Glutamat je glavni ekscitatorni neurotransmiter u središnjem živčanom sustavu gdje je prisutan u visokim koncentracijama (1). Neurotransmiter glutamat  sintetizira se iz  neesencijalne aminokiseline glutamina. U sintezi i razgradnji glutamata  sudjeluju glija stanice (2). Enzimi koji sintetiziraju i metaboliziraju glutamat nalaze se u neuronima, te glija stanicama.

Glutamat ima važnu ulogu u sinaptičkoj plastičnosti, učenju, pamćenju, no u određenim situacijama može biti snažan neuronski toksin koji može dovesti do nagle, te odgođene smrti stanice (3).

Iako je glutamat izrazito proširen u svim područjima mozga, mogu se ipak definirati  pet glavnih glutamatnih puteva:

• iz prefrontalnog korteksa prema moždanom deblu,
• iz prefrontalnog korteksa prema striatumu i nucleus accumbens,
• iz talamusa prema prefrontalnom korteksu,
• iz prefrontalnog korteksa prema talamusu, te
• između različitih prefrontalnih kortikalnih područja (4).

Glutamat i shizofrenija

Ranija proučavanja uloge neurotransmitera u shizofreniji bila su usmjerena na dopamin, ustanovljujući hiper ili hipofunkciju njegovih neurona prema specifičnim moždanim područjima (4).

Danas se intenzivno razmatra uloga glutamata u shizofreniji ( 5).

Glutamatergička hipoteza shizofrenije proizišla je iz kliničke opservacije učinka fenciklidina i ketamina koji djeluju antagonistički na glutamatne NMDA receptore kod kroničnih konzumenata, kod kojih su uzrokovali simptome slične shizofreniji, uključujući i pozitivne i negativne simptome. Navedeno je potvrđeno i kod zdravih dobrovoljaca (6).

Time su započeta istraživanja tih receptora s pretpostavkom njegove smanjene funkcije u shizofreniji (7). Kasniji mnogobrojni rezultati potvrđuju te nalaze, kao i niz drugih poveznica glutamatnog neurotransmitornog sustava i shizofrenije.

Metodom mikrodijalize otkrivena je povećana razina glutamata u prefrontalnom korteksu životinja akutno tretiranih s psihotomimetskim dozama NMDA antagonista (8).

Farmakološke studije pokazuju da inhibitori otpuštanja glutamata poput lamotrigina umanjuju kognitivnobihevioralna odstupanja uzrokovana akutnom primjenom psihotomimetskih doza NMDA antagonista (9).

Elektrofiziologijski nalazi in vivo pokazuju da je akutna primjena NMDA antagonista povezana s ekscitacijom piramidnih neurona u prefrontalnom korteksu (10).

Slikovnim prikazom mozga otkriveno je da su psihotični simptomi i kognitivna odstupanja uzrokovana akutnom primjenom ketamina kod zdravih doborovoljaca povezani s povećanjem metaboličke aktivnosti prefrontalnog korteksa (11,12).

Protonskom magnetskom spektroskopijom pronađena je povišena razina glutamina u medijalnom prefrontalnom korteksu zdravih dobrovoljaca akutno izloženih ketaminu (13).

U genetskim studijama otkrivena je povezanost niza receptora te enzima sa shizofrenijom, a koji su uključeni u glutamatnu aktivnost (5).

Spektroskopija magnetskom rezonancijom

Spektroskopija magnetskom rezonancijom (MRS-magnetic resonance spectroscopy) predstavlja neinvazivnu metodu za određivanje biokemijskih tvari u živom organizmu. Ona predstavlja primjenu bazične metode nuklearne magnetske rezonance, te kao takva ne uključuje radioaktivnost.

Izotopi koji se mogu detektirati pomoću MRS uključuju vodik (protonska spektroskopija magnetskom rezonancijom), litij, ugljik, fluor, natrij i fosfor.

Protonska spektroskopija magnetskom rezonancijom (¹H MRS) u psihijatriji se koristi za mjerenje niza klinički te prognostički značajnih supstanci. .

Istraživanje glutamata pomoću MRS-a

Do sada je provedeno više studija koje su primijenjivale protonsku magnetsku spektroskopiju pri određivanju glutamata, glutamina, kod osoba oboljelih od shizofrenije u raznim fazama bolesti.

Tako je otkrivena povišena razina glutamina i normalni glutamat u lijevom anteriornom cingulatornom korteksu i lijevom anteriornom talamusu kod neliječenih shizofrenih bolesnika, što bi moglo ukazivati na pojačanu glutamatnu aktivnost na početku bolesti u tim regijama (14).

Komplementarni rad u kojem su sudjelovale osobe s kroničnom shizofrenijom ukazuje na snižen glutamin i glutamat u anteriornom cingulatornom korteksu kod tih osoba, dok je glutamin bio povećan u lijevom talamusu u odnosu na kontrolu skupinu. Autori zaključuju da je nalaz snižene glutamatne aktivnosti rezultat progresije bolesti ili posljedica antipsihotične terapije, što se ranije događa u nekim moždanim regijama (15).

Kod kroničnih shizofrenih bolesnika u egzarcebaciji simptoma bolesti nađen je povišen glutamat u lijevom hipokampusu i lijevom dorzolateralnom prefrontalnom korteksu, dok je glutamin bio nepromijenjen u odnosu na kontrolnu skupinu zdravih osoba (16).

Navedeni rezultati (14, 15, 16) mogu ukazivati na pojačanu glutamatnu aktivnost u ranoj fazi bolesti ili psihotičnoj egzarcebaciji, dok je glutamatna funkcija reducirana u daljnjem tijeku bolesti (17).

U ispitivanju nepsihotičnih adolescenata s visokim genetskim rizikom obolijevanja od shizofrenije otkriven je povišen glutamat i glutamin/kreatin omjer u odnosu na kontrolnu skupinu (18).

Nakon primjenjene antipsihotične terapije kod kroničnih shizofrenih bolesnika Choe i suradnici pronašli su smanjenje omjera glutamat + gamaaminomaslačna kiselina / kreatin (19).

Szulc i drugi nalaze pozitivnu korelaciju Glx (GABA, glutamin i glutamat) s negativnim simptomima shizofrenije u temporalnom režnju, dok prije i nakon liječenja antipsihotičnom terapijom (risperidonom) nije nađena promjena u razini glutamata (20).

Glutamat zauzima sve značajnije mjesto u istraživanju shizofrenije. Također postaje sve značajniji pri njenom dijagnosticiranju i u terapiji. Spektroskopija magnetskom rezonancom kao neinvazivna metoda značajno doprinosi istraživanju glutamata u shizofreniji.

Literatura

1. Squire LR, Darwin B, Bloom F, du Lac S, Ghosh A, Eds. Fundamental Neuroscience. 3rd ed. New York: Academic press; 2008.
2. Rothman DL, Sibson NR, Hyder F, Shen J, Behar KL, Shulman RG. In vivo nuclear magnetic resonance spectroscopy studies of the relationship between the glutamate-glutamine neurotransmitter cycle and functional neuroenergetics. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1999; 354:1165-77.
3. Schatzberg AF, Nemeroff CB. The American Psychiatric Publishing. Textbook of Psychopharmacology, American Psychiatric Publishing, Washington, DC; 2009
4. Stahl SM. Stahl's Essential psychopharmacology. 3rd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2008.
5. Coyle JT. Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. Cell Mol Neurobiol. 2006;26(4-6):365-84.
6. Paz RD, Tardito S, Atzori M, Tseng KY. Glutamatergic dysfunction in schizophrenia: from basic neuroscience to clinical psychopharmacology. Eur Neuropsychopharmacol. 2008;18:773-86.
7. Coyle JT, Tsai G, Goff D. Converging evidence of NMDA receptor hypofunction in the pathophyciology of schizophrenia. Ann NY Acad Sci. 2003;1003:318-27.
8. Moghaddam B, Adams B, Verma A, Daly D. Activation of glutamatergic neurotransmission by ketamine: a novel step in the pathway from NMDA receptor blockade to dopaminergic and cognitive disruptions associated with the prefrontal cortex . J Neurosci. 1997;17:2921-7.
9. Anand A, Charney DS, Oren DA, Berman RM, Hu XS, Cappiello A, Krystal JH. Attenuation of the neuropsychiatric effects of ketamine with lamotrigine: support for hyperglutamatergic effects of N-methyl-D-aspartate receptor antagonists. Arch Gen Psychiatry. 2000;57:270-6.
10. Jackson ME, Homayoun H, Maghaddam B. NMDA receptor hypofunction produces concomitant firing rate potentiation and burst activity reduction in the prefrontal cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:8467-72.
11. Holcomb HH, Lahti AC, Medoff DR, Cullen T, Tamminga CA. Effects of noncompetitive NMDA receptor blockade on anterior cingulate cerebral blood flow in volunteers with schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 2005;30:2275-82.
12. Rowland LM. Subanesthetic ketamine: how it alters physiology and behavior in humans. Aviat Space Environ Med. 2005;76(7 Suppl):C52-8.
13. Rowland LM, Bustillo JR, Mullins PG, Jung RE, Lenroot R, Landgraf E, Barrow R, Yeo R, Lauriello J, Brooks WM. Effects of ketamine on anterior cingulate glutamate metabolism in healthy humans: a 4-T proton MRS study. Am J Psychiatry. 2005;162:394-6.
14. Theberge J, Bartha R, Drost DJ, Menon RS, Malla A, Takhar J, Neufeld RW, Rogers J, Pavlosky W, Schaefer B, Densmore M, Al-Semaan Y, Wiliamson PC. Glutamate and glutamine measured with 4.0 T proton MRS in never-treated patients with schizophrenia and healthy volunteers. Am J Psychiatry. 2002;159:1944-6.
15. Theberge J, Al-Semaan Y, Williamson PC, Menon RS, Neufels RW, Rajakumar N, Schaefer B, Densmore M, Drost DJ. Glutamate and glutamine in the anterior cingulate and thalamus of medicated patients with chronic schizophrenia and healthy comparison subjects measured with 4.0-T proton MRS. Am J Psychiatry. 2003;160:2231-3.
16. van Elst LT, Valerius G, Büchert M, Thiel T, Rüsch N, Bubl E, Hennig J, Ebert D, Olbrich HM. Increased prefrontal and hippocampal glutamate and concentration in schizophrenia; evidence from a magnetic resonance spectroscopy study. Bio Psychiatry. 2005;58(9):724-30.
17. Abbott C, Bustillo J. What have we learned from proton magnetic resonance spectroscopy about schizophrenia? A critical update. Curr Opin Psychiatry. 2006;19(2):135-9.
18. Tibbo P, Hanstock C, Valiakalayil A, Allen P. 3-T proton MRS investigation of glutamate and glutamine in adolescents at high genetic risk for schizophrenia. Am J Psychiatry. 2004;161:1116-8.
19. Choe BY, Suh TS, Shinn KS, Lee CW, Lee C, Paik IH. Observation of metabolic changes in chronic schizophrenia after neuroleptic treatment by in vivo hydrogen magnetic resonance spectroscopy. Invest Radiol. 1996;31(6):345-52.
20. Szulc A, Galinska B, Tarasow E, Dzienis W, Kubas B, Konarzewska B, Walecki J, Alathiaki AS, Czernikiewicz A. The effect of risperidone on metabolite measures in the frontal lobe, temporal lobe, and thalamus in schizophrenic patients. A proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS). Pharmacopsychiatry. 2005;38(5):214-9.