Petra Grubić Rotkvić, dr. med., specijalist interne medicine, supspecijalist kardiologije
11.05.2021.
Čest i neprepoznati entitet u oboljelih od šećerne bolesti je dijabetička kardiomiopatija - entitet koji se javlja u oboljelih od šećerne bolesti, a podrazumijeva abnormalnu strukturu i/ili funkciju srčanog mišića u odsutnosti drugih rizičnih čimbenika poput bolesti koronarnih arterija, hipertenzije ili značajne bolesti srčanih zalistaka.
Šećerna bolest veliki je javnozdravstveni problem u svijetu, a u Hrvatskoj se, primjerice, procjenjuje kako od nje boluje oko 400.000 ljudi (prema podacima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo). Uzrok smrti kod oboljelih od šećerne bolesti je u gotovo 80 % slučajeva povezan s kardiovaskularnom bolesti. Šećerna bolest je i neovisni rizični čimbenik za razvoj srčanog zatajenja. Čest i neprepoznati entitet u oboljelih od šećerne bolesti je dijabetička kardiomiopatija - entitet koji se javlja u oboljelih od šećerne bolesti, a podrazumijeva abnormalnu strukturu i/ili funkciju srčanog mišića u odsutnosti drugih rizičnih čimbenika poput bolesti koronarnih arterija, hipertenzije ili značajne bolesti srčanih zalistaka. Prvi put je opisana 1972. godine na temelju patoloških nalaza četvero preminulih bolesnika sa šećernom bolesti i srčanim zatajenjem bez znakova koronarne ili valvularne bolesti, a 1974. je u Framingham Heart Study dodatno potvrđena i veća incidencija srčanog zatajivanja u bolesnika sa šećernom bolesti (pet puta veća u žena s dijabetesom, dva puta veća u muškaraca).
Unatoč velikom epidemiološkom značaju šećerne bolesti, koncept dijabetičke kardiomiopatije je još uvijek kontroverzan, uz nedovoljno podataka o njenoj prevalenciji i bez specifičnih strategija za njenu prevenciju, dijagnozu i liječenje. Minimalni kriteriji za dijagnozu dijabetičke kardiomiopatije jesu: dijastolička disfunkcija i/ili snižena ejekcijska frakcija lijeve klijetke, hipertrofija lijeve klijetke te intersticijska fibroza.
No,problem predstavlja i tzv. asimptomatska disfunkcija lijeve klijetke (sistolička i/ili dijastolička) bez klinički detektabilne kardijalne bolesti, a smatra se da ju ima 50 − 70 % dijabetičara te bi bolje razumijevanje ranih rizičnih čimbenika i evolucije bolesti moglo doprinijeti njenoj pravodobnoj dijagnozi. K tome, patofiziologija dijabetičke kardiomiopatije je kompleksna i multifaktorijalna, s povećanim oksidacijskim stresom kao ključnim mehanizmom. U dijabetičkom srcu dolazi i do neurohormonalne aktivacije, a proupalni procesi također pridonose patogenezi dijabetičke kardiomiopatije. Sve to upućuje, kako je, uz uobičajenu terapiju šećerne bolesti, potrebno djelovati i na ostale mehanizme koji sudjeluju u patogenezi dijabetičke kardiomiopatije, kako u prevenciji tako i u njenom liječenju. Međutim, ima naznaka da postoji i recipročna veza dijabetesa i srčanog zatajenja, u kojem srčano zatajivanje potiče inzulinsku rezistenciju, stvarajući tako začarani krug.
U svom ranom stadiju, dijabetička kardiomiopatija je obično asimptomatska, kada dolazi do staničnih inzulta, hipertrofije i fibroze kardiomiocita, koji dovode prvotno do dijastoličke, a potom i sistoličke disfunkcije te konačno manifestnog srčanog zatajenja.
Prva faza bolesti, ona asimptomatska, karakterizirana je povećanom fibrozom miokarda uz znakove reduciranog ranog dijastoličkog punjenja lijeve klijetke, povećanjem atrijskog punjenja uz njegovo uvećanje, te povišenim end-dijastoličkim tlakom u lijevoj klijetki. U toj fazi je moguće detektirati neke promjene na ehokardiografiji: dijastoličku disfunkciju tkivnim i pulsnim dopplerom, a u novije vrijeme je razvijena i validirana nova metoda koja je vrlo osjetljiva u otkrivanju rane sistoličke disfunkcije miokarda i subkliničkog oštećenja – engl. 2D-speckle-tracking echocardiography (STE) za mjerenje deformacije miokarda. Primjerice, među pacijentima sa šećernom bolesti tipa 2 bez poznate ranije kardijalne bolesti i s urednom ejekcijskom frakcijom na 2D ultrazvuku, verificiran je abnormalni GLS (engl. Global Longitudinal Strain) mjeren sa STE u 30 − 50 % ispitanika, što STE čini obećavajućom metodom u ranom otkrivanju dijabetičke kardiomiopatije. Nadalje, uredna ehokardiografska funkcija lijeve klijetke u mirovanju ne isključuje postojanje dijabetičke kardiomiopatije, s obzirom da rani znaci kardiomiopatije mogu biti vidljivi tek u testu opterećenja.
Druga faza bolesti, ona manifestna, karakterizirana je hipertrofijom miokarda lijeve klijetke te uznapredovalom dijastoličkom disfunkcijom uz moguće manifestno srčano zatajenje po tipu održane sistoličke funkcije (engl. HFpEF-heart failure with preserved ejection fraction). Daljnjom srčanom remodelacijom može doći do slabljenja sistoličke funkcije lijeve klijetke te naposljetku i srčanog zatajivanja uz sniženu ejekcijsku frakciju (engl. HFrEF-heart failure with reduced ejection fraction).
a) aktivacija protein kinaze C,
b) hiperinzulinemija,
c) inzulinska rezistencija,
d) smanjenje prijenosnika glukoze 4 (GLUT-4),
e) promjene u oksidaciji slobodnih masnih kiselina (FFA),
f) akumulacija produkata uznapredovale glikacije (AGEs),
g) promjene u homeostazi kardiomiocitnog Ca2+,
h) povećano stvaranje reaktivnih oksidacijskih produkata (ROS),
i) aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS),
j) endotelna disfunkcija i redukcija dušičnog monoksida (NO)...
Spomenute metaboličke smetnje dovode do promjena u energetskom metabolizmu srca i mitohondrijima, dovode do lipotoksičnosti, povećane srčane energetske potražnje, a povezane su i s hipertrofijom kardiomiocita, promocijom gena za hipertrofiju kardiomiocita (β-miozin teški lanac, inzulinu sličan čimbenik rasta 1, B-tip natriuretskog peptida), apoptozom te fibrozom. Endotelna disfunkcija posljedično izaziva promjene u srčanoj mikrovaskulaturi. Slijedom navedenog, važno je djelotvorno kontrolirati glikemiju u krvi što su dosada pokazale i velike kliničke studije.
a) Aktivacija protein kinaze C (PKC) – povezana je s nizom promjena u ekspresiji gena i bjelančevina koji utječu na fibrozu i hipertrofiju miokarda, aktivaciju upale i oksidacijskog stresa. Inhibitor PKCβ – ruboksistaurin, je u animalnim modelima pokazao smanjenje srčane remodelacije te mikrovaskularnih komplikacija.
b) Peroksisom proliferator aktivirani receptori (PPARs) – PPARs pripadaju transkripcijskim faktorima. PPARα ima relativno visoku ekspresiju u kardiomiocitima, njegovo signaliziranje je aktivirano s povišenim FFA koje dijabetički miokard koristi u svom energetskom metabolizmu. Njegova je povećana ekspresija povezana s fenotipom dijabetičke kardiomiopatije.
c) Proinflamatorni medijatori – uslijed hiperglikemije i povećanog oksidacijskog stresa, u dijabetesu se aktivira niz upalnih medijatora koji doprinose razvoju dijabetičke kardiomiopatije, a neki od njih su: TNF-α, IL-6, IL-1β, NFƙB. Postoje dokazi o ulozi upale u samoj patogenezi šećerne bolesti te se povišene vrijednosti hsCRP-a povezuju i s rizikom za razvoj same šećerne bolesti. Moguće je da pleiotropni učinci određenih lijekova poput SGLT2 inhibitora, statina, agonista GLP-1 receptora, indirektno povoljno djeluju na miokard u dijabetesu, umanjujući upalu.
d) MAPKs – obitelj protein kinaza poput p38 MAPK čiju pojačanu signalizaciju induciraju stresori poput oksidacijskog stresa, upale i hiperglikemije, a rezultiraju patološkom srčanom remodelacijom. U mišjem modelu šećerne bolesti je inhibitor p38MAPK pokazao poboljšanje sistoličke funkcije, no bez učinka na dijastoličku funkciju i fibrozu, stoga je potrebno više istraživanja.
e) Srčana fosfoinozitid 3-kinaza(p110α) – PI3Ks – grupa lipidnih kinaza čija se signalna kaskada aktivira tirozin kinaza receptorima kao inzulinski receptor i receptor inzulinu sličnog čimbenika rasta (IGF-1R), a smanjenje tog signalnog puta rezultira dijabetičkom kardiomiopatijom. Na animalnim je modelima već iskušana genska terapija s dobrim rezultatima na srčanu funkciju.
f) Oštećena funkcija AMPK – u fiziološkim uvjetima AMPK pozitivno utječe na utilizaciju glukoze, FFA oksidaciju dok negativno regulira glukoneogenezu, te sintezu masti. AMPK zbog toga ima obećavajuću ulogu u mogućoj reverziji dijabetičke kardiomiopatije.
g) Povišeni O-vezani beta-N-acetilglukozamin i promocija fibroze u dijabetičkoj kardiomiopatiji – biosintetski put heksozamina, u normalnim okolnostima, manji dio fruktoze-6-fosfata preusmjerava prema O-GlcNAc, što može uzrokovati daljnje modifikacije bjelančevina. U okolnostima hiperglikemije taj je put prenaglašen i može rezultirati apoptozom, smetnjama u srčanoj ekscitaciji i kontrakciji te relaksaciji. Inhibicija heksozamina i O-GlcNAc je moguća strategija u prevenciji i terapiji dijabetičke kardiomiopatije.
h) Transkripcijski faktor CREM – radi se o transkripcijskom faktoru koji regulira cAMP signalizaciju. Ekspresija CREM-a je povećana u hiperglikemijskim uvjetima što je povezano s povećanom fibrozom, najvjerojatnije putem epigenetske i genetske modifikacije proteina.
i) Abnormalnosti egzosoma – postoji uska veza između prehrambenog metabolizma i egzosoma koje otpuštaju stanice poput kardiomiocita. U diabetesu mellitusu tipa 2, egzosomi sadrže veliku količinu miRNA-320 te uzrokuju smanjenje stvaranja NO u koronarnom epitelu i inhibiraju angioneogenezu preko smanjene količine heat shock proteina 20. S druge strane, sintetizirani egzosomi koji sadrže heat shock protein 20 su pokazali povoljne učinke na hiperglikemijom izazvanu srčanu disfunkciju u miševa.
j) Promjene u kotransporterima glukoze i natrija (SGLT) – glukoza se u fiziološkim okolnostima transportira putem SGLT1 iz lumena crijeva u epitel te se putem SGLT2 apsorbira u bubrezima. SGLT ekspresija je povećana u dijabetičara, a blokada SGLT2 receptora djeluje povoljno na srčani metabolizam i hemodinamske parametre srčanog zatajenja. U velikim kardiovaskularnim studijama ishoda sa SGLT2 inhibitorima, njihovo uvođenje u terapiju kod bolesnika s tipom 2 šećernom bolesti, neovisno o kardiovaskularnom riziku, već nakon nekoliko tjedana terapije doprinijelo je kardiovaskularnoj zaštiti i smanjenju hospitalizacije zbog srčanog zatajenja, stavljajući glukoregulaciju i utjecaj na aterogenezu kao potencijalne kardioprotektivne mehanizme djelovanja u drugi plan, a raspravlja se o nizu drugih mogućih zaštitnih mehanizama (smanjenje intravaskularnog volumena i arterijskog tlaka, gubitak kalorija i smanjenje tjelesne mase, smanjenje glukotoksičnosti, smanjenje inzulinske rezistencije, povećanje glukagona koji ima pozitivni inotropni utjecaj, ketoni kao alternativni izvor energije za miokard, stimulacija eritropoetina, utjecaj na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav te antioksidativni, antiinflamatorni i antiapoptotički učinak). Upravo je ta grupa lijekova ponovno pobudila veliki interes za dijabetičku kardiomiopatiju.
Dijabetička kardiomiopatija je pomalo zanemarivan, no intrigantan entitet u bolesnika sa šećernom bolesti s obzirom na njen dugotrajan supklinički tijek, nedovoljno definiranu prevalenciju, patogenezu, metode pravovremenog otkrivanja i specifičnu terapiju, stoga predstavlja izazov u daljnjim kardiološkim istraživanjima.