Uvod

Masno tkivo je najveći endokrinološki organ, metabolički je aktivno te producira kemijske spojeve – adipokine a njihova izmijenjena produkcija u suvišku masnog tkiva u pretilosti odgovorna je za upalno djelovanje i metabolički disbalans.

Pretilost ili gojaznost (debljina, adipositas, obesitas) definiramo kao prekomjerno nakupljanje masnih tkiva u tijelu zbog povećanja broja i volumena masnih stanica uslijed čega dolazi do povećanja tjelesne mase. U osnovi nastanka pretilosti je, doima se jednostavan, učinak dugotrajne pozitivne energetske neravnoteže gdje unos energije nadmašuje njenu potrošnju. Ipak, patofiziološki mehanizmi koji dovode do komorbiditeta u pretilosti su kompleksni i gotovo uvijek su prisutni - ili se tijekom vremena razvijaju - u gotovo svih pretilih bolesnika. Oni se već godinama istražuju i danas sve bolje razumiju a razumijevanje tih procesa je potrebno kako bismo pretilost ispravno prepoznavali kao bolest. Visoku učestalost pretilosti kojoj svjedočimo danas objašnjavamo prije svega okolišnim čimbenicima – visokoj dostupnosti hrane uz njen povećan unos i sve manji udio tjelesne aktivnosti u životu modernog čovjeka. Ipak, osim te tzv. pretilogene okoline smatra se da je dodatan faktor svakako i tzv. evolucijski pritisak -opstanak gena koji promiču pohranu masti. Navedeni učinak bio je potreban za preživljavanje ljudi u vrijeme gladovanja te je razvoj masnog tkiva kao specijaliziranog organa za pohranu energije bio svojevrsni evolucijski napredak. Ipak, danas u situaciji stabilne dostupnosti energije, prekomjerna akumulacija masnog tkiva dovodi do metaboličkih rizika uslijed upalnih procesa i potom razvoja niza nepovoljnih posljedica , o čemu će biti riječi u ovom članku.

U etiologiji debljine dakle ulogu imaju genetički ali i epigenetički i okolišni čimbenici koji utječu na ravnotežu između unosa hrane i potrošnje energije.

Ključni molekularni mehanizmi uključuju razvoj adipocita, regulaciju metabolizma lipida i glukoze te utjecaj signalnih putova koji kontroliraju apetit i sitost. 

Razvoj adipocita (adipogeneza) je proces stvaranja novih masnih stanica koja se smatra jednim od ključnih molekularnih mehanizama razvoja debljine. Geni kao što su PPARγ i C/EBPα su odgovorni za ovaj proces, a njihova aktivnost može dovesti do povećanja broja i veličine masnih stanica, što pridonosi debljini. Ipak, monogenska osnova debljine prisutna je u jako malom postotku bolesnika dok je u velikoj većini slučajeva riječ o poligenskoj predispoziciji za nastanak pretilosti sa simultanom ekspresijom više genskih varijanti koje utječu na razvoj debljine a mogu imati kumulativni efekt. U tek neznatnom postotku ukupnog broja pretilih radi se o tzv. sindromskoj pretilosti (uz razvojne syndrome kao što su  npr. Prader Wili, Cohen, Bardet Biedl sindrom ili drugi).

Masno tkivo nema samo inertnu ulogu za pohranu energije nego se smatra da je ono zapravo najveći endokrinološki organ. Metabolički je aktivno te producira kemijske spojeve – hormone, citokine, faktore rasta i vazoaktivne spojeve koje zajedničkim imenom nazivamo adipokini a njihova izmijenjena produkcija u suvišku masnog tkiva u pretilosti odgovorna je za upalno djelovanje i potom metabolički disbalans do kojeg dolazi.

U metabolizam lipida i glukoze koji se odvijaju u masnom tkivu uključeni su lipoliza koja označava razgradnju masti pohranjenih u adipocitima, koju potiču hormoni poput adrenalina i glukagona, lipogeneza koja se odnosi na sintezu novih masnih kiselina i triglicerida, prvenstveno u jetri i masnom tkivu, koja se potiče unosom hrane te regulacija glukoze u krvi na koju utječu hormoni poput inzulina i leptina koji reguliraju unos glukoze u stanice i njeno skladištenje u obliku glikogena ili masti.

Signalni putovi koji utječu na pretilost obuhvaćaju brojne hormone među kojima su do sada najbolje poznate uloge leptina, grelina i inzulina. Pojednostavljeno, leptinje hormon koji luče masne stanice, a koji signalizira mozgu da smanji unos hrane i poveća potrošnju energije. Niska razina leptina može dovesti do prejedanja. Grelin luči želudac, a hormone je koji potiče glad. Povećana razina grelina može potaknuti veći apetit.Inzulinluči gušterača a regulira metabolizam glukoze i pohranjivanje masti. Rezistencija na inzulin, koja je česta u debljini, može dovesti do dijabetesa tipa 2.

Epigenetika se odnosi napromjene u ekspresiji gena koje nisu uzrokovane promjenama u samoj DNK sekvenci. Okolišni faktori, kao što su prehrana i tjelovježba, mogu utjecati na epigenetičke promjene, a te promjene mogu potom utjecati na razvoj debljine odnosno metaboličkih poremećaja i bolesti. 

Molekularni mehanizmi upalnog procesa u pretilosti

Visceralno masno tkivo luči različite adipocitokine koji održavaju prisutnost trajne upale u tkivu ali i sustavno u krvožilnom sustavu. Uslijed navedenog dolazi do disfunkcije endotela i mogućnosti nastanka tromboza.

U procjeni zdravstvenog rizika osim samog učinka povećane tjelesne mase i količine suvišnog masnog tkiva bitan faktor čini njegova raspodjela. Poznato je da je nakupljanje masnog tkiva prema tzv. abdominalnom tipu raspodjele rizičnije za zdravlje od tzv. ginoidnog tipa debljine (nakupljanje masnog tkiva oko bokova). Smatra se da je visceralno masno tkivo hormonski aktivno, za razliku od supkutano smještenog masnog tkiva. Za povećanje kardiovaskularnog rizika u pretilosti ključna je hormonska aktivnost u visceralnom masnom tkivu koja je udružena uz upalni odgovor. Istraživanja su pokazala da je upala niskog stupnja prisutna u pretilosti odgovorna za razvoj inzulinske rezistencije, komplikacija povezanih s tim stanjem i potom razvoja šećerne bolesti tip 2.

Adipociti  igraju glavnu ulogu u nastajanju metaboličkog sindroma jer obavljaju ključne funkcije u regulaciji skladištenja i održavanju energijske ravnoteže. U tom procesu inzulin je važan kao kontrolni signalni mehanizam sinteze i pohrane rezervi u adipocite. Inzulinska neosjetljivost do koje dolazi u pretilosti potom u adipocitima dovodi do porasta lipolize i do otpuštanja slobodnih masnih kiselina i glicerola u cirkulaciju. Navedeno potom utječe na razvoj inzulinske neosjetljivosti u skeletnim mišićima te dodatno do povećanog stvaranja i otpuštanja glukoze u jetri.

Visceralno  masno tkivo luči različite adipocitokine (leptin, adiponektin, plazminogen-aktivator inhibitor 1 - PAI 1, tumor faktor nekroze alfa, interleukin 6, interleukin 1, rezistin) koji održavaju prisutnost trajne upale u tkivu ali i sustavno u krvožilnom sustavu. Poznato je da uslijed navedenog dolazi do disfunkcije endotela i mogućnosti nastanka tromboza, a dodatno je poznat učinak navedenog stanja na osjetljivost na inzulin. Abdominalno masno tkivo luči povećane količine faktora tumorske nekroze α i slobodnih masnih kiselina, što izravno utječe na inzulinsko signaliziranje, smanjuje preuzimanje glukoze u mišićima, dovodi do pretjerane sinteze triglicerida i izaziva glukoneogenezu u jetri.

Smatra se da su adipokini, citokini, kemokini i slobodne masne kiseline dodatni faktor koji  ometa inzulinski signal i promjene inzulinom reguliranih procesa kao što su homeostaza glukoze i metabolizam lipida što dodatno povisuje rizik razvoja šećerne bolesti tip 2. Ostali čimbenici za koje se pretpostavlja da igraju ulogu u inzulinskoj rezistenciji su adiponektin (sniženje), leptin, IL-6 i neki drugi adipokini.

Adiponektin, tzv. "dobar adipokin", ima povoljan učinak na inzulinsku rezistenciju i jak imunosupresivni učinak. Njegova razina negativno korelira s ITM i količinom masnog tkiva te je niži što je viša razina inzulina te u uvjetima inzulinske rezistencije.

Leptin (produkt gena ob) sudjeluje u regulaciji osjećaja sitosti i unosa hrane, a genetički nedostatak leptina dovodi do nekontroliranog unosa hrane i do morbidne pretilosti (ob–/ob– genotip). Za razliku od adiponektina, leptin ima imunostimulativno djelovanje, aktivira polimorfonuklearne neutrofile, djeluje antiapoptotički, potiče proliferaciju T limfocita, djeluje na produkciju citokina te aktivira monocite/makrofage.

Osim toga imunološke funkcije u masnom tkivu obavljaju i upalni citokini TNF-α, IL-6, MCP-1 i IL-1. Navedeni citokini i kemokini su izravno uključeni u uspostavljanje neosjetljivosti na inzulin i u razvoj kronične upale.

Proupalna molekula TNF-α je u brojnim istraživanjima opisana kao glavni čimbenik upale u masnom tkivu. Naime, adipociti na svojoj membrani prikazuju TNF receptore a u masnom tkivu pretilih osoba prekomjerno se proizvodi TNF-α. Obrnuto, njegova sinteza se smanjuje kako se smanjenje tjelesna masa. Dodatan učinak TNF-α na razvoj inzulinske neosjetljivosti odvija se preko složenih molekulskih mehanizama. Oni uključuju fosfatazu MKP-4/DUSP-9, SOCS-3 protein (supresor citokinskog signala), C-reaktivni protein te supstrat inzulinskog receptora IRS-1 te brojne druge. Dokazano je da se kod pretilih miševa koji ne mogu sintetizirati TNF-α ne razvija inzulinska rezistencija. Dodatno je utvrđena veza TNF-α s transkripcijskim faktorom NF-κB, koji kontrolira ekspresiju oko 400 različitih gena, od kojih je većina povezana s upalnim procesima općenito, pa tako i s upalnim procesima uzrokovanim debljinom. Smatra se da samo nakupljanje lipida u jetri dovodi do upale uslijed aktivacije NF-κB i njime uzrokovane sinteze upalnih citokina (TNF-α, IL-6, MCP-1, PAI-1) koji uzrokuju lokalnu i sistemsku inzulinsku neosjetljivost.

Makrofagi su dodatan medijator upale u masnom tkivu. Oni se u njemu nakupljaju i luče vlastiti spektar citokina koji doprinosi upalnom procesu. Također se smatra da utječu na promjene adipocitnih signala, induciraju tzv. metaboličku endotaksemiju i smanjuju angiogenezu a time doprinose možda i najvažnijem mehanizmu - stalnoj hipoksiji adipocita.

Zbog svega navedenog danas smatramo da je u pretilosti prisutna upala niskog intenziteta ali kroničnog tijeka.

Prema svemu navedenom visceralno masno tkivo se smatra primarnim čimbenikom za razvoj metaboličkih poremećaja, neosjetljivosti na inzulin i potom metaboličkog sindroma. Inzulinska rezistencija u bolesnika s tzv. središnjom (visceralnom) pretilosti prisutna je uz hipertenziju i dislipidemiju te se takvo stanje naziva metabolički sindrom. Ove pojavnosti predstavljaju snažne čimbenike rizika za šećernu bolest tipa 2 i kardiovaskularne bolesti. Ako se podsjetimo na činjenicu o preko 900 milijuna pretilih u svijetu (prema podacima WHO iz 2022. godine), te, prema prognozama Svjetske Federacije za Debljinu porastu broja na više od 1,4 milijarde pretilih u 2030. godini, uzevši u obzir gore navedene mehanizme možemo shvatiti i uzroke stalnog porasta broja oboljelih od šećerne bolesti tipa 2, od kojih je, smatra se, oko 80 % pretilo. Time je također jasniji stalan porast oboljelih od svih drugih kroničnih nezaraznih bolesti čija etiologija je povezana s kroničnom upalom i metaboličkim disbalansom prisutnima u gotovo svih bolesnika s pretilosti.  

Zaključak

Molekularni mehanizmi debljine su složeni i uključuju neprestani međuodnos genetskih predispozicija i okolišnih faktora. Razumijevanje ovih mehanizama ključno je za razvoj novih strategija liječenja i prevencije debljine. Bitno je da kao zdravstveni djelatnici imamo na umu mehanizme koji u tzv. visceralnoj debljini dovode do metaboličkih komplikacija i potom brojnih komorbiditeta u pretilosti a sve radi što uspješnijeg liječenja pacijenata. Dapače, još važnije bi bilo djelovati preventivno da zajedničkim naporima kao zdravstvena zajednica skupa s bolesnicima pokušamo spriječiti da do pretilosti i metaboličkih komplikacija uopće i dođe. Važno je da smo svjesni brojnih negativnih zdravstvenih reperkusija kronične upale u pretilosti i da pokušamo zajednički djelovati kako bi se usporile negativne prognoze brzorastućeg porasta broja oboljelih.

Literatura

1. World Obesity Atlas, World Obesity Federation, March 2025. dostupno na https://www.worldobesity.org/resources/resource-library/world-obesity-atlas-2025 (pristupljeno 11/2025)
2. WHO Obesity and overweight, dostupno na https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight (pristupljeno 11/2025)
3. Masood B, Moorthy M. Causes of obesity: a review. Clin Med. 2023;23(4):284-291.
4. REAVEN GM. Insulin resistance and its consequences. U: LeRoith D, Taylor SI, Olefasky JM, (ur.) Diabetes Mellitus: A fundamental and clinical text. 3. izd. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2004, p. 899-915.
5. Zatterale F, Longo M et al. Chronic Adipose Tissue Inflammation Linking Obesity to Insulin Resistance and Type 2 Diabetes Review. Frontiers in Physiology, 2020.
6. Ryden M, Dicker A et al. Mapping of early signaling events in tumor necrosis factor-alpha -mediated lipolysis in human fat cells. J Biol Chem 2002; 277: 1085–91.
7. Matsubara M, Maruoka S, Katayose S. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normalweight and obese women. Eur J Endocrinol 2002; 147: 173–80.
8. Rohm V. T, Meier T.D Inflammation in Obesity, Diabetes and related Disorders. Immunity. 2022. 55(1): 31–55.
9. Nicze, M., Dec, A. Et al. Molecular Mechanisms behind Obesity and Their Potential Exploitation in Current and Future Therapy. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 8202
10. Rubino, Francesco et al. Definition and diagnostic criteria of clinical obesity. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Volume 13, Issue 3, 221 – 262
11. Wensveen FM, Valteic S et al. The “Big Bang” in obese fat: Events initiating obesity-induced adipose tissue inflammation Eur. J. Immunol. 2015. 45: 2446–2456 
12. Wozniak SE, Gee LL et al. Adipose tissue: the new en docrine organ? A review article. Dig Dis Sci. 2009;54(9):1847-56.29.
13. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue:their relation to the metabolic syndrome.Endocr Rev.2000;21:679–738.30.
14.  Arner P. Obesity and the adipocyte. Regional adipocity in man. J Endocrinol. 1997;155: 191–2.31.
15.  Shen W, Wang Z et al. Adipose tissue quantification by imaging methods: a proposed classification. Obes Res.2003;11(1): 5–16.32.
16. Suganami T, Tanaka M, Ogawa Y. Adipose tissue inflammation and ectopic lipid accumulation. Endocr J. 2012;59(10):849-57.34.
17. Rosen ED, Spiegelman BM. What We Talk About When We Talk About Fat. Cell. 2014;156(1-2): 20–44.35.
18.  Rodriguez AM, Elabd C et al. Adipocyte differentiation of multipotent cells established from human adipose tissue. Biochem Biophys Res Commun. 2004;315(2):255-63