Petra Folnegović Grošić, dr.med, specijalist psihijatar
23.06.2015.
Glutamat zauzima sve značajnije mjesto u istraživanju shizofrenije. Također postaje sve značajniji pri njenom dijagnosticiranju i u terapiji. Spektroskopija magnetskom rezonancom kao neinvazivna metoda značajno doprinosi istraživanju glutamata u shizofreniji.
Glutamat je glavni ekscitatorni neurotransmiter u središnjem živčanom sustavu gdje je prisutan u visokim koncentracijama (1). Neurotransmiter glutamat sintetizira se iz neesencijalne aminokiseline glutamina. U sintezi i razgradnji glutamata sudjeluju glija stanice (2). Enzimi koji sintetiziraju i metaboliziraju glutamat nalaze se u neuronima, te glija stanicama.
Glutamat ima važnu ulogu u sinaptičkoj plastičnosti, učenju, pamćenju, no u određenim situacijama može biti snažan neuronski toksin koji može dovesti do nagle, te odgođene smrti stanice (3).
Iako je glutamat izrazito proširen u svim područjima mozga, mogu se ipak definirati pet glavnih glutamatnih puteva:
Ranija proučavanja uloge neurotransmitera u shizofreniji bila su usmjerena na dopamin, ustanovljujući hiper ili hipofunkciju njegovih neurona prema specifičnim moždanim područjima (4).
Danas se intenzivno razmatra uloga glutamata u shizofreniji ( 5).
Glutamatergička hipoteza shizofrenije proizišla je iz kliničke opservacije učinka fenciklidina i ketamina koji djeluju antagonistički na glutamatne NMDA receptore kod kroničnih konzumenata, kod kojih su uzrokovali simptome slične shizofreniji, uključujući i pozitivne i negativne simptome. Navedeno je potvrđeno i kod zdravih dobrovoljaca (6).
Time su započeta istraživanja tih receptora s pretpostavkom njegove smanjene funkcije u shizofreniji (7). Kasniji mnogobrojni rezultati potvrđuju te nalaze, kao i niz drugih poveznica glutamatnog neurotransmitornog sustava i shizofrenije.
Metodom mikrodijalize otkrivena je povećana razina glutamata u prefrontalnom korteksu životinja akutno tretiranih s psihotomimetskim dozama NMDA antagonista (8).
Farmakološke studije pokazuju da inhibitori otpuštanja glutamata poput lamotrigina umanjuju kognitivnobihevioralna odstupanja uzrokovana akutnom primjenom psihotomimetskih doza NMDA antagonista (9).
Elektrofiziologijski nalazi in vivo pokazuju da je akutna primjena NMDA antagonista povezana s ekscitacijom piramidnih neurona u prefrontalnom korteksu (10).
Slikovnim prikazom mozga otkriveno je da su psihotični simptomi i kognitivna odstupanja uzrokovana akutnom primjenom ketamina kod zdravih doborovoljaca povezani s povećanjem metaboličke aktivnosti prefrontalnog korteksa (11,12).
Protonskom magnetskom spektroskopijom pronađena je povišena razina glutamina u medijalnom prefrontalnom korteksu zdravih dobrovoljaca akutno izloženih ketaminu (13).
U genetskim studijama otkrivena je povezanost niza receptora te enzima sa shizofrenijom, a koji su uključeni u glutamatnu aktivnost (5).
Spektroskopija magnetskom rezonancijom (MRS-magnetic resonance spectroscopy) predstavlja neinvazivnu metodu za određivanje biokemijskih tvari u živom organizmu. Ona predstavlja primjenu bazične metode nuklearne magnetske rezonance, te kao takva ne uključuje radioaktivnost.
Izotopi koji se mogu detektirati pomoću MRS uključuju vodik (protonska spektroskopija magnetskom rezonancijom), litij, ugljik, fluor, natrij i fosfor.
Protonska spektroskopija magnetskom rezonancijom (¹H MRS) u psihijatriji se koristi za mjerenje niza klinički te prognostički značajnih supstanci. .
Do sada je provedeno više studija koje su primijenjivale protonsku magnetsku spektroskopiju pri određivanju glutamata, glutamina, kod osoba oboljelih od shizofrenije u raznim fazama bolesti.
Tako je otkrivena povišena razina glutamina i normalni glutamat u lijevom anteriornom cingulatornom korteksu i lijevom anteriornom talamusu kod neliječenih shizofrenih bolesnika, što bi moglo ukazivati na pojačanu glutamatnu aktivnost na početku bolesti u tim regijama (14).
Komplementarni rad u kojem su sudjelovale osobe s kroničnom shizofrenijom ukazuje na snižen glutamin i glutamat u anteriornom cingulatornom korteksu kod tih osoba, dok je glutamin bio povećan u lijevom talamusu u odnosu na kontrolu skupinu. Autori zaključuju da je nalaz snižene glutamatne aktivnosti rezultat progresije bolesti ili posljedica antipsihotične terapije, što se ranije događa u nekim moždanim regijama (15).
Kod kroničnih shizofrenih bolesnika u egzarcebaciji simptoma bolesti nađen je povišen glutamat u lijevom hipokampusu i lijevom dorzolateralnom prefrontalnom korteksu, dok je glutamin bio nepromijenjen u odnosu na kontrolnu skupinu zdravih osoba (16).
Navedeni rezultati (14, 15, 16) mogu ukazivati na pojačanu glutamatnu aktivnost u ranoj fazi bolesti ili psihotičnoj egzarcebaciji, dok je glutamatna funkcija reducirana u daljnjem tijeku bolesti (17).
U ispitivanju nepsihotičnih adolescenata s visokim genetskim rizikom obolijevanja od shizofrenije otkriven je povišen glutamat i glutamin/kreatin omjer u odnosu na kontrolnu skupinu (18).
Nakon primjenjene antipsihotične terapije kod kroničnih shizofrenih bolesnika Choe i suradnici pronašli su smanjenje omjera glutamat + gamaaminomaslačna kiselina / kreatin (19).
Szulc i drugi nalaze pozitivnu korelaciju Glx (GABA, glutamin i glutamat) s negativnim simptomima shizofrenije u temporalnom režnju, dok prije i nakon liječenja antipsihotičnom terapijom (risperidonom) nije nađena promjena u razini glutamata (20).
Glutamat zauzima sve značajnije mjesto u istraživanju shizofrenije. Također postaje sve značajniji pri njenom dijagnosticiranju i u terapiji. Spektroskopija magnetskom rezonancom kao neinvazivna metoda značajno doprinosi istraživanju glutamata u shizofreniji.