kratkodjelujućim bronhodilatatorima (SABA). Da bi pojednostavnila preporuke za liječenje astme odraslih i adolescenata, GINA 2023 ih dijeli u track 1 i track 2.

Track 1 (preferirani) preporučuje niske doze ICS - formoterol kao „reliever“ terapiju u svim koracima liječenja; u koraku 1-2 (blaga astma) samo po potrebi, a u koracima 3-5 uz svakodnevnu terapiju održavanja s ICS - formoterolom (maintenance – and - reliever therapy) - „MART“ koncept.

Track 2 (alternativni) preporučuje SABA ili ICS/SABA po potrebi u svim koracima kao „reliever“ uz primjenu ICS svaki put kada uzme SABA u koraku 1 (blaga astma) i regularnu primjenu ICS u koraku 2 ili ICS/LABA u koracima 3-5.

Za odrasle s umjerenom do teškom astmom i u track 1 i track 2, može se  u koraku 5 dodati LAMA, azitromicin, niske doze OKS ili biološku terapiju prema fenotipu teške astme.  

U svim koracima liječenja astme može se u terapiju uključiti LTRA kao dodatni protuupalni kontroler ili u slučaju dokazane alergije na grinju, HDM SLIT.

Prije uvođenja terapije astme potrebno je, uz stupanj težine astme, poznavati i fenotip astme.

Fenotipovi astme se dijele u dvije temeljne skupine: Th2 ili Th2-high (eozinofilna) i  Ne-Th2 ili Th2-low astma (ne-eozinofilna).

U Th2 ili Th2-high (eozinofilnoj) astmi se razlikuju tri fenotipa:

1. Early-onset allergic asthma (alergijska astma) se pojavljuje u djetinjstvu, povezana je s obiteljskom ili osobnom anamnezom alergijskih bolesti. Karakteristična je eozinofilna upala dišnih putova, povišeni ukupni i specifični IgE i citokini Th2 upale te odličan odgovor na terapiju kortikosteroidima.

 2. Late-onset persistent eosinophilic asthma ili perzistentna eozinofilna astma odrasle dobi često je udružena s kroničnim sinusitisom i polipozom nosa. Biomarkeri su povišeni eozinofili u perifernoj krvi i sputumu, karakteristična je refraktornost na terapiju kortikosteroidima.

3. Exercise-induced asthma (EIA) ili vježbom izazvana astmaje posljedica Th2 imunološkog odgovora i blage bronhokonstrikcije koja je izazvana tjelesnom aktivnošću. Nisu nađeni genski faktori niti specifični biomarkeri za EIA fenotip.

Early-onset allergic asthma(alergijska astma) i Late-onset persistent eosinophilic asthma  (perzistentna eozinofilna astma odrasle dobi)  su dva najčešća fenotipa astme.

Ne-Th2 ili Th2-low astma je karakterizirana s dva fenotipa:

1. Debljinom izazvana astma (pretežno u žena) je karakterizirana povišenim upalnim medijatorima TNF-α, IL-6 i leptin, refraktornošću na ICS i dobrim kliničkim odgovorom na gubitak težine, antioksidanse i vjerojatno hormonsku terapiju.

2. Neutrofilna astma ‒ pretpostavlja se povezanost s Th17 imunosnim odgovorom. Karakteristična je neutrofilija, kronična infekcija atipičnim bakterijama, abnormalnosti glatke muskulature, niska plućna funkcija i hiperinflacija te rezistencija na kortikosteroide. 

Remisija astme - dostižan cilj?

Učinak liječenja astme preparatima koji sadrže ICS, kao i biološke terapije teške astme, traje samo tijekom liječenja, pa se predlaže klasificiranje ovih lijekova kao “disease-modifying anti-asthmatic drugs“ po konceptu DMARDs uliječenju RA.

Gledajući povijest razvoja suvremene terapije astme, od prvotnog cilja postići brzu i učinkovitu bronhodilataciju pomoću reliever-a (SABA) i time osloboditi bolesnika od akutnih simptoma bolesti, preko terapije održavanja bolesti pod kontrolom simptoma i rizika od pojave budućih egzacerbacija - maintenance  therapy - pomoću protuupalnih lijekova - controller-a(ICS, LTRA), do razvoja primjene HDM SLIT u nekontroliranoj astmi povezanoj s alergijom na prašinsku grinju i biološke terapije u liječenju teške astme, postavlja se pitanje može li sada remisija astme postati dostižan cilj liječenja.

Remisija bolesti je definirana kao stanje ili razdoblje s niskom aktivnošću bolesti do potpunog nestanka aktivnosti bolesti koja može nastati spontano ili kao odgovor na terapiju.

U literaturi se opisuje 6 bolesti u kojima je remisija postavljena kao cilj liječenja: reumatoidni artritis (RA), Crohnova bolest (CD), ulcerozni kolitis (UC), sistemski eritemski lupus (SLE), reumatska polimialgija (PMR) i psorijaza.

Suvremena terapija reumatoidnog artritisa (RA) se dijeli na: konvencionalne sintetske disease-modifying antirheumatic drugs (csDMARDs), biološke DMARDs (bDMARDs), uključujući i biological original DMARDs (boDMARDs) i biosimilar DMARDs (bsDMARDs), te targeted  synthetic DMARDs (tsDMARDs) – inhibitori Janus kinase (JAKis). Remisija RA, definirana kao vrlo niska aktivnost bolesti, postiže se i održava samo tijekom liječenja s DMARDs, dok prekid terapije dovodi do razbuktavanja bolesti.

M. Lommatzsch i suradnici su, u radu objavljenom 2022. godine, preporučili  termin “disease-modifying anti-asthmatic drugs“ (lijekovi koji utječu na tijek astme) za sve inhalacijske lijekove koji sadrže ICS, biološku terapiju teške astme i AIT, kao i definiranje remisije astme kao novog cilja liječenja ove bolesti.  

Prema GINA-i, temeljna terapija astme su ICS, koji se primjenjuju u svim stupnjevima težine bolesti. Redovita primjena ICS-a dovodi do smanjenja upale dišnih putova, kontrole simptoma, smanjuje rizik od egzacerbacija i s time povezani gubitak plućne funkcije.

Na temelju dosadašnjih kliničkih iskustava iz svakodnevne prakse i rezultata kliničkih studija biološka terapija u liječenju teške astme se pokazala kao učinkovita i sigurna, a prekidanje terapije dovodi do gubitka kontrole bolesti i porasta egzacerbacija.

S obzirom na to da učinak liječenja astme preparatima koji sadrže ICS, kao i biološke terapije teške astme, traje samo tijekom liječenja, Lommatzsch i suradnici predlažu klasificiranje ovih lijekova kao “disease-modifying anti-asthmatic drugs“ po konceptu DMARDs uliječenju RA.

AIT predstavlja drugi koncept terapije koja utječe na tijek bolesti ( „disease modification“ ) jer mijenja tijek bolesti postižući preventivni učinak i klinički benefit koji traju i nakon prekida liječenja. AIT inducira duboke preinake u imunološkom odgovoru na alergene uključujući regulatorne T-stanice, citokine i efektorske stanice.

Prema GINI, cilj liječenja astme je postizanje kontrole bolesti, bazirano na kontroli simptoma u zadnja 4 tjedna i rizika od budućih loših ishoda. Iako su određeni jasni kriteriji za optimalnu kontrolu simptoma astme u prethodna 4 tjedna, potrebno je odrediti ciljeve kontrole simptoma i smanjenja rizika od loših ishoda bolesti kroz duže vremensko razdoblje. Sveobuhvatna i pragmatična definicija remisije astme kao cilj liječenja treba biti izvan sadašnjih okvira, temeljena na objektivnim i subjektivnim parametrima u koje treba uključiti sve značajne aspekte bolesti: kontrolu simptoma, učestalost egzacerbacija, plućnu funkciju i laboratorijske markere upale.

Zaključak

Na temelju razvoja novih, učinkovitih i sigurnih lijekova za liječenje astme, postavlja se pitanje, mogu li se oni definirati kao lijekovi koji utječu na tijek bolest (disease-modifying anti-asthmatic drugs); ICS i biološka terapija teške astme po tipu RA-a  - s učinkom samo tijekom liječenja  i  AIT kao disease-modifying anti-asthmatic drugs čiji učinak traje i nakon liječenjai mogu li postići za cilj remisiju bolesti. Da bi ovaj novi termin zaživio, treba postaviti novu definiciju remisije astme, izvan postojećih okvira današnjih GINA smjernica.

Literatura

1. GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet Respir. Med. 2017, 5, 691–706. [CrossRef]
2. Marketos SG, Ballas CN. Bronchial asthma in the medical literature of Greek antiquity. J Asthma 1982;19:263-9.
3. Diamant et al., Summing up 100 years of asthma, Respiratory Medicine (2007) 101, 378–388
4. Geddes D, The history of respiratory disease management, MEDICINE 48:4, 2020
5. Stein SW, Thiel CG, The History of Therapeutic Aerosols: A Chronological Review, JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE AND PULMONARY DRUG DELIVERY, 2017
6. Peters SP, Kunselman SJ, Icitovic N, et al. Tiotropium bromide step-up therapy for adults with uncontrolled asthma. N Engl J Med 2010;363:1715-26.
7. von Mutius E Drazen JM A patient with asthma seeks medical advice in 1828, 1928, and 2012. N Engl J Med. 2012; 366: 827-834
8. Lommatzsch M, Brusselle GG, Canonica GW, Jackson DJ, Nair P, Buhl R, Virchow JC. Disease-modifying anti-asthmatic drugs. Lancet. 2022 Apr 23;399(10335):1664-1668. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00331-2. PMID: 35461560.
9. Brown HM. Treatment of chronic asthma with prednisolone; significance of eosinophils in the sputum. Lancet. 1958 Dec;2((7059)):1245–7.
10. Ekström M, Nwaru BI, Hasvold P, Wiklund F, Telg G, Janson C. Oral corticosteroid use, morbidity and mortality in asthma: a nationwide prospective cohort study in Sweden. Allergy 2019; 74: 2181–90.
11. Choo-Kang YF, Simpson WT, Grant IW. Controlled comparison of the bronchodilator effects of three beta-adrenergic stimulant drugs administered by inhalation to patients with asthma. BMJ. 1969 May;2((5652)):287–9. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
12. Inman WH, Adelstein AM. Rise and fall of asthma mortality in England and Wales in relation to use of pressurised aerosols. Lancet. 1969 Aug;2((7615)):279–85.
13. Brown HM, Storey G, George WH. Beclomethasone dipropionate: a new steroid aerosol for the treatment of allergic asthma. BMJ. 1972 Mar;1((5800)):585–90. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
14. Crompton G. A brief history of inhaled asthma therapy over the last fifty years. Prim Care Respir J. 2006 Dec;15((6)):326–31. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
15. Papi A, Brightling C, Pedersen SE, Reddel HK. Asthma. Lancet. 2018 Feb;391((10122)):783–800. [PubMed] [Google Scholar]
16. Busse WW, Bateman ED, Caplan AL, Kelly HW, O'Byrne PM, Rabe KF, et al. Combined Analysis of Asthma Safety Trials of Long-Acting β2-Agonists. N Engl J Med. 2018 Jun;378((26)):2497–505. [PubMed] [Google Scholar]
17. Currie GP, McLaughlin K. The expanding role of leukotriene receptor antagonists in chronic asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;97:731–42. doi: 10.1016/S1081-1206(10)60963-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Corren J. New Targeted Therapies for Uncontrolled Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 May-Jun;7((5)):1394–403. [PubMed] [Google Scholar]
19. GINA 2005.
20. Virchow JC, Kuna P, Paggiaro P, Papi A, Singh D, Corre S, et al. Single inhaler extrafine triple therapy in uncontrolled asthma (TRIMARAN and TRIGGER): two double-blind, parallel-group, randomised, controlled phase 3 trials. Lancet. 2019 Nov;394((10210)):1737–49. [PubMed] [Google Scholar]
21. GINA 2015.
22. Durham SR, Nelson H. Allergen immunotherapy: a centenary celebration. World Allergy Organ J. 2011 Jun;4((6)):104–6.
23. Canonica GW, editor. World Allergy Organization position paper on sublingual immunotherapy. Allergy 2009;64(suppl 91):1-59.
24. GINA 2023.
25. Virchow JC, Backer V, Kuna P, Prieto L, Nolte H, Villesen HH, Ljørring C, Riis B, de Blay F. Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Apr 26;315(16):1715-25. doi: 10.1001/jama.2016.3964. PMID: 27115376.
26. Mosbech H, Deckelmann R, de Blay F, et al.. Standardized quality (SQ) house dust mite sublingual immunotherapy tablet (ALK) reduces inhaled corticosteroid use while maintaining asthma control: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(3):568-75. doi: 10.1016/j.jaci.2014.03.019. PMID:24797423 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Reddel HK, FitzGerald JM, Bateman ED, et al. GINA 2019: a fundamental change in asthma management. Eur Respir J 2019; 53: 1901046 [https://doi.org/10.1183/13993003.01046-2019].
28. Global Initiative for Asthma. Methodology. Fontana, Global Initiative for Asthma, 2021. https://ginasthma.org/ about-us/methodology (Last accessed Sept 2021).
29. Reddel HK, Bacharier LB, Bateman ED, et al. Global Initiative for Asthma Strategy 2021: executive summary and rationale for key changes. Eur Respir J 2022; 59: 2102730 [DOI: 10.1183/13993003.02730-2021].
30. Bulat-Kardum LJ. Jesmo li napredovali u liječenju astme? Medicus 2021;30(2):193-198
31. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012;18(5):716–25. DOI: 10.1038/ nm.2678.
32. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy 2012;42(5):650–8. DOI: 10.1111/j.1365- 2222.2011.03929.x.
33. Peters U, Dixon AE, Forno E. Obesity and asthma. J Allergy Clin Immunol 2018;141(4):1169–79. DOI: 10.1016/j.jaci.2018.02.004.
34. Rastogi D, Fraser S, Oh J i sur. Inflammation, metabolic dysregulation, and pulmonary function among obese urban adolescents with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2015;191(2):149–60. DOI: 10.1164/rccm.201409-1587OC.
35. Carr TF, Kraft M. Chronic Infection and Severe Asthma. Immunol Allergy Clin North Am 2016;36(3):483–502. DOI: 10.1016/j. iac.2016.03.010.
36. Nannini LJ. Treat to target approach for asthma. J Asthma 2019;23:1-4.
37. van den Toorn LM, Overbeek SE, Prins JB, Hoogsteden HC, de Jongste JC. Asthma remission: does it exist? Curr Opin Pulm Med 2003;9:15-20.
38. The Free Dictionary. remission. (n.d.) Mosby’s Medical Dictionary, 8th edition. 2009. Available at: https://medical-dictionary.thefreedictionary.com/remission. Accessed January 10, 2019.
39. Menzies-Gow A, Bafadhel M, Busse WW et al. An expert consensus framework for asthma remission as a treatment goal.J Allergy Clin Immunol. 2020; 145: 757-765
40. Smolen JS, van der Heijde D, Machold KP, et al. Proposal for a new nomenclature of disease-modifying  antirheumatic drugs: Table 1. Ann Rheum Dis 2014;73:3–5.
41. Felson DT, Smolen JS, Wells G et al.American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis. 2011; 70: 404-413
42. O'Byrne PM, Pedersen S, Lamm CJ, Tan WC, Busse WW. Severe exacerbations and decline in lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:19-24.
43. Bardin PG, Price D, Chanez P, Humbert M, Bourdin A. Managing asthma in the era of biological therapies. Lancet Respir Med 2017; 5: 376–78.
44. Ledford D, Busse W, Trzaskoma B, et al. A randomized multicenter study evaluating Xolair persistence of response after long-term therapy. J Allergy Clin Immunol 2017; 140: 162–9.e2.
45. Moore WC, Kornmann O, Humbert M, et al. Stopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J 2022; 59: 2100396.
46. James LK, Durham SR. Update on mechanisms of allergen injection immunotherapy. Clin Exp Allergy 2008;38:1074-88.
47. Durham SR,Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O’Brien F, NobleW, et al. Longtermclinical efficacy of grass-pollenimmunotherapy.NEngl JMed 1999;341:468-75.
48. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A, et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007;62:943-8.
49. Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA, Gnehm HP. Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy 2006;61:198-201.
50. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Available at: http://www.ginasthma.org. Accessed July 10, 2018.
51. Juniper EF, O’Byrne PM, Guyatt GH, Ferrie PJ, King DR. Development and validation of a questionnaire to measure asthma control. Eur Respir J 1999; 14:902-7.