Uvod

Šećerna bolest veliki je javnozdravstveni problem u svijetu, a u Hrvatskoj se, primjerice, procjenjuje kako od nje boluje oko 400.000 ljudi (prema podacima Hrvatskog zavoda za javno zdravstvo). Uzrok smrti kod oboljelih od šećerne bolesti je u gotovo 80 % slučajeva povezan s kardiovaskularnom bolesti. Šećerna bolest je i neovisni rizični čimbenik za razvoj srčanog zatajenja. Čest i neprepoznati entitet u oboljelih od šećerne bolesti je dijabetička kardiomiopatija - entitet koji se javlja u oboljelih od šećerne bolesti, a podrazumijeva abnormalnu strukturu i/ili funkciju srčanog mišića u odsutnosti drugih rizičnih čimbenika poput bolesti koronarnih arterija, hipertenzije ili značajne bolesti srčanih zalistaka. Prvi put je opisana 1972. godine na temelju patoloških nalaza četvero preminulih bolesnika sa šećernom bolesti i srčanim zatajenjem bez znakova koronarne ili valvularne bolesti, a 1974. je u Framingham Heart Study dodatno potvrđena i veća incidencija srčanog zatajivanja u bolesnika sa šećernom bolesti (pet puta veća u žena s dijabetesom, dva puta veća u muškaraca).

Koncept dijabetičke kardiomiopatije

Unatoč velikom epidemiološkom značaju šećerne bolesti, koncept dijabetičke kardiomiopatije je još uvijek kontroverzan, uz nedovoljno podataka o njenoj prevalenciji i bez specifičnih strategija za njenu prevenciju, dijagnozu i liječenje. Minimalni kriteriji za dijagnozu dijabetičke kardiomiopatije jesu: dijastolička disfunkcija i/ili snižena ejekcijska frakcija lijeve klijetke, hipertrofija lijeve klijetke te intersticijska fibroza.

No,problem predstavlja i tzv. asimptomatska disfunkcija lijeve klijetke (sistolička i/ili dijastolička) bez klinički detektabilne kardijalne bolesti, a smatra se da ju ima 50 − 70 % dijabetičara te bi bolje razumijevanje ranih rizičnih čimbenika i evolucije bolesti moglo doprinijeti njenoj pravodobnoj dijagnozi. K tome, patofiziologija dijabetičke kardiomiopatije je kompleksna i multifaktorijalna, s povećanim oksidacijskim stresom kao ključnim mehanizmom. U dijabetičkom srcu dolazi i do neurohormonalne aktivacije, a proupalni procesi također pridonose patogenezi dijabetičke kardiomiopatije. Sve to upućuje, kako je, uz uobičajenu terapiju šećerne bolesti, potrebno djelovati i na ostale mehanizme koji sudjeluju u patogenezi dijabetičke kardiomiopatije, kako u prevenciji tako i u njenom liječenju. Međutim, ima naznaka da postoji i recipročna veza dijabetesa i srčanog zatajenja, u kojem srčano zatajivanje potiče inzulinsku rezistenciju, stvarajući tako začarani krug.

Rasprava

Evolucija i fenotipovi bolesti

U svom ranom stadiju, dijabetička kardiomiopatija je obično asimptomatska, kada dolazi do staničnih inzulta, hipertrofije i fibroze kardiomiocita, koji dovode prvotno do dijastoličke, a potom i sistoličke disfunkcije te konačno manifestnog srčanog zatajenja.

Prva faza bolesti, ona asimptomatska, karakterizirana je povećanom fibrozom miokarda uz znakove reduciranog ranog dijastoličkog punjenja lijeve klijetke, povećanjem atrijskog punjenja uz njegovo uvećanje, te povišenim end-dijastoličkim tlakom u lijevoj klijetki. U toj fazi je moguće detektirati neke promjene na ehokardiografiji: dijastoličku disfunkciju tkivnim i pulsnim dopplerom, a u novije vrijeme je razvijena i validirana nova metoda koja je vrlo osjetljiva u otkrivanju rane sistoličke disfunkcije miokarda i subkliničkog oštećenja – engl. 2D-speckle-tracking echocardiography (STE) za mjerenje deformacije miokarda. Primjerice, među pacijentima sa šećernom bolesti tipa 2 bez poznate ranije kardijalne bolesti i s urednom ejekcijskom frakcijom na 2D ultrazvuku, verificiran je abnormalni GLS (engl. Global Longitudinal Strain) mjeren sa STE u 30 − 50 % ispitanika, što STE čini obećavajućom metodom u ranom otkrivanju dijabetičke kardiomiopatije. Nadalje, uredna ehokardiografska funkcija lijeve klijetke u mirovanju ne isključuje postojanje dijabetičke kardiomiopatije, s obzirom da rani znaci kardiomiopatije mogu biti vidljivi tek u testu opterećenja.

Druga faza bolesti, ona manifestna, karakterizirana je hipertrofijom miokarda lijeve klijetke te uznapredovalom dijastoličkom disfunkcijom uz moguće manifestno srčano zatajenje po tipu održane sistoličke funkcije (engl. HFpEF-heart failure with preserved ejection fraction). Daljnjom srčanom remodelacijom može doći do slabljenja sistoličke funkcije lijeve klijetke te naposljetku i srčanog zatajivanja uz sniženu ejekcijsku frakciju (engl. HFrEF-heart failure with reduced ejection fraction).

Molekularni mehanizmi u podlozi dijabetičke kardiomiopatije i terapijske mogućnosti

1. Hiperglikemija – aberacije u kontroli glukoze potiču niz maladaptacijskih mehanizama:

a)     aktivacija protein kinaze C,

b)     hiperinzulinemija,

c)     inzulinska rezistencija,

d)     smanjenje prijenosnika glukoze 4 (GLUT-4),

e)     promjene u oksidaciji slobodnih masnih kiselina (FFA),

f)      akumulacija produkata uznapredovale glikacije (AGEs),

g)     promjene u homeostazi kardiomiocitnog Ca²⁺,

h)     povećano stvaranje reaktivnih oksidacijskih produkata (ROS),

i)      aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS),

j)      endotelna disfunkcija i redukcija dušičnog monoksida (NO)...

Spomenute metaboličke smetnje dovode do promjena u energetskom metabolizmu srca i mitohondrijima, dovode do lipotoksičnosti, povećane srčane energetske potražnje, a povezane su i s hipertrofijom kardiomiocita, promocijom gena za hipertrofiju kardiomiocita (β-miozin teški lanac, inzulinu sličan čimbenik rasta 1, B-tip natriuretskog peptida), apoptozom te fibrozom. Endotelna disfunkcija posljedično izaziva promjene u srčanoj mikrovaskulaturi. Slijedom navedenog, važno je djelotvorno kontrolirati glikemiju u krvi što su dosada pokazale i velike kliničke studije.

1. Disregulacija u procesima autofagije – u fiziološkim uvjetima, autofagija štiti stanice od apoptoze kako bi se odstranili otpadni produkti i zaštitila funkcija stanica. U jednoj je studiji utvrđeno kako terapija metforminom aktivira AMP-aktiviranu protein kinazu (AMPK), inhibira fibrozu i uspostavlja autofagiju.
2. Neurohormonalna aktivacija – obuhvaća aktivaciju RAAS-a, endotelina (ET-1), simpatičkog živčanog sustava, natriuretskih peptida. Aktivacija RAAS-a, simpatikusa i ET-1 doprinosi vazokonstrikciji te hipertrofiji miokarda i fibrozi. ET-1 stimulira ROS i upalu. Liječenje inhibitorima RAAS-a te β-blokatorima je učinkovito u smanjenju mortaliteta kod pacijenata s HFrEF neovisno o dijabetesu. U animalnim studijama se blokada ET-1 receptora pokazala učinkovitom u modelima dijabetičke kardiomiopatije.
3. Autonomna neuropatija – uključuje abnormalnosti vezane uz srčanu frekvenciju, hemodinamski, srčanu strukturu i funkciju. Jedna od najranijih karakteristika je redukcija parasimpatičke aktivnosti te aktivacija simpatikusa povećavanjem β1-receptorskih signalnih putova koji potiču kardijalnu hipertrofiju, intersticijsku fibrozu, apoptozu kardiomiocita i slabljenje srčane funkcije. Bilo je pokušaja genske terapije s neuralnim čimbenikom rasta u animalnih modela, s povoljnim odgovorom.
4. Oksidacijski stres – potiče hipertrofiju miokarda mnogim mehanizmima, od indukcije vazoaktivnih peptida, poput angiotenzina II i ET-1, do protein kinaza (poput p38 mitogen-aktivirane protein kinaze - MAPK) i proupalnih molekula, no ROS direktno utječu i na funkciju miokarda, homeostazu Ca²⁺ i smanjenje NO. Liječenje dijabetičke kardiomiopatije antioksidansima se čini logičnim pristupom i do sada su se u animalnim studijama neki antioksidansi poput superoksid dizmutaze, katalaze i glutation peroksidaze te tioredoksina pokazali učinkovitima. Terapija vitaminom C i E se do sada nije pokazala učinkovitom, a postoje neke naznake da bi koenzim Q10 mogao biti učinkovitiji. Hiperglikemija negativno utječe na Nrf2, protein koji potiče ekspresiju antioksidansa, a u animalnim modelima se povrat funkcije Nrf2 pokazao učinkovitim u sprječavanju akumulacije lipida, upale i fibroze te obnovi srčane funkcije, što ga čini potencijalnim agensom za prevenciju dijabetičke kardiomiopatije.
5. Promjene u homeostazi Ca²⁺ u dijabetičkom srcu – dovode do kontraktilne disfunkcije te utječu na sistoličku i dijastoličku funkciju srca.
6. Disregulacija microRNA (miRNAs) –  miRNAs čine grupu nekodirajućih RNA koje utječu na niz bioloških procesa regulacijom genske aktivnosti, a recentne studije na staničnim linijama, animalne i humane studije su pokazale njihovu različitu ekspresiju u šećernoj bolesti, sudjelujući tako u patogenezi dijabetičke kardiomiopatije. U tijeku je razvoj mnogih miRNA baziranih terapija za kardiovaskularne bolesti.
7. Signalni putovi implicirani u patogenezi dijabetičke kardiomiopatije –

a)     Aktivacija protein kinaze C (PKC) – povezana je s nizom promjena u ekspresiji gena i bjelančevina koji utječu na fibrozu i hipertrofiju miokarda, aktivaciju upale i oksidacijskog stresa. Inhibitor PKCβ – ruboksistaurin, je u animalnim modelima pokazao smanjenje srčane remodelacije te mikrovaskularnih komplikacija.

b)     Peroksisom proliferator aktivirani receptori (PPARs) – PPARs pripadaju transkripcijskim faktorima. PPARα ima relativno visoku ekspresiju u kardiomiocitima, njegovo signaliziranje je aktivirano s povišenim FFA koje dijabetički miokard koristi u svom energetskom metabolizmu. Njegova je povećana ekspresija povezana s fenotipom dijabetičke kardiomiopatije.

c)      Proinflamatorni medijatori – uslijed hiperglikemije i povećanog oksidacijskog stresa, u dijabetesu se aktivira niz upalnih medijatora koji doprinose razvoju dijabetičke kardiomiopatije, a neki od njih su: TNF-α, IL-6, IL-1β, NFƙB. Postoje dokazi o ulozi upale u samoj patogenezi šećerne bolesti te se povišene vrijednosti hsCRP-a povezuju i s rizikom za razvoj same šećerne bolesti. Moguće je da pleiotropni učinci određenih lijekova poput SGLT2 inhibitora, statina, agonista GLP-1 receptora, indirektno povoljno djeluju na miokard u dijabetesu, umanjujući upalu.

d)     MAPKs – obitelj protein kinaza poput p38 MAPK čiju pojačanu signalizaciju induciraju stresori poput oksidacijskog stresa, upale i hiperglikemije, a rezultiraju patološkom srčanom remodelacijom. U mišjem modelu šećerne bolesti je inhibitor p38MAPK pokazao poboljšanje sistoličke funkcije, no bez učinka na dijastoličku funkciju i fibrozu, stoga je potrebno više istraživanja.

e)     Srčana fosfoinozitid 3-kinaza(p110α) – PI3Ks – grupa lipidnih kinaza čija se signalna kaskada aktivira tirozin kinaza receptorima kao inzulinski receptor i receptor inzulinu sličnog čimbenika rasta (IGF-1R), a smanjenje tog signalnog puta rezultira dijabetičkom kardiomiopatijom. Na animalnim je modelima već iskušana genska terapija s dobrim rezultatima na srčanu funkciju.

f)      Oštećena funkcija AMPK – u fiziološkim uvjetima AMPK pozitivno utječe na utilizaciju glukoze, FFA oksidaciju dok negativno regulira glukoneogenezu, te sintezu masti. AMPK zbog toga ima obećavajuću ulogu u mogućoj reverziji dijabetičke kardiomiopatije.

g)     Povišeni O-vezani beta-N-acetilglukozamin i promocija fibroze u dijabetičkoj kardiomiopatiji – biosintetski put heksozamina, u normalnim okolnostima, manji dio fruktoze-6-fosfata preusmjerava prema O-GlcNAc, što može uzrokovati daljnje modifikacije bjelančevina. U okolnostima hiperglikemije taj je put prenaglašen i može rezultirati apoptozom, smetnjama u srčanoj ekscitaciji i kontrakciji te relaksaciji. Inhibicija heksozamina i O-GlcNAc je moguća strategija u prevenciji i terapiji dijabetičke kardiomiopatije.

h)     Transkripcijski faktor CREM – radi se o transkripcijskom faktoru koji regulira cAMP signalizaciju. Ekspresija CREM-a je povećana u hiperglikemijskim uvjetima što je povezano s povećanom fibrozom, najvjerojatnije putem epigenetske i genetske modifikacije proteina.

i)       Abnormalnosti egzosoma – postoji uska veza između prehrambenog metabolizma i egzosoma koje otpuštaju stanice poput kardiomiocita. U diabetesu mellitusu tipa 2, egzosomi sadrže veliku količinu miRNA-320 te uzrokuju smanjenje stvaranja NO u koronarnom epitelu i inhibiraju angioneogenezu preko smanjene količine heat shock proteina 20. S druge strane, sintetizirani egzosomi koji sadrže heat shock protein 20 su pokazali povoljne učinke na hiperglikemijom izazvanu srčanu disfunkciju u miševa.

j)       Promjene u kotransporterima glukoze i natrija (SGLT) – glukoza se u fiziološkim okolnostima transportira putem SGLT1 iz lumena crijeva u epitel te se putem SGLT2 apsorbira u bubrezima. SGLT ekspresija je povećana u dijabetičara, a blokada SGLT2 receptora djeluje povoljno na srčani metabolizam i hemodinamske parametre srčanog zatajenja. U velikim kardiovaskularnim studijama ishoda sa SGLT2 inhibitorima, njihovo uvođenje u terapiju kod bolesnika s tipom 2 šećernom bolesti, neovisno o kardiovaskularnom riziku, već nakon nekoliko tjedana terapije doprinijelo je kardiovaskularnoj zaštiti i smanjenju hospitalizacije zbog srčanog zatajenja, stavljajući glukoregulaciju i utjecaj na aterogenezu kao potencijalne kardioprotektivne mehanizme djelovanja u drugi plan, a raspravlja se o nizu drugih mogućih zaštitnih mehanizama (smanjenje intravaskularnog volumena i arterijskog tlaka, gubitak kalorija i smanjenje tjelesne mase, smanjenje glukotoksičnosti, smanjenje inzulinske rezistencije, povećanje glukagona koji ima pozitivni inotropni utjecaj, ketoni kao alternativni izvor energije za miokard, stimulacija eritropoetina, utjecaj na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav te antioksidativni, antiinflamatorni i antiapoptotički učinak). Upravo je ta grupa lijekova ponovno pobudila veliki interes za dijabetičku kardiomiopatiju.

Zaključak

Dijabetička kardiomiopatija je pomalo zanemarivan, no intrigantan entitet u bolesnika sa šećernom bolesti s obzirom na njen dugotrajan supklinički tijek, nedovoljno definiranu prevalenciju, patogenezu, metode pravovremenog otkrivanja i specifičnu terapiju, stoga predstavlja izazov u daljnjim kardiološkim istraživanjima.

Literatura

1. Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, Arnett DK. Executive Summary: Heart Disease and Stroke Statistics-2016 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 2016 Jan 26;133(4):447-54.
2. Joubert M, Jagu B, Montaigne D, Marechal X, Tesse A,  Ayer a et al. The SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin Prevents Cardiomyopathy in a Diabetic Lipodystrophic mouse Model. Diabetes Journals 2017.
3. Takayuki M, Satoshi Y, Hidemichi K, Tetsuji M. Diabetic cardiomyopathy: pathophysilogy and clinical features. Heart Fail Rev. 2013 mar; 18(2):149-166.
4. Jia G, Hill MA, Sowers JR. Diabetic Cardiomyopathy: An Update of Mechanisms Contributing to This Clinical Entity. Circ Res. 2018 Feb 16;122(4):624-638.
5. Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, Kumral T, Branwood AW, Grishman A. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol . 1972 Nov 8;30(6):595-602.
6. Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol . 1974 Jul;34(1):29-34.
7. Isfort M, stevens SC, Schaffer s, Jong CJ, Wold LE. Metabolic dysfunction in diabetic cardiomyopathy. Heart Fail. Rev. 2014; 19:35-48.; Guanghong J, DeMarco VG, Sowers JR.Insulin resistance and hyperinsulinaemia in diabetic cardiomyopathy.Nat Rev Endocrinol. 2016; 12(3): 144-153.
8. Impact of empagliflozin on subclinical left ventricular dysfunction and on the mechanisms involved in myocardial disease progression in type 2 diabetes: rationale and design of the EMPA-HEART trial. A Natali, L Nesti, I Fabiani, E Calogero, V Di Bello. Cardiovascular Dabetology 2017 16:130.
9. Huynh K, Bernardo BC, McMullen JR, Ritchie RH. Diabetic cardiomyopathy: Mechanisms and new treatment strategies targeting antioxidant signaling pathways.Pharmacology & Therapeutics 2014; 142:375-415.
10. Ashrafian H, Frenneaux MP, Opie LH. Metabolic mechanisms in heart failure. Circulation 2007; 116:434.
11. Donath MY, Shoelson SE. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nature Reviews Immunology 2011;11:98–107.
12. Liu S, Tinker L, Song Y, Rifai N, Bonds DE, Cook NR, Heiss G, Howard BV,  Hotamisligil GS et al. A Prospective Study of Inflammatory Cytokines and Diabetes Mellitus in a Multiethnic Cohort of Postmenopausal Women. Arch Intern Med. 2007;167(15):1676-1685.
13. Xie Z, Lau K, Eby B, Lozano P, He C, Pennington B, Li H, Rathi S, Dong Y, Tian R, Kem D, Zou MH. Diabetes. Improvement of cardiac functions by chronic metformin treatment is associated with enhanced cardiac autophagy in diabetic OVE26 mice. 2011 Jun;60(6):1770-8.
14. Zhang Z, Wang S, Zhou S, Yan X, Wang Y, Chen J, Mellen N, Kong M, Gu J, Tan Y, Zheng Y, Cai L. Sulforaphane prevents the development of cardiomyopathy in type 2 diabetic mice probably by reversing oxidative stress-induced inhibition of LKB1/AMPK pathway. J Mol Cell Cardiol. 2014;77:42–52.
15. Wang X, Gu H, Huang W, Peng J, Li Y, Yang L, Qin D, Essandoh K, Wang Y, Peng T, Fan GC. Hsp20-Mediated Activation of Exosome Biogenesis in Cardiomyocytes Improves Cardiac Function and Angiogenesis in Diabetic Mice. Diabetes. 2016 Oct;65(10):3111-28.