Uvod

Epilepsija je jedna od najčešćih kroničnih neuroloških bolesti od koje u Republici Hrvatskoj boluje više od 45 000 osoba. Migrena je jedna od najčešćih vrsta glavobolje koja se danas vrlo uspješno liječi. Obje bolesti predstavljaju značajan javnozdravstveni problem zbog svoje učestalosti,  kroničnog tijeka i utjecaja na kvalitetu života oboljelih. Tradicionalno se promatraju kao zasebni entiteti, no istraživanja ukazuju na njihovu čestu istodobnu pojavnost, odnosno komorbiditet, koji se javlja češće nego u općoj populaciji (1–3) i kod muškaraca i kod žena. Komorbiditet epilepsije i migrene može otežati dijagnostiku bolesti, utjecati na izbor optimalne terapije te pogoršati klinički tijek obje bolesti. Posebnu pozornost privlači povezanost epilepsije i migrene s aurom, kao i postojanje rijetkih kliničkih entiteta poput migralepsije (1,3).

Cilj ovog rada je prikazati učestalost, patofiziološke mehanizme, kliničke značajke, genetsku podlogu i terapijske opcije epilepsije i migrene.

Epidemiologija komorbiditeta

Epidemiološke studije ukazuju da je prevalencija migrene značajno viša u osoba s epilepsijom u usporedbi s općom populacijom. Procjenjuje se da migrena pogađa 8–12 % opće populacije, dok se u osoba s epilepsijom javlja čak u 20–40 % slučajeva, ovisno o tipu epilepsije i metodologiji istraživanja (2,3). S druge strane, osobe s migrenom, osobito migrenom s aurom, imaju povećan rizik od razvoja epilepsije u odnosu na osobe bez migrene (1). Ova dvosmjerna povezanost upućuje na zajedničke etiološke i patofiziološke čimbenike. Posebno je naglašena povezanost žarišnih epilepsija i migrene s aurom, dok je komorbiditet rjeđi kod epilepsija s gubitkom svijesti ( nekada nazivane generalizirane epilepsije) (2).

Patofiziološki mehanizmi

U osnovi komorbiditeta epilepsije i migrene su zajednički patofiziološki mehanizmi koji uključuju poremećaje neuronalne ekscitabilnosti, neurotransmisije i kortikalne aktivnosti.

Jedan od ključnih mehanizama je neuronalna hiperpodražljivost kao  temeljni patofiziološki proces u epilepsiji, ali ima važnu ulogu i u migreni (4). Zapaženo je tijekom vidnih aura smanjenje krvnog protoka koje se širi zatiljnim režnjem, ali poštujući citoarhitektonsku strukturu moždane kore, a ne cirkulacijsku mrežu. To je dovelo do pretpostavke da se radi o tzv. „širećoj depresiji” (engl. spreading depression) uz pretpostavku da su neuralni, a ne cirkulacijski tj.vaskularni mehanizmi odlučujući u nastanku migrene. „Šireća depresija” označava širenje vala depolarizacije zatiljnim moždanim tkivom, a nakon toga slijedi val oligemije koja uzrokuje simptome aure.

Pretpostavke kojima se tumači patogeneza migrene su:

1. vaskularna (abnormalna širenje krvnih žila, moguće sniženje razine serotonina u krvi),
2. neuralna (upalni mehanizmi u moždanom deblu u početku napadaja),
3. neurovaskularna teorija (vaskularni i neuralni mehanizmi u kojima je najbitnija uloga serotonina).

U patogenezi migrene najvažniju ulogu imaju jezgre moždanog debla i periakveduktalna siva tvar, a okidačem se smatra aktivacija jezgara u moždanom deblu kontralateralno ( nucleus raphe-serotoninergička; locus coeruleus-adrenergička) - generatori migrene. Nepoznat je razlog aktivacija tih područja, ali se smatra da postoji sklonost živčanog sustava da na podražaj odgovori jakim neurokemijskim promjenama. To će dovesti do pojačane cirkulacije na suprotnoj strani od migrenske boli, stimulirati simpatičke, serotoninergičke i adrenergične neurone te dovesti do vazodilatacije meningealnih i velikih intrakranijalnih arterija. Te arterije osjetljivije su na bol zbog osjetne inervacije 1. neuronom trigeminalnog živca i dovest će do otpuštanja tvari P i calcitonin gene-related peptid (CGRP) koji uzrokuju bol i dilataciju krvnih žila. Tada pokreti koji inače nisu bolni (sagibanje, kretanje, kihanje) uzrokuju i pogoršavaju pulsirajuću bol što objašnjava činjenicu da bolesnik u migreni  mora mirovati u tihoj i mračnoj prostoriji kako bi smanjio bol. Poremećaji ravnoteže između ekscitatornih i inhibitornih neurotransmitera (glutamata i GABA-e) dovode do nastanka epileptičkih napadaja i migrenskih glavobolja (2).

Kod migrene s aurom kortikalna šireća depresija može sniziti prag za nastanak epileptičkog napadaja, čime se objašnjava bliska povezanost migrene s aurom i epilepsije.

Dodatno, poremećaji funkcije ionskih kanala (natrijskih, kalcijevih i kalijevih) mogu dovesti do  razvoja oba poremećaja, što potvrđuje koncept epilepsije i migrene kao kanalopatija.

Kliničke značajke i dijagnostički izazovi

Oko 8 % bolesnika s migrenom pati od migrene bez aure. Migrena je karakterizirana obično unilateralnim, rijetko bilateralnim glavoboljama čeono, oko oka i sljepoočno. Bol često počinje zatiljno, širi se prema čelu poput  pulzacija s popratnom mučninom i povraćanjem, preosjetljivošću na svjetlo (fotofobija) i zvuk (fonofobija). Pojavi migrenske glavobolje često prethode premonitorni znakovi u kojem se pojavljuju poremećaji raspoloženja, apetita, zbunjenost, rastresenost, neuobičajeno dobro raspoloženje, povećana potreba za hranom, slat-kim. Češća je kod žena u odnosu na muškarce (2:1). Nerijetko počinje u dječjoj dobi, a u 90 % osoba s migrenom nastupa prije 40 godine života. Migrene se ponavljaju tijekom života, ali u kasnijim godinama života njihova učestalost opada.

Migrena s aurom se javlja u 15-20 % bolesnika s migrenom. Aura prethodi napadaju migrene a karakterizirana je prolaznim neurološkim simptomima: vidni simptomi (pozitivni-scintilirajući skotom-svjetlucajući obojeni ili crno-bijeli podražaji) ili negativni (slijepe točke, gubitak jednog dijela vidnog polja) ili oboje, osjetni ispadi (utrnulost,mravinjanje), poremećaji govora ( disfazije/afazije). Aura traje 5-20 min najduže 1 sat, potom slijedi jaka pulzirajuća glavobolja.

Tipičan nastup simptoma i njihovo povlačenje razlikuje migrenu od moždanog udara.

Ako neurološki ispadi nastali tijekom aure traju jedan do tjedan dana, govorimo o kompliciranoj migreni.

Napada migrene može izazvati hormonalna promjena (menstruacijski ciklus), neke vrste hrane koja sadrži tiramin (sirevi),  nitrite (hrenovke, salame), čokolada (feniletilalanin), dodaci  hrani (glutamat), lijekovi (kontraceptivi) ili vazodilatatori (nitroglicerin), meteorološke promjene , tjelesni napor, psihički čimbenici mogu takoder izazvati migrenu, obično krajem tjedna (weekend glavobolje). Treba spomenuti familijarnu hemiplegičnu migrenu kod koje je uz hemiparezu pozitivna obiteljska anamneza, a identificiran je lokus na kromosomu 19p13 koji je povezan s mutacijom gena za kalcijske voltažne kanale.

Bazilarna migrena se većinom pojavljuje u mladih osoba i obično se izmjenjuje s uobičajenim migrenskim napadajima s aurom: vidni simptomi, dizartrija, vertigo, tinnitus, oslabljen sluh, dvoslike, ataksija, bilateralne parestezije/pareze, poremećaj svijesti, inkontinencija (djeca).

Aura bez migrene: ponekad se bolesnik tuži samo na pojavu simptoma koji odgovaraju auri,bez pojave glavobolje, no pojava prvi put u osobe s više od 40 godina života zahtijeva neurovaskularnu obradu (isključiti TIA-u).

Klinička preklapanja epilepsije i migrene predstavljaju značajan dijagnostički izazov. Prema procjeni Svjetske zdravstvene organizacije, migrena je jedan od vodećih uzroka invaliditeta, osobito među osobama mlađe  i srednje dobi. Zbog učestalih napada glavobolje i njihovog intenziteta, migrena može značajno narušiti svakodnevno funkcioniranje i ukupnu kvalitetu života oboljelih. Poseban entitet predstavlja migralepsija koja se definira kao epileptički napadaj koji se javlja tijekom ili unutar jednog sata migrene s aurom. Iako je rijetka, migralepsija dodatno potvrđuje postojanje čvrste povezanosti između ova dva poremećaja (3).

Ispravna diferencijalna dijagnostika zahtijeva detaljnu anamnezu, neurološki pregled, elektroencefalografsku obradu te neuroradiološke pretrage (kompjutorizirana tomografija s angiografijom krvnih žila glave, magnetska rezonanca s magnetskom angiografijom krvnih žila glave).

Genetski čimbenici

Genetska predispozicija ima važnu ulogu u razvoju epilepsije i migrene. Određene monogenske bolesti, poput obiteljske hemiplegične migrene, povezane su s mutacijama gena koji kodiraju ionske kanale, a iste ili slične mutacije identificirane su i u nekim oblicima epilepsije (2,5).To potvrđuje zajedničku biološku osnovu epilepsije i migrene te objašnjava njihovu čestu istodobnu pojavnost.

Terapijske mogućnosti

Komorbiditet epilepsije i migrene predstavlja i terapijski izazov.

Liječenje akutnog napadaja migrene primjenjuje se tijekom samog napadaja kako bi se smanjila bol i popratni simptomi. Kod blagih do umjerenih  napadaja često se koriste: paracetamol, ibuprofen, naproksen i acetilsalicilna kiselina. Ovi lijekovi djeluju tako da smanjuju upalu i ublažavaju bol.

Triptani: Kod umjerenih i teških napadaja često se koriste triptani koji djeluju na serotoninske receptore u mozgu i sužavaju proširene krvne žile. Primjer su sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan, eletriptan. Triptani su vrlo učinkoviti ako se uzmu u početku napadaja. Propisuju se na preporuku neurologa. U slučaju mučnine i povraćanja mogu se koristiti lijekovi protiv mučnine npr. metoklopramid.

Preventivno (profilaktičko) liječenje koristi se kod osoba koje imaju česte ili vrlo teške napadaje migrene. Cilj je smanjiti učestalost, trajanje i težinu napadaja. U prevenciji migrene često se koriste propranolol,metoprolol. U slučaju tvrdokornih glavobolja koje se ne mogu optimalno kupirati antimigrenicima u obzir dolaze antiepileptici, poput valproata i topiramata, dokazali su učinkovitost u liječenju epilepsije, ali i u profilaksi migrene (1,4).

Nefarmakološke metode liječenja uključuju promjenu životnog stila: redovit i kvalitetan san, smanjenje stresa, redovita tjelesna aktivnost, pravilna i uravnotežena prehrana, izbjegavanje poznatih okidača migrene (alkohol: crno vino, pivo, šampanjac-prisutnost histamina i tiramina, preskakanje obroka, nedostatak sna). Hrana bogata tiraminom može potaknuti migrenu kod osjetljivih osoba. Primjeri takve hrane: zreli sirevi (cheddar, parmezan, gorgonzola), suhomesnati proizvodi (salama, kobasice, pršut), fermentirana hrana. Čokolada može izazvati migrenu, jer sadrži kofein,feniletilamin. Aditivi npr. mononatrijev glutamat (MSG)-često se nalazi u prerađenoj i brzoj hrani, a nitriti i nitrati u suhomesnatim proizvodima (npr. hrenovke). Kofein može imati dvostruki učinak: u manjim količinama može pomoći kod glavobolje, ali prevelika količina  ili naglo prestajanje unosa može izazvati migrenu. Nalazi se u kavi, energetskim napitcima, nekim čajevima i čokoladi. Umjetna sladila, posebno aspartam koji se nalazi u dijetalnim pićima, žvakaćim gumama bez šećera i nekim niskokaloričnim proizvodima. Preskakanje obroka ili nedovoljan unos tekućine ( dehidracija), važni su okidači migrene.

Tehnike relaksacije, meditacije i kognitivno-bihevioralne terapije također mogu pomoći u kontroli migrene.

Budući da svi ljudi ne reagiraju jednako na iste okidače za pojavu migrene, preporučuje se vođenje dnevnika migrene u koji se bilježe: hrana i piće konzumirani tijekom dana, vrijeme pojave glavobolje, trajanje i jačina simptoma, drugi mogući okidači (stres, nedostatak sna).

Utjecaj na kvalitetu života

Kvaliteta života odnosi se na subjektivnu procjenu pojedinca o vlastitom fizičkom zdravlju, psihološkom stanju, stupnju neovisnosti, društvenim odnosima i okolini u kojoj živi. U medicini se često koristi pojam sa zdravljem povezana kvaliteta života koji ukazuje na činjenicu kako bolest  i liječenje utječu na svakodnevni život bolesnika. Kod osoba s epilepsijom kvaliteta života ovisi o učestalosti epileptičnih napadaja, ali i o brojnim drugim čimbenicima kao što su psihičko zdravlje, stigma zbog bolesti, nuspojave lijekova i socijalna podrška. Osobe koje imaju česte napadaje često osjećaju strah od njihova ponavljanja što vodi ka ograničenjima u svakodnevnim aktivnostima poput vožnje automobila, bavljenje  sportom ili profesionalnim radom. Liječenje epilepsije najčešće uključuje dugotrajnu primjenu antiepileptičnih lijekova koji su ključni u kontroli epileptičnih napadaja, ali imaju i nuspojave, kao što su umor, vrtoglavica, poremećaj koncentracije, promjene raspoloženja, pad kognitivnih funkcija, dvoslike.

Od psihičkih poremećaja kod oboljelih od epilepsije najčešće se javljaju tjeskoba (anksioznost) i depresija. Ti poremećaji mogu biti posljedica same bolesti, ali i brojnih socijalnih ograničenja koja bolest donosi. Psihološki problemi često imaju negativniji utjecaj na kvalitetu života nego učestalost epileptičnih napadaja.

Unatoč napretku medicine, epilepsija je i dalje povezana s društvenom stigmom. Nerazumijevanje bolesti dovodi do diskriminacije u obrazovanju, zapošljavanju, društvenim odnosima. Mnogi bolesnici suočavaju se s osjećajem izolacije i smanjenim samopouzdanjem. Prilikom zapošljavanja mnogi poslodavci mogu imati predrasude ili strah vezan uz sigurnost na radnom mjestu s posljedično smanjenom mogućnošću zapošljavanja.

Podrška  obitelji i okoline ima važnu ulogu u kvaliteti života osoba s epilepsijom. Bolesnici koji imaju snažnu socijalu podršku često bolje prihvaćaju bolest i lakše se nose s izazovima koje ona donosi.

Za procjenu kvalitete života kod osoba s epilepsijom koriste se različiti standardizirani upitnici. Jedan od  najčešće korištenih je QOLIE-31 (Quality of Life in Epilepsy Inventory) koji procjenjuje emocionalno stanje, energiju, kognitivne funkcije, socijalno funkcioniranje i utjecaj napadaja na svakodnevni život.

Poboljšanje kvalitete života osoba s epilepsijom uključuje multidisciplinarni pristup koji obuhvaća: optimalnu kontrolu napadaja odgovarajućom terapijom, psihološku podršku i liječenje psiholoških komorbiditeta, edukaciju bolesnika i obitelji o bolesti, smanjenje društvene stigme kroz javno informiranje, poticanje socijalne integracije i zapošljavanja. Uz pravovremenu dijagnozu i odgovarajuće liječenje, mnoge osobe s epilepsijom mogu voditi produktivan i ispunjen život.

Kod oboljelih od migrene kvaliteta života može biti značajno narušena  ne samo tijekom napadaja, nego i između napadaja zbog straha od njihovog ponovnog javljanja. Česte migrenozne glavobolje mogu dovesti do razvoja psiholoških tegoba iz kruga anksioznosti i depresije, u strahu od novog napadaja migrene razvija se kronični stres i smanjuje osjećaj kontrole nad vlastitim zdravljem. Migrena može utjecati značajno na društveni život oboljelih. Mnogi bolesnici izbjegavaju društvene aktivnosti, putovanja, planiranje događaja što dovodi do socijalne izolacije i smanjenog zadovoljstva životom. Migrena često uzrokuje smanjenu radnu produktivnost, izostanke s posla ili smanjenu učinkovitost tijekom rada, napadaji mogu utjecati na koncentraciju i akademski uspjeh.

Na kvalitetu života osoba s migrenom utječe više čimbenika: učestalost i intenzitet napadaja, trajanje bolesti, učinkovitost terapije, komorbiditeti, razina socijalne podrške i način suočavanja s bolešću. Što su napadaji češći i intenzivniji, to je negativniji utjecaj na kvalitetu života.

U kliničkim istraživanjima koriste se različiti upitnici za procjenu kvalitete života kod osoba s migrenom. Jedan od najpoznatijih je MSQ (Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire) koji procjenjuje utjecaj migrene na svakodnevne aktivnosti, emocionalno funkcioniranje i socijalno funkcioniranje. Ovi instrumenti pomažu liječnici bolje razumijevanje utjecaja bolesti na život bolesnika i prilagodbu terapije njihovim potrebama.

Poboljšanje kvalitete života osoba s migrenom uključuje kombinaciju medicinskih i nefarmakoloških pristupa: pravilno liječenje akutnih napadaja, preventivna terapija kod čestih napadaja, prepoznavanje i izbjegavanje okidača migrene (stres, nedostatak sna, određena hrana), promjena životnih navika (redovit san, tjelesna aktivnost, zdrava prehrana), psihološka podrška i edukacija bolesnika.

Bolesnici s komorbiditetom epilepsije i migrene često imaju teži klinički tijek, češće napadaje te značajno narušenu kvalitetu života. Bolesnici iz ove skupine skloniji su anksioznosti, depresiji i socijalnoj izolaciji, što dodatno naglašava potrebu za holističkim pristupom liječenju (3,5). Najteže im je podnositi upravo socijalnu izolaciju, gubitak prijateljskih veza, ali i nemogućnost stupanja u emocionalne partnerske veze.

Zaključak

Komorbiditet epilepsije i migrene složen je klinički entitet s važnim dijagnostičkim i terapijskim implikacijama. Zajednički patofiziološki i genetski mehanizmi objašnjavaju njihovu istodobnu pojavnost, a pravodobno prepoznavanje komorbiditeta omogućuje optimalan terapijski pristup, poboljšanje kontrole simptoma i kvalitete života bolesnika.

Literatura

1. Rogawski MA. Migraine and epilepsy—shared mechanisms within the family of episodic disorders. Neurology. 2008;71(4):239–244.
2. Kasteleijn-Nolst Trenité DG, et al. Migraine and epilepsy: a review of the literature. Epilepsy Res. 2010;89(2–3):231–238.
3. Ottman R, Lipton RB. Comorbidity of migraine and epilepsy. Neurology. 1994;44(11):2105–2110.
4. Pietrobon D. Cortical spreading depression and epilepsy: a common mechanism? Nat Rev Neurol. 2010;6(10):538–550.
5. Parisi P, et al. Epilepsy and migraine comorbidity: pathogenetic mechanisms and clinical implications. Headache. 2013;53(9):1386–1400.