Uvod

Upalne reumatske bolesti su neizlječive bolesti autoimune etiologije i kroničnog su tijeka. Najčešći upalni artritis je reumatoidni artritis s incidencijom od 40 na 100 000 stanovnika i prevalencijom 0,5 − 1% ukupne populacije, te je 2 − 3 puta češći kod ženskog spola. Pojavnost bolesti kod žena se bilježi u srednjim godinama i oko menopauze, dok je kod muškaraca to u kasnijoj životnoj dobi. Uz same zglobne tegobe, bolesnici često imaju i izvanzglobne manifestacije bolesti (zahvaćanje plućnog parenhima, krvnih žila, srca i sl.). Liječenje upalnih reumatskih bolesti pa tako i reumatoidnog artritisa u skladu je sa strategijom krovnih reumatoloških društava te govorimo o liječenju prema zadanom cilju (engl. Treat to target). Cilj je potpuno odsustvo bolesti – remisija ili niska aktivnost upalne reumatske bolesti. Ciljevi liječenja se na redovitim kontrolama mijenjaju ovisno o trenutačnom stanju bolesti i željama bolesnika, te se do njih dolazi nefarmakološkim i farmakološkim mjerama. Nefarmakološke mjere uključuju ciljanu fizikalnu terapiju (ambulantnu ili stacionarnu), korištenje različitih medicinskih pomagala te radnu i terapijsku edukaciju.

Farmakološko liječenje uključuje korištenje medikamenata. Započinje se s nesteroidnim antireumaticima, prednizonom te temeljnim antireumaticima (lijekovima koji mijenjaju tijek bolesti – engl. Disease modifying antirheumatic drugs – DMARD). Među DMARD-ove se ubrajaju sintetski i biološki DMARD-ovi.

Sintetski DMARD-ovi se dijele u konvencionalne sintetske DMARD-ove (klorokin/hidroksiklorokin, sulfasalazin, metotreksat, leflunomid) i ciljane sintetske DMARD-ove (inhibitori Janus-kinaze – tofacitinib, baricitinib, upadacitinib) te biološke DMARD-ove (blokatori TNF-alfa, inhibitori interleukina 6, depletori CD20-pozitivnih limfocita B). Biološki DMARD-ovi mogu biti originalni i bioslični (proizvedeni sličnim postupkom nakon isticanja patenta originalnog lijeka). Liječenje se provodi u suradnji sa samim bolesnikom te se poštuju njegove želje i potrebe.

Metotreksat

Metotreksat je lijek koji se ubraja među imunosupresive, a njegov antiproliferativni i citostatični mehanizam se ostvaruje inhibicijom ciklusa folne kiseline i unutarstaničnog adenozina na osnovi blokiranja de novo sinteze purina i pirimidina i inhibicije sinteze DNA. Ubraja se među temeljne antireumatike i to konvencionalne sintetske DMARD-ove. S obzirom na to da se u medicini koristi unatrag više od 70 godina za liječenje različitih stanja i bolesti, u reumatološkim indikacijama taj je lijek postao zlatni standard liječenja reumatoidnog artritisa. Metotreksat se dozira u tjednim intervalima u različitim dozama, ovisno o aktivnosti upalne reumatske bolesti. Početna doza iznosi 12,5 ili 15 mg 1 x tjedno, a ona se povisuje u razdoblju od 4 do 6 tjedana do maksimalne tjedne doze od 20 ili 25 mg. Lijek se može primjenjivati oralno, a u slučaju gastrične intolerancije ili potrebe za postizanjem bolje bioraspoloživosti dostupan je i u supkutanoj formulaciji. Obavezno treba voditi brigu o mogućem jetrenom oštećenju, mogućim rijetkim nuspojavama na plućima – metotreksatna pluća te teratogenosti lijeka. Nakon postizanja remisije upalne reumatske bolesti, metotreksat se može smanjiti na dozu održavanja od 10 mg 1 x tjedno.

Metotreksat koji se primjenjuje potkožno ima svoje prednosti pred pripravkom koji se daje peroralno kod određenog broja bolesnika. Praćene su kohorte bolesnika koji su primali supkutani metotreksat te je utvrđeno da lijek u tom obliku ima siguran profil i dobru učinkovitost. Značajan postotak bolesnika (njih 53%) održao je remisiju ili nisku aktivnost bolesti na supkutanom obliku lijeka i nije trebao sljedeći korak u liječenju upalne reumatske bolesti, tj. primjenu biološkog DMARD-a.

Biološki DMARD-ovi

Biološki DMARD-ovi su lijekovi koji su usmjereni prema inhibiranju proupalnih citokina koji sudjeluju u patogenezi reumatoidnog artritisa. Blokadom proupalnih citokina prekida se kaskada upale i tako vraća ravnoteža između upalnog i proupalnog stanja koje vlada u upalnoj reumatskoj bolesti. Najčešće blokirani citokin je čimbenik nekroze tumora alfa (TNF-alfa), a lijekovi koji ga blokiraju su infliksimab, adalimumab, etanercept, golimumab i certolizumab pegol. Nakon isteka patenta originalnih blokatora TNF-alfa pojavili su se i bioslični blokatori TNF-alfa te su unatrag nekoliko godina ušli u rutinsku primjenu uz identičnu učinkovitost i značajno nižu cijenu u odnosu na originatore. Preporuka je da se većina blokatora TNF-alfa daje u kombinaciji s metotreksatom. Djelovanje kombinacije blokatora TNF-alfa i metotreksata je sinergističko i njihova učinkovitost zajedno je veća nego svakog lijeka pojedinačno. Također se smanjuje i mogućnost stvaranja neutralizirajućih protutijela na sama monoklonska protutijela – smanjuje se imunogeničnost. Drugi proupalni citokin koji je bitan u patogenezi reumatoidnog artritisa je interleukin 6. Lijekovi koji se ubrajaju u biološke DMARD-ove i blokiraju interleukin 6 su tocilizumab i sarilumab. Oba lijeka se mogu i ne moraju kombinirati s metotreksatom, ali postoji preporuka da se ipak tamo gdje mogu kombiniraju s metotreksatom zbog sinergističke učinkovitosti. Rituksimab je lijek koji se ubraja među biološke DMARD-ove, a svoj mehanizam ostvaruje deplecijom CD20-pozitivnih limfocita B, stanica koje također sudjeluju u patogenezi bolesti. Rituksimab je indiciran za primjenu uz metotreksat.    

Smjernice za liječenje reumatoidnog artritisa

Brojne europske i svjetske smjernice pozicioniraju metotreksat kao prvi lijek za liječenje reumatoidnog artritisa. Najbitnije smjernice su one Europskog reumatološkog društva (EULAR) i Američkog reumatološkog društva (ACR).

Prema smjernicama EULAR-a za liječenje reumatoidnog artritisa iz 2019. godine, metotreksat se preporučuje kao prva linija liječenja reumatoidnog artritisa, a ako postoje kontraindikacije za primjenu metotreksata može se ordinirati neki od drugih konvencionalnih sintetskih DMARD-ova (sulfasalazin, hidroksiklorokin ili leflunomid). Ako prva linija terapije nije dovoljna preporučuje se kombinacija metotreksata s glukokortikoidom ili drugim konvencionalnim sintetskim DMARD-om. Kada kod bolesnika postoji indikacija za početak liječenja biološkim ili ciljanim sintetskim DMARD-om onda se također preporučuje kombinirana terapija metotreksata i bioloških ili ciljanih sintetskih DMARD-ova.  

Prema smjernicama ACR-a za liječenje reumatoidnog artritisa iz 2021. godine, metotreksat se preporučuje kao lijek kojim treba započeti liječenje reumatoidnog artritisa i daje mu se prednost pred drugim konvencionalnim sintetskim DMARD-ovima. Smjernice daju prednost oralnom u usporedbi sa supkutanim metotreksatom. Preporučuje se doziranje 1 x tjedno s mogućnosti da se tjedna doza podijeli u nekoliko doza tijekom dana uzimanja. Prilikom modifikacije terapije preporučuje se dodatak biološkog ili ciljanog sintetskog DMARD-a metotreksatu.

Preporuke za primjenu bioloških lijekova kod reumatoidnog artritisa Hrvatskog reumatološkog društva također preporučuju metotreksat kao prvu liniju liječenja (7).

Zaključci

1. Metotreksat je u svim relevantnim domaćim i inozemnim smjernicama lijek prve linije i zlatni standard u liječenju upalnih reumatskih bolesti - prvenstveno reumatoidnog artritisa.
2. Metotreksat se primjenjuje 1 x tjedno, a njegova doza se postupno (kroz 4 − 6 tjedana primjene) povećava prema maksimalnoj tjednoj dozi od 20 – 25 mg, te uzima uz nadoknadu folne kiseline.
3. Metotreksat se primjenjuje u dvije formulacije - peroralnoj i potkožnoj.
4. Biološki DMARD-ovi su promijenili paradigmu liječenja upalnih reumatskih bolesti.
5. Kombinacija bioloških DMARD-ova i metotreksata se preporučuje zbog povoljnog sinergističkog učinka i sprečavanja stvaranja neutralizirajućih protutijela (imunogeničnosti).  
6. U liječenju se ne smiju zaboraviti i nefarmakološke mjere poput ciljane fizikalne terapije, medicinskih pomagala i edukacije.
7. Svaku strategiju liječenja potrebno je raspraviti s bolesnikom i zajedno s njim/njom donijeti ključne odluke o započinjanju diferentne terapije.

Literatura

1. Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8. Epub 2016 May 3. Erratum in: Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):1984.
2. Smolen JS, Aletaha D, Barton A, Burmester GR, Emery P, Firestein GS, Kavanaugh A, McInnes IB, Solomon DH, Strand V, Yamamoto K. Rheumatoid arthritis. Nat Rev Dis Primers. 2018 Feb 8;4:18001. doi: 10.1038/nrdp.2018.1.
3. McInnes IB, Buckley CD, Isaacs JD. Cytokines in rheumatoid arthritis - shaping the immunological landscape. Nat Rev Rheumatol. 2016 Jan;12(1):63-8. doi: 10.1038/nrrheum.2015.171.
4. McInnes IB, Schett G. Pathogenetic insights from the treatment of rheumatoid arthritis. Lancet. 2017 Jun 10;389(10086):2328-2337. doi: 10.1016/S0140-.
5. Jekic B, Maksimovic N, Damnjanovic T. Methotrexate pharmacogenetics in the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics. 2019 Nov;20(17):1235-1245. doi: 10.2217/pgs-2019-0121.
6. Müller RB, von Kempis J, Haile SR, Schiff MH. Effectiveness, tolerability, and safety of subcutaneous methotrexate in early rheumatoid arthritis: A retrospective analysis of real-world data from the St. Gallen cohort. Semin Arthritis Rheum. 2015 Aug;45(1):28-34. doi: 10.1016/j.semarthrit.2015.02.009.
7. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ i sur. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):685-699. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655.
8. Mitrović J. i sur. Prijedlog preporuka Hrvatskog reumatološkog društva za liječenje bolesnika s reumatoidnim artritisom biološkim i ciljanim sintetskim lijekovima, 2017. Reumatizam , Vol. 64 No. 2, 2017.
9. Fraenkel L, Bathon JM, England BR i sur. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2021 Jul;73(7):1108-1123. doi: 10.1002/art.41752.
10. Sepriano A, Kerschbaumer A, Smolen JS i sur. Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2019 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2020 Jun;79(6):760-770. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216653.