Lipoprotein(a) predstavlja važan, genetski determiniran biomarker kardiovaskularnog rizika. Rutinsko određivanje Lp(a) preporučuje se barem jednom tijekom života, osobito kod osoba s obiteljskom anamnezom rane kardiovaskularne bolesti ili prisutnim visokim rizikom za nastanak kardiovaskularnog događaja.
Uvod
Lipoprotein (a) smatra se jednim od najmoćnijih nasljednih čimbenika rizika za razvoj aterosklerotske kardiovaskularne bolesti.
Aterosklerotska kardiovaskularna bolest vodeći je globalni uzrok morbiditeta i mortaliteta u svijetu. Unatoč provedbi mjera primarne i sekundarne prevencije, pojavnost neželjenih kardiovaskularnih događaja i dalje je značajna a uzrok tome leži i u takozvanom „rezidualnom kardiovaskularnom riziku“ što se u najvećoj mjeri odnosi na procese tromboze i upale te metabolizam kolesterola. Stoga, aterosklerotska kardiovaskularna bolest zahtijeva učinkovite preventivne mjere. Uz navedeno nije za zanemariti i značajan ekonomski teret koji aterosklerotska kardiovaskularna bolest stavlja na zdravstveni sustav. Jedan od neovisnih čimbenika za razvoj aterosklerotske kardiovaskularne, bolesti koji sa svojim proinflamatornim i protrombotskim mehanizmima doprinosi aterogenosti jest lipoproteinska čestica plazme – lipoprotein (a) [Lp(a)]. Pokazalo se da je Lp(a) 5-6 puta aterogeniji od čestica poput lipoproteina niske gustoće (LDL), poznatog “uzročnika” nastanka aterosklerotske kardiovaskularne bolesti. Iznenađuje podatak da četvrtina svjetske populacije ima povišene razine Lp(a).
Mehanizam djelovanja Lp(a)
Lipoprotein(a) je lipoproteinska čestica plazme koja se sastoji od jezgre slične LDL-u, kodirana je genom LPA i biosintetizirana u jetri. Sadrži apolipoprotein B-100, kovalentno vezan za apolipoprotein A. Ova dva proteina nastaju u staničnim membranama hepatocita i povezane su jednim disulfidnim mostom. Razina apolipoproteina u cirkulaciji odražava broj lipoproteinskih čestica, a ne koncentraciju kolesterola. U tom smislu, razina apolipoproteina B (Apo B) odražava broj čestica lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL) bogatih trigliceridima i broj čestica LDL-a. Stoga se veći naglasak stavlja na broj malih i gustih LDL čestica nego na uobičajeno mjerenje LDL kolesterola. Razina Lp(a) u krvi je uglavnom određena genetski i stabilna tijekom života.
Mehanizam kojim lipoprotein(a) dovodi do nastanka aterosklerotskih promjena na krvnoj žili je višestruk. Lp(a) potiče upalne procese, povećava propusnost endotela, stimulira proizvodnju citokina, inducira apoptozu, sudjeluje u remodeliranju stijenke krvne žile, aterogenezi, odlaganju kalcija te razvoju trombogeneze. Ključni patofiziološki mehanizmi uključuju sljedeće:
-
Strukturna sličnost apolipoproteina(a) s plazminogenom omogućuje interferenciju Lp(a) s fibrinolitičkim sustavom. Time se povećava ekspresija inhibitora aktivatora plazminogena‑1 (PAI‑1), što dovodi do smanjene razgradnje plazminogena i njegove pretvorbe u plazmin, rezultirajući smanjenom fibrinolizom i povećanom trombotskom sklonošću.
-
Ulaskom u intimu arterija, Lp(a) podliježe oksidaciji, pri čemu nastaju reaktivni kisikovi spojevi i oksidirani fosfolipidi. Oni djeluju na različite stanične populacije, uključujući endotelne stanice i stanice glatkih mišića, potičući upalu, ekspresiju adhezijskih molekula te lokalnu kemotaksiju monocita i makrofaga.
-
Interakcija Lp(a) sa stanicama glatkih mišića inducira ekspresiju koštanog morfogenetskog proteina‑2 (BMP‑2), što potiče osteogenu diferencijaciju i dovodi do lokalnog razvoja vaskularnih kalcifikacija.
-
Oksidirani fosfolipidi dodatno aktiviraju makrofage i pojačavaju lokalni upalni odgovor, pri čemu dolazi do njihove transformacije u pjenaste stanice, ključne za nastanak i progresiju aterosklerotskog plaka.
-
Aktivacija receptora CD36, koji ima važnu ulogu u transportu masnih kiselina u stanicu i prisutan je na cirkulirajućim trombocitima, doprinosi aktivaciji i agregaciji trombocita, dodatno povećavajući trombogeni potencijal Lp(a).
Osim aterogenog učinka na krvne žile Lp(a) može potaknuti kalcifikaciju aortnog zaliska, što ga povezuje s razvojem degenerativne aortne stenoze.
Posljedice djelovanja LP(a) na kardiovaskularni sustav
Terapijsko snižavanje razina Lp(a) postaje sve značajnije područje interesa, s ciljem smanjenja rizika od nastanka i progresije aterosklerotske kardiovaskularne bolesti.
Brojne znanstvene studije potvrdile su uzročnu povezanost između povišenih razina lipoproteina(a) i povećanog rizika od razvoja koronarne i periferne arterijske bolesti, zatajenja srca, miokardne fibroze, stenoze aortnog zaliska, bolesti aorte te ishemijskog moždanog udara. Također, povišene koncentracije Lp(a) povezane su s većim rizikom od kardiovaskularnih događaja u bolesnika s već postojećom kardiovaskularnom bolešću, neovisno o razinama LDL‑kolesterola.
Razine Lp(a) veće od 430 nmol/L (180 mg/dL) smatraju se pokazateljem vrlo visokog kardiovaskularnog rizika. Povišeni Lp(a) povezan je s 3–4 puta većim rizikom za nastanak akutnog infarkta miokarda, tri puta većim rizikom za razvoj aortne stenoze, 1,6 puta većim rizikom ishemijskog moždanog udara, 1,4 puta većim rizikom periferne arterijske bolesti, 1,5 puta većim rizikom kardiovaskularne smrtnosti te 1,2 puta većim rizikom ukupne smrtnosti.
Dodatno, koncentracije Lp(a) mogu biti povišene u upalnim stanjima, poput reumatoidnog artritisa ili kronične bolesti bubrega, što dodatno doprinosi ukupnom kardiovaskularnom riziku.
Postoji linearna povezanost između koncentracije Lp(a) i kardiovaskularnog rizika. Tako terapijsko smanjenje razina Lp(a) postaje tema od interesa s ciljem smanjenja rizika za nastanak i progresiju aterosklerotske kardiovaskularne bolesti. Probir pacijenata na povišene razine Lp(a) mogao bi pomoći u identificiranju onih kojima je potrebna agresivnija terapija hipolipemicima i upravljanje rizikom od kardiovaskularnih bolesti. Iznesen je prijedlog da se kod mlađih pacijenata koronarna bolest srca može objasniti s povišenim razinama Lp(a), s ili bez drugih čimbenika rizika. Razlog zbog kojeg se testiranja do sada nisu provodila redovito leži dijelom i u nedostatku dostupnih farmakoloških intervencija specifično usmjerenih na Lp(a).
Terapijski pristupi u snižavanju razine Lp(a)
Nove terapije za smanjenje Lp(a) uglavnom se temelje na RNA tehnologiji, uključujući male interferirajuće RNA molekule i antisense oligonukleotide.
Dosadašnja istraživanja pokazala su da nekoliko terapijskih pristupa može dovesti do sniženja koncentracije lipoproteina(a) u plazmi, uključujući i lijekove koji su izvorno razvijeni za snižavanje razina LDL‑kolesterola. Zbog izražene aterogene uloge Lp(a), terapije usmjerene na njegovo snižavanje sve su više u fokusu znanstvenog i kliničkog interesa.
Trenutačno dostupne hipolipemijske terapije, poput statina i ezetimiba, ne dovode do klinički značajnog sniženja koncentracije Lp(a). Nasuprot tome, primjena PCSK9 inhibitora, uključujući evolokumab i alirokumab, rezultira smanjenjem razine Lp(a) do približno 30 %. Iako ovi lijekovi nisu specifično razvijeni za ciljano snižavanje Lp(a), trenutačno su jedina dostupna farmakološka opcija koja učinkovito snižava njegove koncentracije te istodobno poboljšava kardiovaskularne ishode. Uočeno je da su i alirokumab i evolokumab povezani sa značajnim smanjenjem razina Lp(a), pri čemu je učinak izraženiji u bolesnika s višim početnim koncentracijama.
Dodatno, inkliseran, mala interferirajuća RNA (siRNA) usmjerena na PCSK9, pokazao je sposobnost snižavanja razina LDL‑kolesterola, apolipoproteina B100 i Lp(a), pri čemu se smanjenje koncentracije Lp(a) kreće u rasponu od 15 % do 25 %, ovisno o primijenjenoj dozi.
Terapeutska afereza trenutačno je jedina terapijska metoda specifično usmjerena na uklanjanje/smanjenje vrijednosti Lp(a) (za 60-80 %) koja je odobrena u nekim zemljama za slučajeve vrlo povišene razine i progresivne aterosklerotske bolesti.
Nove terapije za smanjenje Lp(a) uglavnom se temelje na RNA tehnologiji, uključujući male interferirajuće RNA molekule (siRNA) i antisense oligonukleotide (ASO). ASO jesu kratke jednolančane sintetske molekule RNA ili DNA koje vežući se na komplementarne sekvence reguliraju ekspresije gena. Ovaj proces učinkovito inhibira proizvodnju proteina apoA i u konačnici snižava razinu Lp(a). U tu skupinu spadaju lijekovi poput pelacarsena, lepodisirana, olpasirana i zerlasirana koji se trenutačno nalaze još u srednjim i kasnim fazama kliničkih ispitivanja.
Zaključak
Lipoprotein(a) predstavlja važan, genetski determiniran biomarker kardiovaskularnog rizika. Unatoč trenutno još uvijek ograničenim terapijskim mogućnostima, brzi razvoj novih ciljanih lijekova pruža nadu za učinkovito snižavanje Lp(a) i smanjenje povezanog rizika. S obzirom na genetsku uvjetovanost i činjenicu da koncentracija Lp(a) ostaje uglavnom stabilna tijekom života, rutinsko određivanje Lp(a) preporučuje se barem jednom tijekom života, osobito kod osoba s obiteljskom anamnezom rane kardiovaskularne bolesti ili prisutnim visokim rizikom za nastanak kardiovaskularnog događaja.
Literatura
- Kronenberg F. Human genetics and the causal role of lipoprotein(a) for various diseases. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30(1):87–100.
- Clarke R et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. N Engl J Med. 2009;361(26):2518–28.
- Koschinsky ML, Marcovina SM. The relationship between lipoprotein(a) and the complications of atherosclerosis. Clin Chem Lab Med. 2004;42(10):1207–13.
- Tsimikas S. A test in context: lipoprotein(a). J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692–711.
- Reiner Ž, Miličić D, Rogić D, Manola Š, Ružić A, Canecki-Vražić S, Kristić I, Bilić Zulle L, Đerek L, Šerić V, et al. Povećani lipoprotein(a) – neovisni čimbenik kardiovaskularnog rizika – preporuke za određivanje i liječenje. Liječ Vjesn. 2024;146:49–61.
- Capoulade R et al. Lipoprotein(a) and calcific aortic valve stenosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66(11):1236–46.
- Kamstrup PR et al. Lipoprotein(a) concentrations, oxidized phospholipids, and risk of myocardial infarction. JAMA. 2009;301(22):2331–9.
- Burgess S et al. Lipoprotein(a) and coronary disease: Mendelian randomization study. Eur Heart J. 2018;39(27):2539–50.
- Larsson SC, Gill D, Mason AM, Jiang T, Bäck M, Butterworth AS i sur. Lipoprotein(a) in Alzheimer, Atherosclerotic, Cere- brovascular, Thrombotic, and Valvular Disease: Mendelian Randomization Investigation. Circulation. 2020;141(22): 1826–8.
- O’Donoghue ML et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation. 2019;139(12):1483–92.
- O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP, et al. Lipoprotein(a), PCSK9 inhibition, and cardiovascular risk. Circulation. 2019;139(12):1483-92. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037184.Viney NJ et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a): a randomized trial. N Engl J Med. 2016;374(2):144–55.
- Pokrovsky SN, Afanasieva OI, Ezhov MV. Therapeutic apheresis for management of Lp(a) hyperlipoproteinemia. Curr Atheroscler Rep. 2020;22(11):68. doi:10.1007/s11883-020-00886-0
- Cleveland Clinic. Cleveland Clinic‑Led Trial Finds Novel Drug Can Reduce Lipoprotein(a), an Important Risk Factor of Heart Disease, by More Than 80%. Nov 18 2024. Available from: https://newsroom.clevelandclinic.org/2024/11/18/cleveland‑clinic‑led‑trial‑finds‑novel‑drug‑can‑reduce‑lipoproteina‑an‑important‑risk‑factor‑of‑heart‑disease‑by‑more‑than‑80/
- Bhatia HS, Bajaj A. Pelacarsen: mechanism of action and Lp(a)-lowering effect. J Clin Lipidol. 2025;––. doi:10.1016/j.jacl.2025.06.004.
- Groenen AG, Matveyenko A, Matienzo N, Halmos B, Zhang H, Westerterp M, Reyes-Soffer G. Apolipoprotein(a) production and clearance are associated with plasma IL-6 and IL-18 levels, dependent on ethnicity. Atherosclerosis. 2024;391:117474. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2024.117474
- Greco A, Finocchiaro S, Spagnolo M, Faro DC, Mauro MS, Raffo C, Sangiorgio G, Capodanno D. Lipoprotein(a) as a pharmacological target: premises, promises, and prospects. Circulation. 2025;151(6). doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069210.
- Farzam K, Zubair M, Senthilkumaran S. Lipoprotein A. StatPearls Publishing; 2025 Jan.
