x
x

Kada je željezo u suvišku – prikaz liječenja bolesnika deferasiroksom

  Neven Franjić, dr. med., spec. hematolog

  06.03.2023.

Regulacija ukupne količine željeza u organizmu postiže se gotovo isključivo regulacijom stupnja apsorpcije željeza u tankom crijevu. Gubitak željeza iz organizma manifestira se anemijom. Patološko nakupljanje željeza druga je strana spektra poremećaja ukupne količine željeza u organizmu i naziva se hemosideroza. Uzrokuje li nakupljanje željeza i oštećenje tkiva govorimo o hemokromatozi.

Kada je željezo u suvišku – prikaz liječenja bolesnika deferasiroksom

Uvod

Hemokromatoza se očituje kombinacijom simptoma srčanog i jetrenog zatajivanja te endokrine insuficijencije najčešće u vidu razvoja šećerne bolesti.

Željezo je važan element u tragovima, čija je funkcija u tijelu povezana s prijenosom kisika i stvaranjem energije. S obzirom na veliku važnost željeza u temeljnim biokemijskim procesima, gubitak željeza iz organizma je u fiziološkim uvjetima sveden na minimum (gubi se deskvamacijom epitela kože i gastrointestinalnog sustava) i na njega organizam nema značajnijeg utjecaja. Iz toga proizlazi da se regulacija ukupne količine željeza u organizmu postiže gotovo isključivo regulacijom stupnja apsorpcije željeza u tankom crijevu. Dnevni obrtaj željeza (1-2 mg) je vrlo malen u odnosu na ukupnu količinu željeza u organizmu (4 g) te stoga ljudski organizam ima reducirane mogućnosti odgovora na izražene promjene u količini ukupnog željeza1.

Nagli ili postepeni ponavljani gubitak željeza iz organizma, posljedica su makroskopskog ili mikroskopskog krvarenja, a s vremenom vodi u anemiju. S obzirom da žene generativne dobi fiziološki menstruacijom gube krv svakih mjesec dana, ova je populacija izrazito osjetljiva na sideropeničnu anemiju. Ako se doda i činjenica da su okultno krvarenje i sideropenija jedni od prvih simptoma tumora gastrointestinalnog sustava, nije čudno niti da su sideropenija i sideropenična anemija jedni od najčešćih zdravstvenih poremećaja, za koje se procjenjuje da pogađaju oko trećine svjetske populacije.

Nakupljanje željeza druga je strana spektra poremećaja ukupne količine željeza u organizmu. Nasljedna forma bolesti (hereditarna hemokromatoza) je posljedica pojačane funkcije transportera željeza u tankom crijevu, čime se dugotrajno povećava unos željeza u organizam2. Ipak, u suvremenoj medicini puno je češće stečeno preopterećenje željezom, koje nastaje kao posljedica učestalih transfuzija eritrocitnih pripravaka, dok je u vrlo rijetkim slučajevima uzrok ekscesivan unos željeza putem hrane. U podlozi potrebe za čestim transfuzijama krvnih pripravaka najčešće su hematološke bolesti manifestirane inadekvatnom hematopoezom (mijelodisplastični sindrom – MDS) ili pretjeranom hemolizom (nasljedne hemoglobinopatije, enzimopatije).

Neovisno o etiologiji, patološko nakupljanje željeza u organizmu se manifestira na isti način. Slobodno željezo izrazito je toksično, obzirom da djeluje kao oksidans i značajno povećava nastanak slobodnih kisikovih radikala. Ljudski organizam navedeno kupira skladištenjem viška željeza u topljivi oblik feritin. U slučaju daljnjeg nakupljanja nastaje netopljivi hemosiderin, koji se taloži u stanicama, a navedeno stanje se naziva hemosiderozom. Tek kad zalihe hemosiderina postanu ekscesivne dolazi do oštećenja stanica i razvoja bolesti – hemokromatoze. Organi u kojima se primarno nakuplja željezo jesu jetra, slezena i koštana srž. U slučaju daljnjeg nakupljanja dolazi do akumulacije spojeva željeza u srcu i endokrinim organima. Posljedično tome hemokromatoza se očituje kombinacijom simptoma srčanog i jetrenog zatajivanja te endokrine insuficijencije (najčešće u vidu razvoja šećerne bolesti)3.

Prikaz slučaja i komentar

Jednom transfuzijskom jedinicom eritrocitnog pripravka u organizam se prosječno unese 250 mg željeza, što odgovara 1/16 ukupne količine željeza u tijelu, odnosno dvomjesečnoj maksimalnoj crijevnoj apsorpciji željeza.

Sedamdesetosmogodišnja pacijentica je započela ambulantnu hematološku obradu zbog izražene progresivne normocitne anemije (hemoglobin 85 g/L, MCV 98 fL) i blage trombocitopenije (trombociti 110×109/L), uz simptome progresivne zaduhe u blažem naporu, bez znakova manifestnog krvarenja. Od komorbiditeta su pri ishodišnom pregledu bile prisutne arterijska hipertenzija, dobro regulirana ACE inhibitorom, te kronična cerebrovaskularna bolest, bez manifestnog neurološkog ispada, u terapiji acetilsalicilnom kiselinom.

U sklopu obrade je učinjena biopsija kosti, kojom je utvrđeno da pacijentica boluje od MDS-a s multilinijskom displazijom, niskog rizika (IPSS-R 2,5; bez kromosomskih aberacija, uz nizak postotak blasta u koštanoj srži – 2%). Sukladno smjernicama, kod pacijentice je započeta strategija praćenja, uz transfuzijsku potporu, pri čemu je pacijentici bila potrebna jedna doza deplazmatiziranih eritrocita prosječno svaka dva tjedna. S obzirom na povišenu vrijednost serumskog eritropoetina (eritropoetin 554 mU/mL), primjena eritropoetinskog analoga nije bila indicirana. Sukladno anemiji kronične bolesti, zalihe željeza su bile blago povišene, uz početnu vrijednost feritina od 458 μg/L (gornja granica normale 250 μg/L)4.

Temeljni čimbenik rizika sekundarnog nakupljanja željeza jesu ukupan broj i učestalost transfuzija eritrocitnih pripravaka. Jednom transfuzijskom jedinicom eritrocitnog pripravka u organizam se prosječno unese 250 mg željeza, što odgovara 1/16 ukupne količine željeza u tijelu, odnosno dvomjesečnoj maksimalnoj crijevnoj apsorpciji željeza (dnevni limit unosa željeza putem crijeva iznosi 4 mg). Do klinički značajnog nakupljanja željeza u organizmu dolazi nakon transfundiranja oko 20 doza eritrocitnih pripravaka (5 g željeza). Iako neprecizan (niska specifičnost), serumski feritin relativno je jednostavan biokemijski parametar, kojim se može procijeniti opterećenost organizma željezom, pri čemu pri vrijednosti većoj od 1000 μg/L dolazi do početnih toksičnih promjena na ciljnim organima (jetra, srce, endokrini organi)5.

Kod pacijentice je nakon 6 mjeseci intermitentnih primjena eritrocitnih pripravaka (ukupno 12 doza) došlo do pogoršanja ovisnosti o transfuzijskom liječenju, uz povećanje učestalosti primjene pripravaka na jednom tjedno. Kontrolna vrijednost feritina je iznosila 1830 μg/L. S obzirom na pogoršanje hemograma, kod pacijentice je učinjena aspiracijska punkcija koštane srži, čime je isključena progresija MDS-a u akutnu mijeloičnu leukemiju. S obzirom na izraženu feritinemiju, kod pacijentice je započeta terapija oralnom suspenzijom kelatora željeza – deferasiroksom, u početnoj dozi od 1 g dnevno (20 mg/kg).

U svrhu redukcije toksičnosti željeza, nužno je reducirati ukupnu količinu željeza u organizmu. S obzirom da su procesi apsorpcije i gubitka željeza minijaturni u odnosu na ukupnu količinu željeza u tijelu, terapijsko djelovanje je usmjereno na redukciju željeza u najvećem rezervoaru željeza u organizmu – krvi. Navedeno je moguće postići na dva načina: namjernim gubitkom krvi, što se postiže terapijskim venepunkcijama – navedeno je izbor liječenja u bolestima kod kojih je funkcija koštane srži očuvana, dakle kod hereditarnih hemokromatoza. Vađenjem krvi se gubi željezo, a koštana srž nadomješta izgubljene krvne stanice i pritom u stvaranju novih eritrocita „troši“ nakupljeno željezo. Navedeni pristup nije izvediv u sekundarnim hemosiderozama uzrokovanim stanjima s ograničenom funkcijom koštane srži, obzirom da bi terapijska venepunkcija izravno antagonizirala terapijski postupak (transfuzije eritrocita) koji je doveo do hiperferitinemije. Preopterećenje željezom se u navedenim stanjima liječi primjenom kelatora željeza – molekula koje u krvi na sebe vežu željezo i olakšavaju njegovo izbacivanje mokraćom.

Uvođenje početne doze deferasiroksa kod pacijentice nije bilo praćeno značajnijim nuspojavama (intermitentno se javljala blaga mučnina). Međutim, kontrolne vrijednosti feritina jednom mjesečno (1915 μg/L nakon prvog mjeseca, 2010 μg/L nakon drugog mjeseca te 2150 μg/L nakon trećeg mjeseca) su ukazale na ograničen učinak uvedenog lijeka. S obzirom na tendenciju porasta, korigirana je doza deferasiroksa i povećana na 1500 mg dnevno (30 mg/kg). Mjesec dana po navedenom je došlo do pada vrijednosti feritina (1715 μg/L), što je ukazalo na dobar učinak lijeka, no uz razvoj gastrointestinalnih nuspojava, u smislu izražene mučnine i povremenog povraćanja. Po simptomatski uvedenom metoklopramidu nije došlo do poboljšanja, te je, obzirom na izraženu nuspojavu, primjena oralne suspenzije deferasiroksa obustavljena.

Kao i svaki lijek, uz primjenu deferasiroksa se vezuju nuspojave. U češće nuspojave spadaju gastrointestinalne smetnje, koje uključuju mučninu, povraćanje, proljev i bol u trbuhu, te kožni osip. Korištenje deferasiroksa može biti praćeno povišenjem parametara bubrežne funkcije (kreatinin), kao i porastom jetrenih transaminaza, zbog čega je potrebno periodično kontrolirati jetrene i bubrežne biokemijske parametre. Najteže nuspojave uključuju teške kožne promjene (Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu), kao i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)6.

S obzirom na dobar učinak više doze lijeka, kod pacijentice je nakon smirenja gastrointestinalnih smetnji ponovno uveden deferasiroks, no u obliku filmom obloženih tableta. S obzirom na bolju bioraspoloživost navedene forme, ekvivalentna doza filmom obložene tablete je 30% manja u odnosu na oralnu suspenziju. Sukladno navedenom, kod pacijentice je početna doza iznosila 720 mg dnevno (14 mg/kg/d). Kontrolne vrijednosti feritina su nakon mjesec dana i dva mjeseca iznosile 1500, odnosno 1200 μg/L, pri čemu je nakon trećeg mjeseca korištenja lijeka paralelno s padom vrijednosti feritina (1100 μg/L) došlo do redukcije ovisnosti o transfuzijskoj potpori s početnih jednom tjedno na jednom mjesečno. S obzirom na dobro podnošenje uz dobar učinak lijeka, isti je nastavljen u postojećoj dozi. Pri naknadnim kontrolama, pacijentica je priznala da je početni lijek (oralnu suspenziju) redovito znala preskočiti vikendom zbog lošeg okusa.

Osim već navedene razlike u dozi lijeka, studija Tahera i suradnika je pokazala podjednaku učestalost nuspojava kod uzimanja filmom obloženih tableta u odnosu na oralnu suspenziju (89,7% naspram 89,5%), uz manju učestalost teških nuspojava (19,5% spram 25,6%), te bolju suradljivost glede redovitog uzimanja lijeka (92,9% naspram 85,3%), što se ogleda i u prethodno opisanom kliničkom slučaju7. Studija Piolatto i suradnika je ukazala na komparabilnu učinkovitost ekvivalentnih doza obje formulacije deferasiroksa, uz bolju korelaciju učinka na redukciju željeza s dozom lijeka kod filmom obloženih tableta8

Zaključak

Oralni kelator željeza, deferasiroks, u obliku filmom obložene tablete predstavlja zadovoljavajuću terapijsku opciju kod hematoloških pacijenata ovisnih o transfuzijskoj potpori sa sekundarnom hemosiderozom. U trenutnom nedostatku drugih mogućnosti (simptomatskog) liječenja anemije uzrokovane mijelodisplastičnim sindromom, dodatak deferasiroksa se pokazao kvalitetnom opcijom u poboljšanju kvalitete života i smanjenju razvoja sekundarne hemokromatoze, uz potencijalni, no za sada nedokazani učinak na smanjenje ovisnosti o transfuzijskoj potpori.

Literatura

  1. Waldvogel-Abramowski S, Waeber G, Gassner C, et al. Physiology of iron metabolism. Transfus Med Hemother. 2014;41(3):213-221.
  2. Waalen J, et Beutler E. Hereditary hemochromatosis: screening and management. Curr Hematol Rep. 2006;5:34-40.
  3. Fleming RE, et Ponka P. Iron overload in human disease. N Engl J Med. 2012;366:348-359.
  4. Giagounidis A. Current treatment algorithms for the management of lower-risk MDS. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2017(1):453-459.
  5. Valković T, et Labar B. Dijagnoza, liječenje i praćenje preopterećenja željezom u sindromu mijelodisplazije: Smernice Hrvatske kooperativne grupe za hematološke bolesti – Krohem. Medicina fluminensis. 2011;47(4):360-365.
  6. Važne informacije o liječenju deferasiroksom za zdravstvene djelatnike, preuzeto 30.3.2022. sa stranice: https://www.halmed.hr/Lijekovi/Baza-lijekova/Deferasiroks-Pliva-360-mg-filmom-oblozene-tablete/15893/
  7. Taher AT, Origa R, Perrotta S, et al. New film-coated tablet formulation of deferasirox is well tolerated in patients with thalassemia or lower-risk MDS: Results of the randomized, phase II ECLIPSE study. Am J Hematol. 2017;92(5):420-428.
  8. Piolatto A, Berchialla P, Allegra S, et al. Pharmacological and clinical evaluation of deferasirox formulations for treatment tailoring. Sci Rep. 2021;11:12581.