Uvod

Promjene životnog stila same po sebi rijetko omogućuju dugoročno održiv gubitak tjelesne mase.

Debljina je danas globalno prepoznata kao kronična, progresivna i relapsirajuća bolest koja zahvaća više organskih sustava i uključuje složene patofiziološke mehanizme, a ne samo poremećaj ravnoteže unosa i potrošnje energije. Dijagnoza debljine ne smije temeljiti isključivo na indeksu tjelesne mase (ITM) nego na postojanju posljedica i funkcionalnog oštećenja povezanog s viškom masnog tkiva. Iako se indeks tjelesne mase i dalje koristi kao osnovni probirni alat na populacijskoj razini, on ne odražava raspodjelu masnog tkiva niti stupanj njegove metaboličke disfunkcije te stoga nije dostatan za postavljanje kliničke dijagnoze debljine.

Suvremeni dijagnostički pristup uključuje kombinaciju antropometrijskih mjera koje bolje odražavaju kardiometabolički rizik, poput opsega struka, omjera struka i bokova (WHR) te omjera struka i visine (WHtR). Vrijednosti iznad 102 cm za muškarce i 88 cm za žene, odnosno WHtR ≥0,5, ukazuju na značajno povećan metabolički rizik, čak i u osoba s ITM-om ispod dijagnostičkog praga za debljinu.

Prema Lancet konceptu, dijagnoza debljine ne temelji se isključivo na antropometrijskim pokazateljima, nego na postojanju klinički relevantnih posljedica viška masnog tkiva, odnosno funkcionalnog oštećenja organa i sustava. Time se razlikuje prekomjerna tjelesna masa bez bolesti od kliničke debljine s razvijenim komplikacijama, koja zahtijeva aktivno liječenje.

Masno tkivo se u modernom konceptu smatra endokrinim organom koji luči brojne adipokine, regulira upalu, metabolizam i neuroendokrine signale, a njegova disfunkcija izravno doprinosi razvoju šećerne bolesti tipa 2, hipertenzije, dislipidemije, metabolički povezane masne bolesti jetre (MASLD), opstruktivne apneje u snu (OSA), kardiovaskularnih (KV) bolesti i osteoartritisa (OA).

Jedna od ključnih poteškoća u liječenju debljine proizlazi iz snažnih bioloških adaptacijskih mehanizama koji se aktiviraju tijekom mršavljenja. Smanjenje tjelesne mase uzrokuje porast razine grelina, pad koncentracije leptina i drugih hormona sitosti, smanjenje bazalnog metabolizma, povećanje energetske učinkovitosti i osjetljivosti na hranom povezane podražaje. Upravo zbog toga se organizam nakon početnog gubitka tjelesne mase kreće u smjeru povratka na početnu težinu. Ove biološke prilagodbe jasno objašnjavaju zašto su promjene životnog stila, u prosjeku dovoljno učinkovite samo za kratkoročni gubitak od nekoliko postotaka tjelesne mase, ali nisu dovoljne za dugoročno održavanje ni za kontrolu komplikacija. Farmakoterapija se stoga nametnula kao ključan element cjelovitog liječenja debljine.

U posljednjih nekoliko godina svjedočimo izuzetno brzom razvoju novih terapija za liječenje debljine, osobito među agonistima glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) receptora i dualnim agonistima GIP/GLP-1 (GIP, glukozno-ovisni inzulinotropni peptid) receptora. Studije iz STEP programa za semaglutid i SURMOUNT programa za tirzepatid dramatično su promijenile paradigmu liječenja jer su pokazale učinke na gubitak tjelesne mase usporedive s rezultatima barijatrijske kirurgije. Istodobno, sve je više podataka o pozitivnom učinku ovih lijekova na MASLD, kardiovaskularne bolesti i osteoartritis. U Hrvatskoj dostupnost suvremenih terapija i dalje je ograničena, no njihova primjena ubrzano raste zahvaljujući snažnim dokazima o kliničkoj koristi i dubokoj promjeni u razumijevanju debljine kao bolesti masnog tkiva.

Biološka osnova potrebe za farmakoterapijom

Biološke adaptacije nakon mršavljenja potiču povratak tjelesne mase.

Dugoročnu kontrolu debljine teško je postići bez farmakoterapije kod bolesnika koji su razvili metaboličke komplikacije ili kod kojih postoji visok rizik progresije bolesti. Dokazano je da promjene životnog stila omogućuju gubitak od tri do pet posto, dok su za klinički relevantno smanjenje kardiometaboličkog rizika potrebne redukcije od deset do petnaest posto tjelesne mase. S obzirom na biološke adaptacije koje prate mršavljenje, farmakoterapija postaje nužna kako bi se potaknuo gubitak mase, ali i kako bi se on dugoročno održao.

 

Tirzepatid – sinergijsko djelovanje GIP i GLP-1 receptora u liječenju debljine

Farmakoterapija je nužna za dugoročnu kontrolu debljine i njezinih komplikacija.

Tirzepatid je dualni agonist GIP i GLP-1 receptora, a njegova primjena obilježila je dosad najveći iskorak u farmakoterapiji debljine. U SURMOUNT-1 studiji dokumentiran je prosječan gubitak tjelesne mase od 15 do 23 %, dok su u SURMOUNT-2, koji je uključivao osobe sa šećernom bolešću tipa 2, rezultati bili jednako impresivni u kontekstu glikemijske kontrole. SURMOUNT-3 i SURMOUNT-4 dodatno su potvrdili da tirzepatid omogućuje održavanje gubitka tjelesne mase u dugotrajnom razdoblju, što ukazuje na intenzivan učinak na neuroendokrine regulacijske mehanizme.

Tirzepatid izravno djeluje na adipocite, što je dokumentirano u više translacijskih studija u kojima je pokazano da GIP receptor, koji je snažno izražen na adipocitima, modulira metabolizam masnog tkiva i smanjuje upalni odgovor. Na razini glikemije tirzepatid postiže redukciju HbA1c veću od bilo kojeg drugog inkretinskog lijeka, često dovodeći do remisije predijabetesa i značajnog smanjenja potrebe za drugim hipoglikemicima. Na razini lipidnog profila smanjuje trigliceride, poboljšava HDL i značajno smanjuje visceralnu mast, što je snažno povezano s ukupnim kardiovaskularnim rizikom.

Posebno je važno istaknuti učinak tirzepatida na MASLD. U SYNERGY-NASH studiji dokumentirano je histološko poboljšanje u metabolički povezanom steatohepatitisu (MASH), uključujući smanjenje upale i fibroze, što predstavlja jedan od najznačajnijih pomaka u farmakoterapiji ove sve prisutnije bolesti. Uz to, tirzepatid smanjuje sistolički i dijastolički tlak, poboljšava parametre respiratorne funkcije kod bolesnika s OSA-om i smanjuje mjerljive pokazatelje sistemske upale, što ga čini terapijom izbora kod bolesnika s ovim komorbiditetima.

Najčešće nuspojave su gastrointestinalne i ovise o dozi te brzini titracije. Uključuju mučninu, povraćanje, proljev, konstipaciju i nadutost, pri čemu je mučnina najizraženija u početnoj fazi liječenja i najčešće prolazna. Postupna titracija značajno smanjuje učestalost i intenzitet ovih simptoma.

Semaglutid 2,4 mg – snažna redukcija tjelesne mase i dokazana kardiovaskularna zaštita

Semaglutid je drugi najmoćniji lijek za liječenje debljine te jedan od najviše istraživanih u povijesti farmakoterapije debljine. STEP program jasno je pokazao gubitak od 12 do 17 % tjelesne mase, a učinci su potvrđeni i u stvarnoj kliničkoj praksi. Najznačajniji podatak ipak dolazi iz SELECT studije, gdje je pokazano da semaglutid smanjuje rizik od velikih kardiovaskularnih događaja za dvadeset posto kod osoba s prekomjernom tjelesnom masom i preboljelim kardiovaskularnim događajem, čak i u odsutnosti šećerne bolesti. Time semaglutid postaje jedina terapija za liječenje debljine s tako jasnim dokazom kardioprotekcije.

U liječenju MASLD-a semaglutid ima značajnu ulogu. Podaci iz randomiziranih ispitivanja pokazuju smanjenje masne infiltracije jetre, kao i poboljšanje jetrenih enzima. U ispitivanju koje je uključivalo bolesnike s MASH-om zabilježena je rezolucija upale kod većine sudionika. Na temelju ovih podataka, semaglutid je odobren od strane FDA za liječenje MASLD-a u bolesnika s metaboličkom disfunkcijom, čime postaje prvi inkretinski lijek s regulatornim priznanjem u ovom terapijskom području.

Značajan napredak ostvaren je i u razumijevanju koristi semaglutida u osteoartritisu. U randomiziranim studijama i post-hoc analizama STEP programa uočeno je smanjenje boli u koljenima, poboljšanje funkcionalnog kapaciteta i smanjenje upalnih biomarkera, što upućuje na kombinirani mehanički i protuupalni učinak.

Najnoviji razvoj u terapiji semaglutidom uključuje višu dozu od 7,2 mg jednom tjedno a podaci iz  ispitivanja ukazuju na prosječan gubitak tjelesne mase veći od 20 %, čime se učinkovitost semaglutida približava rezultatima dualnih agonista.

Ovi rezultati potvrđuju da semaglutid nije samo lijek za smanjenje tjelesne mase, nego multisistemska terapija s jasnim učinkom na ključne komplikacije debljine, uključujući KV bolest, MASLD i OA. Nuspojave su iste kao u svih pripadnika inkretinske skupine lijekova.

Liraglutid 3 mg – dugogodišnje iskustvo i stabilan sigurnosni profil

Liraglutid je prvi agonist GLP-1 receptora odobren za liječenje debljine i lijek s najduljim kliničkim iskustvom u ovoj indikaciji. U dozi od 3 mg jednom dnevno omogućuje prosječan gubitak tjelesne mase od 7–10 %, potvrđen u SCALE programu kliničkih ispitivanja. Uz redukciju tjelesne mase, liraglutid poboljšava glikemijsku kontrolu, smanjuje inzulinsku rezistenciju i odgađa razvoj šećerne bolesti tipa 2 u osoba s predijabetesom.

Terapija dovodi do umjerenog sniženja sistoličkog krvnog tlaka i blagog poboljšanja lipidnog profila, čime pridonosi smanjenju kardiometaboličkog rizika. U bolesnika s MASLD-om zabilježeno je smanjenje jetrene steatoze i poboljšanje jetrenih enzima, iako su ti učinci slabije izraženi u usporedbi s potentnijim inkretinskim terapijama.

Glavna prednost liraglutida jest dobro poznat sigurnosni profil, uz pretežito blage i prolazne gastrointestinalne nuspojave. Iako manje učinkovit od semaglutida i tirzepatida, liraglutid ostaje vrijedna terapijska opcija u bolesnika koji ne podnose snažnije lijekove ili kod kojih je potreban postupniji i stabilniji terapijski pristup.

Naltrekson/bupropion – kombinirana farmakoterapija za liječenje debljine s posebnim sigurnosnim razmatranjima

Kombinacija naltreksona i bupropiona djeluje na dopaminergičke i opioidne putove nagrade te smanjuje kompulzivno prejedanje. Međutim, u Hrvatskoj nije dostupna, čime je klinička primjena ograničena unatoč dokumentiranom gubitku tjelesne mase od pet do devet posto. Kombinacija naltreksona/bupropiona može imati nepovoljan učinak na krvni tlak. Zbog noradrenergičkog djelovanja bupropiona zabilježen je blagi porast sistoličkog i dijastoličkog tlaka (≈1–3 mmHg) te frekvencije srca, osobito u početnoj fazi liječenja. Terapija je kontraindicirana kod nekontrolirane hipertenzije, a u ostalih bolesnika zahtijeva pažljivo praćenje krvnog tlaka.

Orlistat – ograničena učinkovitost unatoč dostupnosti

Orlistat je jedini lijek za debljinu u Hrvatskoj koji se nalazi na osnovnoj listi HZZO-a, no njegova je ukupna učinkovitost vrlo skromna. Iako može pomoći u smanjenju LDL-kolesterola, prosječan gubitak tjelesne mase iznosi tri do pet posto, a gastrointestinalne nuspojave značajno smanjuju adherenciju. Stoga je njegova primjena danas znatno rjeđa.

Zaključak

Farmakoterapija je nezamjenjiv dio suvremenog liječenja debljine i ključna je za postizanje trajnog gubitka tjelesne mase, ublažavanje metaboličkih komplikacija i poboljšanje ukupnog zdravlja. Tirzepatid i semaglutid 2,4 mg predstavljaju terapije prve linije za većinu bolesnika s kliničkom debljinom jer omogućuju gubitak tjelesne mase usporediv s barijatrijskom kirurgijom i pružaju dodatne koristi, uključujući poboljšanje MASLD-a, smanjenje KV rizika, poboljšanje simptoma OA i OSA-e te regulaciju glikemije. Liraglutid zadržava važno mjesto u terapiji zahvaljujući dugogodišnjem iskustvu i stabilnom sigurnosnom profilu, dok naltrekson/bupropion i orlistat imaju ograničenu ulogu zbog dostupnosti odnosno skromne učinkovitosti. Ključno je razumjeti da debljina zahtijeva dugoročnu, individualiziranu i multidisciplinarnu skrb. Integracija nutritivne edukacije, psihološke podrške, povećane tjelesne aktivnosti i farmakoterapije omogućuje najstabilnije ishode i najveću šansu za remisiju komplikacija povezanih s disfunkcionalnim masnim tkivom.

U konačnici, moderni lijekovi za liječenje debljine značajno mijenjaju tijek bolesti i omogućuju postizanje ciljeva koji su donedavno bili nedostižni, čime se otvara novo razdoblje u razumijevanju i liječenju ove kompleksne kronične bolesti.

Literatura

1. Apovian CM, Aronne LJ, Halseth AE, et al. Naltrexone/bupropion for obesity management. Lancet. 2013;381:805–816.
2. Baretić M. Danas smo deblji nego ikada – zašto? Medicus. 2025;34(1):71–78.
3. Bihlet AR, Byrjalsen I, Bay-Jensen AC, et al. Effects of semaglutide on joint pain and inflammation in knee osteoarthritis: a randomized trial. Ann Rheum Dis. 2023;82:145–153.
4. Bray GA, Heisel WE, Afshin A, et al. The science of obesity management: Endocrine Society guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:1–55.
5. Browning LM, Dixon JB, et al. Obesity: an organ system disease. Lancet. 2025;405:115–127.
6. European Association for the Study of Obesity. Clinical Practice Guidelines for Obesity Management in Europe. EASO; 2024.
7. Flint A, Andersen HS, Hock M, et al. Semaglutide reduces liver fat in people with obesity: MRI-PDFF study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7:101–110.
8. Frias JP, Wynne AG, Dilorenzo DJ, et al. Tirzepatide in adults with obesity without diabetes (SURMOUNT-3). Lancet. 2023;402:1800–1811.
9. Hrvatsko endokrinološko društvo. Position statement o dijagnostici i liječenju debljine u odraslih. 2024.
10. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for obesity (SURMOUNT-1). N Engl J Med. 2022;387:205–216.
11. Klobučar S. Sveobuhvatno liječenje debljine – od prevencije do intervencije. Medicus. 2025;34(1):85–93.
12. Kuchay MS, Kruger DF, Chuntova P, et al. Tirzepatide reduces liver fat content in obesity: MRI-PDFF. Diabetes Care. 2023;46:1134–1142.
13. Ludvik B, Giorgino F, Jodar E, et al. Tirzepatide for obesity in type 2 diabetes (SURMOUNT-2). Lancet. 2023;402:1781–1793.
14. Ludvik B, Capehorn M, et al. Tirzepatide as adjunct to lifestyle therapy (SURMOUNT-4). Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11:406–417.
15. Messier SP, Mihalko SL, Loeser RF, et al. GLP-1 receptor agonism and joint symptom improvement in knee osteoarthritis. Arthritis Care Res. 2024;76:512–520.
16. Mirošević G. Možemo li kontrolirati apetit? Medicus. 2025;34(1):79–84.
17. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. Semaglutide for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2021;384:1113–1124.
18. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. Liraglutide for weight loss: a randomized trial. N Engl J Med. 2015;373:11–22.
19. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of sustained weight loss with semaglutide on major cardiovascular events: SELECT trial. JAMA. 2024;331:1234–1245.
20. Sanyal AJ, Frias JP, Thompson J, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (SYNERGY-NASH). N Engl J Med. 2024;390:1234–1247.
21. Sjöström L, Pi-Sunyer X, et al. Orlistat-induced weight loss and cardiovascular risk improvements: systematic review. Obes Rev. 2008;9:449–461.
22. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, et al. Semaglutide and intensive behavioral therapy in obesity (STEP 3). JAMA. 2021;325:1403–1413.
23. Wang T, He B, DeVries J, et al. Knee osteoarthritis improvement with semaglutide-associated weight loss: STEP post-hoc analysis. Obesity. 2023;31:2251–2260.
24. WHO. Obesity and overweight: Key facts. 2024.
25. Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Semaglutide in overweight or obesity (STEP 1). N Engl J Med. 2021;384:989–1002.