Nataša Karamarković Lazarušić, dr. med. spec. interne medicine, supspecijalist pulmolog
04.09.2023.
Unatoč novim spoznajama, astma i dalje predstavlja važno društveno-ekonomsko opterećenje zdravstvenog sustava. Godine 1993. je osnovana GINA (Global Initiative for Asthma) s ciljem podizanja svijesti o astmi. Globalna strategija za liječenje i prevenciju astme (GINA strategy report) se, od 2002. godine, jednom godišnje ažurira s ciljem da pruži kliničarima najnovije, evidence-based preporuke na temelju najnovijih spoznaja i najnovije odobrene terapije.
Astma je česta respiratorna bolest od koje boluje više od 350 milijuna ljudi u svijetu. Ljudi od astme boluju tisućljećima. Današnji naziv bolesti je izveden iz grčke riječi „asthmaino“ što znači dahtanje ili teško disanje, a potječe od grčkog liječnika Hipokrata (o. 460 pr. Kr.-370 pr. Kr.) koji je time opisao simptome svojih bolesnika. Sve do srednjeg vijeka, interes za astmu je bio beznačajan, a paradigme Hipokrata i Galena (prva etiološka veza s bronhospazmom ), su smatrane zlatnim standardom.
Od početka 19. do početka 20. stoljeća vrlo su ograničene terapijske mogućnosti u liječenju astme. Najučinkovitijom se smatrala inhalacija dima zapaljenog lišća biljke Datura stramonium (hrvatski kužnjak, tatula ) koja sadrži snažne alkaloide s antikolinergičkim bronhodilatatornim svojstvima, prethodnike današnjih antimuskarinskih lijekova ipratropija i tiotropija, a koja se prodavala u obliku „astma cigareta“.
U prvim desetljećima 20. stoljeća, uz primjenu „astma cigareta“, počinje primjena simpatomimetika: oralni preparat ephedrine, inhalacije aerosola dobivenog od epinephrina ili intravenski primijenjen adrenalin. Teofilin se tada koristio kao diuretik, bez primjene u terapiji astme. Ova terapija je imala cilj osloboditi bolesnika akutne i životno ugrožavajuće opstrukcije dišnih putova. S obzirom na to da u to vrijeme nije bila poznata patofiziologija astme, tako ni terapija nije bila usmjerena na patofiziološke promjene u podlozi bolesti. Također, terapija nije imala dugoročnu korist u liječenju oboljelih od astme.
U ranim 50-tim godinama 20. stoljeća započela je primjena sistemskih glukokortikoida u terapiji astme (intravenski, intramuskularni i oralni preparati), koja je dovela do velikog poboljšanja u kontroli astme i poboljšanja plućne funkcije. Međutim, uz njihovu primjenu su bile povezana ozbiljne nuspojave.
1969. godine se počinje primjenjivati salbutamol, prvi selektivni inhalacijski brzodjelujući beta-2 agonist (short acting beta-2 agonists - SABA) koji omogućuje brzu i učinkovitu bronhodilataciju u slučaju astmatskog napada i time se razvija koncept „reliever“ terapije astme.
Od 1972 godine postaje dostupan prvi inhalacijski kortikosteroid (inhaled corticosteroid - ICS) - beklometason,a zatim su slijedili budezonid, flutikazon i ciklezonid. Redovita uporaba ICS-a je dovela do velikog pada broja egzacerbacija astme i potrebe za propisivanjem oralnih kortikosteroida (OKS). To je predstavljalo „revoluciju u liječenju astme“ i dovelo do razvoja koncepta „controller“ terapije astme i ideje da bi dugotrajna imunomodulacija mogla biti najbolji način za postizanje kontrole ove bolesti.
Fiksne kombinacije inhalacijskih kortikosteroida i dugodjelujućih beta-2 agonista (inhaled corticosteroid / long acting beta-2 agonists – ICS/LABA), kao terapija održavanja astme („maintenance therapy“), su odobrene 90-ih godina 20. stoljeća. Ova terapija se pokazala ne samo učinkovitija od monoterapije ICS-om, nego i sigurnija.
Primjena još jednog „protuupalnog kontrolera“ za liječenje astme je odobrena 1997. godine – montelukast - oralni preparat iz grupe antagonista leukotrienskih receptora (leukotriene receptor antagonist - LTRA).
Biološka terapija za liječenje teške astme počinje se primjenjivati 2005. godine, počevši s anti-IgE - omalizumab, a zatim i anti-IL5/5R – mepolizumab, reslizumab/ benralizumab te anti-IL4R- dupilumab.
Od 2015. godine se, kao dodatna bronhodilatatorna terapija za liječenje astme, preporučuje tiotropij - dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora (long-acting muscarinic antagonists - LAMA), najprije kao odvojen preparat u obliku soft mist inhalera, a kasnije i kao trojna terapija u jednom inhaleru (ICS/LABA/LAMA).
Primjena AIT (allergen immunotherapy), najstarijeg oblika imunomodulacije u liječenju alergijskih bolesti dišnih putova, je prvi put opisana 1911.godine. Od početne primjene subkutano (subcutaneous immunotherapy (SCIT)), zadnjih desetljeća se postupno uvodila u praksu i sublingvalna primjena (sublingual immunotherapy (SLIT)), kao sigurnija i za bolesnike ugodnija metoda. Učinkovitost SLIT je potvrđena u brojnim kliničkim studijama i meta-analizama, nakon čega su donesene sadašnje GINA preporuke da se dodatno liječenje HDM SLIT razmotri kod odraslih bolesnika s alergijskim rinitisom i dokazanom alergijom na prašinsku grinju (house dust mite - HDM) i suboptimalno kontroliranom astmom unatoč liječenju ICS-om, ali samo ako je FEV1>70% prediktivnih vrijednosti.
Unatoč novim spoznajama, astma i dalje predstavlja važno društveno-ekonomsko opterećenje zdravstvenog sustava.
Godine 1993. je osnovana GINA (Global Initiative for Asthma) s ciljem podizanja svijesti o astmi među zdravstvenim radnicima, službama javnog zdravstva i cijelom društvu te poboljšanja prevencije i liječenje astme kroz koordinirane napore diljem svijeta. Globalna strategija za liječenje i prevenciju astme (GINA strategy report) se od 2002. godine, jednom godišnje ažurira s ciljem da pruži kliničarima najnovije, evidence-based preporuke na temelju najnovijih spoznaja i najnovije odobrene terapije.
Prema GINA-i 2021 astma se više ne liječi po principu „one- size- fits- all“, već se preporučuje personalizirano liječenje. Također, prema GINA-i 2019, više nije preporučeno liječiti astmu u odraslih niti adolescenata samo kratkodjelujućim bronhodilatatorima (SABA). Da bi pojednostavnila preporuke za liječenje astme odraslih i adolescenata, GINA 2023 ih dijeli u track 1 i track 2.
Track 1 (preferirani) preporučuje niske doze ICS - formoterol kao „reliever“ terapiju u svim koracima liječenja; u koraku 1-2 (blaga astma) samo po potrebi, a u koracima 3-5 uz svakodnevnu terapiju održavanja s ICS - formoterolom (maintenance – and - reliever therapy) - „MART“ koncept.
Track 2 (alternativni) preporučuje SABA ili ICS/SABA po potrebi u svim koracima kao „reliever“ uz primjenu ICS svaki put kada uzme SABA u koraku 1 (blaga astma) i regularnu primjenu ICS u koraku 2 ili ICS/LABA u koracima 3-5.
Za odrasle s umjerenom do teškom astmom i u track 1 i track 2, može se u koraku 5 dodati LAMA, azitromicin, niske doze OKS ili biološku terapiju prema fenotipu teške astme.
U svim koracima liječenja astme može se u terapiju uključiti LTRA kao dodatni protuupalni kontroler ili u slučaju dokazane alergije na grinju, HDM SLIT.
Prije uvođenja terapije astme potrebno je, uz stupanj težine astme, poznavati i fenotip astme.
Fenotipovi astme se dijele u dvije temeljne skupine: Th2 ili Th2-high (eozinofilna) i Ne-Th2 ili Th2-low astma (ne-eozinofilna).
U Th2 ili Th2-high (eozinofilnoj) astmi se razlikuju tri fenotipa:
1. Early-onset allergic asthma (alergijska astma) se pojavljuje u djetinjstvu, povezana je s obiteljskom ili osobnom anamnezom alergijskih bolesti. Karakteristična je eozinofilna upala dišnih putova, povišeni ukupni i specifični IgE i citokini Th2 upale te odličan odgovor na terapiju kortikosteroidima.
2. Late-onset persistent eosinophilic asthma ili perzistentna eozinofilna astma odrasle dobi često je udružena s kroničnim sinusitisom i polipozom nosa. Biomarkeri su povišeni eozinofili u perifernoj krvi i sputumu, karakteristična je refraktornost na terapiju kortikosteroidima.
3. Exercise-induced asthma (EIA) ili vježbom izazvana astmaje posljedica Th2 imunološkog odgovora i blage bronhokonstrikcije koja je izazvana tjelesnom aktivnošću. Nisu nađeni genski faktori niti specifični biomarkeri za EIA fenotip.
Early-onset allergic asthma(alergijska astma) i Late-onset persistent eosinophilic asthma (perzistentna eozinofilna astma odrasle dobi) su dva najčešća fenotipa astme.
Ne-Th2 ili Th2-low astma je karakterizirana s dva fenotipa:
1. Debljinom izazvana astma (pretežno u žena) je karakterizirana povišenim upalnim medijatorima TNF-α, IL-6 i leptin, refraktornošću na ICS i dobrim kliničkim odgovorom na gubitak težine, antioksidanse i vjerojatno hormonsku terapiju.
2. Neutrofilna astma ‒ pretpostavlja se povezanost s Th17 imunosnim odgovorom. Karakteristična je neutrofilija, kronična infekcija atipičnim bakterijama, abnormalnosti glatke muskulature, niska plućna funkcija i hiperinflacija te rezistencija na kortikosteroide.
Gledajući povijest razvoja suvremene terapije astme, od prvotnog cilja postići brzu i učinkovitu bronhodilataciju pomoću reliever-a (SABA) i time osloboditi bolesnika od akutnih simptoma bolesti, preko terapije održavanja bolesti pod kontrolom simptoma i rizika od pojave budućih egzacerbacija - maintenance therapy - pomoću protuupalnih lijekova - controller-a(ICS, LTRA), do razvoja primjene HDM SLIT u nekontroliranoj astmi povezanoj s alergijom na prašinsku grinju i biološke terapije u liječenju teške astme, postavlja se pitanje može li sada remisija astme postati dostižan cilj liječenja.
Remisija bolesti je definirana kao stanje ili razdoblje s niskom aktivnošću bolesti do potpunog nestanka aktivnosti bolesti koja može nastati spontano ili kao odgovor na terapiju.
U literaturi se opisuje 6 bolesti u kojima je remisija postavljena kao cilj liječenja: reumatoidni artritis (RA), Crohnova bolest (CD), ulcerozni kolitis (UC), sistemski eritemski lupus (SLE), reumatska polimialgija (PMR) i psorijaza.
Suvremena terapija reumatoidnog artritisa (RA) se dijeli na: konvencionalne sintetske disease-modifying antirheumatic drugs (csDMARDs), biološke DMARDs (bDMARDs), uključujući i biological original DMARDs (boDMARDs) i biosimilar DMARDs (bsDMARDs), te targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs) – inhibitori Janus kinase (JAKis). Remisija RA, definirana kao vrlo niska aktivnost bolesti, postiže se i održava samo tijekom liječenja s DMARDs, dok prekid terapije dovodi do razbuktavanja bolesti.
M. Lommatzsch i suradnici su, u radu objavljenom 2022. godine, preporučili termin “disease-modifying anti-asthmatic drugs“ (lijekovi koji utječu na tijek astme) za sve inhalacijske lijekove koji sadrže ICS, biološku terapiju teške astme i AIT, kao i definiranje remisije astme kao novog cilja liječenja ove bolesti.
Prema GINA-i, temeljna terapija astme su ICS, koji se primjenjuju u svim stupnjevima težine bolesti. Redovita primjena ICS-a dovodi do smanjenja upale dišnih putova, kontrole simptoma, smanjuje rizik od egzacerbacija i s time povezani gubitak plućne funkcije.
Na temelju dosadašnjih kliničkih iskustava iz svakodnevne prakse i rezultata kliničkih studija biološka terapija u liječenju teške astme se pokazala kao učinkovita i sigurna, a prekidanje terapije dovodi do gubitka kontrole bolesti i porasta egzacerbacija.
S obzirom na to da učinak liječenja astme preparatima koji sadrže ICS, kao i biološke terapije teške astme, traje samo tijekom liječenja, Lommatzsch i suradnici predlažu klasificiranje ovih lijekova kao “disease-modifying anti-asthmatic drugs“ po konceptu DMARDs uliječenju RA.
AIT predstavlja drugi koncept terapije koja utječe na tijek bolesti ( „disease modification“ ) jer mijenja tijek bolesti postižući preventivni učinak i klinički benefit koji traju i nakon prekida liječenja. AIT inducira duboke preinake u imunološkom odgovoru na alergene uključujući regulatorne T-stanice, citokine i efektorske stanice.
Prema GINI, cilj liječenja astme je postizanje kontrole bolesti, bazirano na kontroli simptoma u zadnja 4 tjedna i rizika od budućih loših ishoda. Iako su određeni jasni kriteriji za optimalnu kontrolu simptoma astme u prethodna 4 tjedna, potrebno je odrediti ciljeve kontrole simptoma i smanjenja rizika od loših ishoda bolesti kroz duže vremensko razdoblje. Sveobuhvatna i pragmatična definicija remisije astme kao cilj liječenja treba biti izvan sadašnjih okvira, temeljena na objektivnim i subjektivnim parametrima u koje treba uključiti sve značajne aspekte bolesti: kontrolu simptoma, učestalost egzacerbacija, plućnu funkciju i laboratorijske markere upale.
Na temelju razvoja novih, učinkovitih i sigurnih lijekova za liječenje astme, postavlja se pitanje, mogu li se oni definirati kao lijekovi koji utječu na tijek bolest (disease-modifying anti-asthmatic drugs); ICS i biološka terapija teške astme po tipu RA-a - s učinkom samo tijekom liječenja i AIT kao disease-modifying anti-asthmatic drugs čiji učinak traje i nakon liječenjai mogu li postići za cilj remisiju bolesti. Da bi ovaj novi termin zaživio, treba postaviti novu definiciju remisije astme, izvan postojećih okvira današnjih GINA smjernica.