Uvod

Sustavnim istraživanjima shvaćeno je kako masno tkivo nije samo inertno tkivo u kojem se pohranjuje energija već endokrini modulator, povezan s nastankom pretilosti, ali i mnogim drugim kroničnim bolestima poput osteoporoze, čija prevalencija ubrzano raste. Danas, govoreći o paradigmi odnosa između masnog i koštanog tkiva, mislimo na vrlo kompleksan uzajamni utjecaj njihovih metabolizama, od iznimne važnosti za mnoge fiziološke, ali i patofiziološke procese. Govoreći o povezanosti ovih tkiva, ne mislimo samo na poznati povoljni utjecaj mehaničkog opterećenja na kost nego i negativni hormonski utjecaj tvari izlučenih iz adipocita, posebice onih iz visceralnog masnog tkiva.

Povezanost masnog i koštanog tkiva – temelj povezanosti epidemija pretilosti i osteoporoze

Utjecaj količine masnoga tkiva negativno je povezan sa mineralnom gustoćom kostiju, a ovaj utjecaj pokazao se izraženijim u žena u postmenopauzi.

Prevalencija osteoporoze i pretilosti u svijetu ubrzano raste pa se danas govori o epidemijama obiju bolesti. Patofiziologija ovih bolesti je multifaktorijalna i uključuje genetske, okolišne i hormonalne čimbenike. Novija istraživanja podupiru dokaze o interakciji masnog i koštanog tkiva postavljajući pitanje konkretne povezanosti ovih dvaju entiteta. Za sada je poznata kompleksnost povezanosti koja uključuje hormonsku signalizaciju te zajedničko stanično podrijetlo ovih tkiva. Masno tkivo izlučuje hormone (leptin i adiponektin) koji utječu na zdravlje kostiju. Leptin potiče diferencijaciju stromalnih stanica koštane srži u osteoblaste sprječavajući ih time da postanu adipociti tj. masne stanice, a djeluje negativno na osteoklaste, zadužene za resorpciju kosti. Adiponektin ima dokazane višestruke pozitivne učinke na mineralnu gustoću kostiju (engl. bone mineral density, BMD): potiče diferencijaciju i proliferaciju osteoblasta poboljšavajući stvaranje kostiju, potiskuje osteoklastogenezu smanjujući razgradnju kostiju, poboljšava inzulinsku osjetljivost, a njegova protuupalna svojstva dodatno mogu zaštiti kost od negativnih utjecaja proupalnih citokina. Nadalje, aktivira i signalne puteve u koštanim stanicama, uključujući AMPK i p38 MAPK, djelujući povoljno na metabolizam kostiju, a modulira i utjecaj leptina i estrogena. Kako je pretilost stanje kronične upale značajno su povišene razine proupalnih citokina poput interleukina-6 i faktora tumorske nekroze alfa, koji pomiču ravnotežu pregradnje kostiju prema povećanoj resorpciji, poticanjem stvaranja i aktivnosti osteoklasta putevima poput RANKL-a. Osim zajedničke hormonske regulacije, masno i koštano tkivo dijele i stanično podrijetlo. Njihove stanice, adipociti i osteoblasti, potječu od zajedničke progenitorske matične stanice mezenhima masnoga tkiva. Nedostatak estrogena, prisutan u postmenopauzi ili nedostatak proteina PPARγ mogu uzrokovati diferencijaciju matičnih stanica u adipocite, posljedično povećavajući količinu masnog tkiva u koštanoj srži i smanjujući stvaranje koštanog tkiva.  

U nastanku osteoporoze, a na to nam ukazuju brojna istraživanja, iznimno je važna i uloga sastava tijela. Posebno negativan utjecaj na koštano tkivo ima prisutnost prekomjerne količine masnoga tkiva, uz izrazito nisku razinu mišićne mase, što nazivamo sarkopeničnom pretilošću.  U sarkopeničnoj pretilosti mikroarhitektura kostiju lošija je u odnosu na pretile osobe bez sarkopenije, a smanjena mišićna snaga dodatno povećava i rizik od padova koji mogu uzrokovati prijelome kostiju. Od prije je poznato kako povećana tjelesna masa uzrokuje veće mehaničko opterećenje kostiju s povoljnim utjecajem na kost, ali je dokazano kako je ovaj učinak povoljniji kod osoba koje imaju i veću mišićnu masu. Utjecaj količine masnoga tkiva negativno je povezan sa mineralnom gustoćom kostiju, a ovaj utjecaj pokazao se izraženijim u žena u postmenopauzi, uz opažanje kako posebno loš utjecaj na mineralnu gustoću kostiju ima visceralno masno tkivo. Pokazatelji abdominalne pretilosti, npr. povećani omjer opsega struka i bokova, također su povezani s povećanim rizikom od prijeloma kuka.

Količina masnog tkiva u koštanoj srži povećava se procesom starenja što također utječe na građu i zdravlje kostiju te se povezuje s nastankom osteoporoze. Pretpostavka je da količina masnog tkiva u koštanoj srži raste starenjem zbog neravnoteže u diferencijaciji mezenhimalnih matičnih stanica koštane srži, a koja uzrokuje povećanje adipogeneze uz smanjenje osteoblastogeneze. Tako se mijenja struktura kosti: smanjuje se koštana masa, uz pad broja i debljine trabekula kosti što skupno doprinosi slabljenju integriteta koštanog tkiva. Masno tkivo ima i posebne metaboličke uloge, utječe na inzulinsku osjetljivost, uzrokuje pojačano lučenje adiponektina te se smatra i na taj način usko povezanim s nastankom bolesti poput osteoporoze.

Hipotalamus – modulator koštanog i masnog tkiva

Koštano i masno tkivo povezani su i na razini hipotalamusa koji ih modulira na više razina: putem autonomnog živčanog sustava (AŽS), hormonskom regulacijom, neuroendokrinom integracijom te skeletnom interocepcijom - sposobnosti središnjeg živčanog sustava (SŽS) da osjeti i reagira na signale iz koštanog tkiva. Bijelo i smeđe masno tkivo inervirani su simpatičkim i parasimpatičkim živčanim sustavom koje hipotalamus koristi kako bi utjecao na procese lipolize i termogeneze. Signale dospjele osjetnim živcima iz koštanog tkiva u SŽS, hipotalamus obrađuje djelujući na koštanu homeostazu također posredstvom AŽS-a. Hormonska regulacija masnog tkiva očituje se u osjetljivosti hipotalamusa na hormone proizvedene u masnome tkivu, poput leptina i inzulina, putem kojih hipotalamus potom regulira skladištenje i/ili oslobađanje masnih kiselina i energije. Hormonska regulacija koštanog tkiva zasniva se pak na kontroli hipofize.  Hipotalamus tako može stimulirati lučenje hormona te poboljšati stvaranje koštanog tkiva. Regulira i lučenje adrenokortikotropnog i tiroidstimulirajućeg hormona koji imaju direktan utjecaj na stanice koštanog tkiva. Nastavno, hipotalamus integrira i signale iz cjelokupnog živčanog sustava i periferije kako bi održao energetsku ravnotežu regulacijom apetita i potrošnje energije a navedeno postiže neuralnom modulacijom masnoga i koštanog tkiva.

Odnos fenotipova sastava tijela i mineralne gustoće kostiju

Najrizičnijim fenotipovima za smanjenje mineralne gustoće kostiju smatraju se osobe sa povećanom količinom masnog i smanjenom količinom mišićnog kriva, ali i one u kojih su obje količine tkiva smanjene.

Pretilost se danas sve češće javlja u mlađih odraslih osoba i dječjoj dobi. Zbog toga su istraživanja o utjecaju pretilosti na mišićno i koštano tkivo u zdravih, mladih ljudi od izuzetnog značaja. Iako je indeks tjelesne mase (ITM) mjera koja se danas uobičajeno koristi za postavljanje dijagnoze pretilosti moramo osvijestiti kako njime ne možemo izmjeriti udio subkutane niti visceralne masti, a niti dobiti podatak o mišićnoj masi osobe. Dakle, govoreći o pretilosti definiranoj samo na temelju podatka o ITM-u ne možemo se izjasniti o njenom pozitivnom ili negativnom učinku na koštanu masu i strukturu.  Dobar primjer, koji ukazuje na ograničenja ITM-a kao mjere, jest osoba s vrijednostima ITM-a, koje ju ne svrstavaju u kategoriju pretilih, a koja zapravo ima visoki udio masnoga tkiva ako drugim metodama izmjerimo sastav tijela (engl. skinny-fat)). U ove osobe povećan je rizik za nastanak komplikacija koje viđamo u pretilih osoba s povišenim vrijednostima ITM-a. Isto tako, pojedinac okarakteriziran kao pretio može imati gubitak mišićnog i koštanog tkiva a masno tkivo može biti manje ili više distribuirano u visceralnom tkivu, čineći ga rizičnim za mnoge kardiometaboličke ali i bolesti poput osteoporoze, ili se može raditi o fenotipu osobe (engl. fat but fit) koji će imati manji kardiometabolički rizik, ali i bolje koštano zdravlje u odnosu na prethodno spomenutog, zbog veće količine mišićnoga tkiva. Najrizičnijim fenotipovima za smanjenje mineralne gustoće kostiju smatraju se upravo osobe sa povećanom količinom masnog i smanjenom količinom mišićnog kriva, ali i one u kojih su obje količine tkiva smanjene.

Vrijedi li paradigma ''pretili, a u formi'' i za koštano zdravlje?

Do sada su istraživanja pokazala da mladi, zdravi pojedinci imaju bolje parametre koštanog zdravlja ako imaju veću količinu mišićnog tkiva te veću razinu mišićne snage pa čak i ako se svrstavaju u skupinu pretilih osoba.

Paradigma ''pretili, a u formi'' (eng. fat but fit) pretpostavlja kako pojedinci s dobrom tjelesnom kondicijom imaju niži rizik za nastanak kardiometaboličkih bolesti u usporedbi s osobama normalne tjelesne mase, a lošom tjelesnom kondicijom. S obzirom na to da kompleksnu povezanost masnog i koštanog tkiva postavlja se pitanje je li moguće sličnu paradigmu primijeniti i kada je riječ o koštanom zdravlju ''pretilih, a u formi'' pojedinaca. Za odgovor na ovo pitanje bit će potrebna dodatna istraživanja. Do sada su istraživanja pokazala da mladi, zdravi pojedinci imaju bolje parametre koštanog zdravlja ako imaju veću količinu mišićnog tkiva te veću razinu mišićne snage pa čak i ako se svrstavaju u skupinu pretilih osoba (mjereno ITM-om). Stoga količinu mišićnog tkiva možemo promatrati kao medijator u utjecaju mišićne snage na parametre koštanoga zdravlja.

S obzirom na navedeno logično je pretpostaviti kako vježbanjem i poboljšanjem kondicijske spreme možemo poboljšati i zdravlje kostiju. Ipak, ovi učinci nisu jednaki za oba spola, sve dobne skupine, a ne pokazuju niti sve vježbe jednak učinak. Ipak, kardiorespiratorna kondicija pokazala se bitnom za poboljšanje mineralne gustoće kostiju iako u žena taj učinak nije izražen kao u muškaraca. Povećanje kondicije može ublažiti propadanje koštanog tkiva koje se javlja starenjem čime potvrđujemo da ne utječe samo na poboljšanje kardiometaboličkog već i koštanog zdravlja. Združenim djelovanjem koristi su mnogostruke. U vježbama snage učinak na koštano zdravlje proporcionalan je opterećenju dok je u žena ta povezanost manja nego u muškaraca. Pretpostavka je da je razlog dodatno izraženo endokrino djelovanje koje u žena prevladava utjecaj vježbanja na kost.

Vitamin D – jesu li pretili zaštićeni od osteoporoze?

Unatoč liposolubilnosti vitamina D, u pretilih osoba često nailazimo na serumski nedostatak vitamina D zbog njegovog povećanog odlaganja i vezanja za masno tkivo. Ovo stanje svakako negativno utječe na poremećenu regulaciju homeostaze fosfora i kalcija, aktivnost osteoblasta i sekreciju paratireoidnog hormona. Nedostatak vitamina D posebno se ističe kao potencijalni uzročnik sarkopenične pretilosti čija je incidencija danas u porastu. U ovom kontekstu postoji paradoks jer iako postoji značajna teorijska osnova koja objašnjava ulogu vitamina D u sarkopeničnoj pretilosti izostaje klinički terapijski učinak suplementacije u sarkopeničnoj pretilosti.  Navedeno sugerira kako je odnos vitamina D i ovog poremećaja vrlo vjerojatno puno složeniji i ne ovisi samo o serumskoj razini vitamina D već i njegovim sinergijskim interakcijama sa drugim tvarima i združenim djelovanjem na mišićno tkivo.

Zaključak

Paradigme odnosa koštanog i masnog tkiva mijenjaju se posljednjih godina pa su tako istraživanja opovrgnula paradigmu o pozitivnom utjecaju masnog tkiva tj. povećane tjelesne mase na koštanu gustoću kao jedinu, a sve više dokaza sada podupire složen negativan odnos između masnog tkiva i osteoporoze u osoba s prekomjernom tjelesnom težinom ili pretilosti. Osim lokalne interakcije, ova tkiva reguliraju se međusobno putem endokrinog sustava te sustava upale i oksidativnog stresa, a mnogi putevi i dalje zahtijevaju dodatna istraživanja. Učinci su spolno, ali i dobno ovisni (starenje pojačava negativan učinak na metabolizam kostiju), a negativniji učinak svakako pokazuje visceralno masno tkivo. Unatoč starijoj paradigmi,  pretile osobe  nipošto nisu zaštićene od osteoporoze niti prijeloma, a s porastom prevalencije pretilosti diljem svijeta i povećanjem očekivanog životnog vijeka, očekuje se porast broja osteoporotičnih prijeloma kod pretilih starijih osoba, uz sporiji oporavak. Paradigma o pretilim osobama sa dobrom kardiorespiratornom kondicijom djelomično se može primijeniti i na koštano zdravlje. Istraživanjima je dokazano kako ono ipak najviše ovisi o količini mišićnog tkiva, mišićnoj snazi i kardiorespiratornoj kondiciji pa djelomično može suprimirati negativno djelovanje masnog tkiva na koštano zdravlje, ali je nedovoljno istraženo u kojem je periodu života taj učinak najizraženiji. Fenotipovi sastava tijela mogu svakako  poslužiti kao osnova za odluku o načinu preventivnog djelovanja u smislu sprječavanja smanjenja mineralne gustoće kostiju i razvoja osteoporoze, ali su potrebna dodatna istraživanja koja će točnije objasniti koristi poboljšanja kondicijske spreme i suplementacije vitaminom D.

Literatura

1. Arjunan D, Prasad TN, Das i sur. Osteoporosis and Obesity. Indian J Orthop. 2023;57(1):218-224. doi:10.1007/s43465-023-01052-9.
2. Tian L, Yu X. Fat, Sugar, and Bone Health: A Complex Relationship. Nutrients. 2017;9(5):506. doi: 10.3390/nu9050506.
3. Al Saedi A, Chen L, Phu S i sur. Age-Related Increases in Marrow Fat Volumes have Regional Impacts on Bone Cell Numbers and Structure. Calcif Tissue Int. 2020;107(2):126-134. doi:10.1007/s00223-020-00700.
4. Fazeli PK, Horowitz MC, MacDougald OA i sur. Marrow fat and bone--new perspectives. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):935-945. doi:10.1210/jc.2012-3634.
5. Hou J, He C, He W i sur. Obesity and Bone Health: A Complex Link. Front Cell Dev Biol. 2020;8:600181. doi: 10.3389/fcell.2020.600181.
6. Niwczyk O, Grymowicz M, Szczęsnowicz A i sur. Bones and Hormones: Interaction between Hormones of the Hypothalamus, Pituitary, Adipose Tissue and Bone. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6840. doi:10.3390/ijms24076840.
7. Kremer R, Gilsanz V. Fat and Bone: An Odd Couple. Front Endocrinol (Lausanne). 2016;6:190. doi: 10.3389/fendo.2015.00190.
8. Piñar-Gutierrez A, García-Fontana C, García-Fontana B i sur. Obesity and Bone Health: A Complex Relationship. Int J Mol Sci. 2022;23(15):8303. doi: 10.3390/ijms23158303.
9. Gkastaris K, Goulis DG, Potoupnis M i sur. Obesity, osteoporosis and bone metabolism. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2020;20(3):372-381.
10. Hu K, Deya Edelen E, Zhuo W i sur. Understanding the Consequences of Fatty Bone and Fatty Muscle: How the Osteosarcopenic Adiposity Phenotype Uncovers the Deterioration of Body Composition. Metabolites. 2023; 13(10):1056. doi:10.3390/metabo13101056.
11. Ma X, Tian M, Liu J i sur. Impact of high fat and low lean mass phenotype on bone mineral content: A cross-sectional study of Chinese adolescent population. Bone. 2024;186:117170. doi:10.1016/j.bone.2024.117170.
12. Zouhal H, Berro AJ, Kazwini S i sur. Effects of Exercise Training on Bone Health Parameters in Individuals With Obesity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Physiol. 2022;12:807110. doi:10.3389/fphys.2021.807110.
13. Kawai M, de Paula FJ, Rosen CJ. New insights into osteoporosis: the bone-fat connection. J Intern Med. 2012;272(4):317-329. doi:10.1111/j.1365-2796.2012.02564.x.
14. Sheu Y, Cauley JA. The role of bone marrow and visceral fat on bone metabolism. Curr Osteoporos Rep. 2011;9(2):67-75. doi:10.1007/s11914-011-0051-6.
15. Ormsbee MJ, Prado CM, Ilich JZ i sur. Osteosarcopenic obesity: the role of bone, muscle, and fat on health. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2014;5(3):183-192. doi:10.1007/s13539-014-0146-x.
16. De Lorenzo A, Pellegrini M, Gualtieri P i sur. The Association between Obesity and Reduced Weight-Adjusted Bone Mineral Content in Older Adults: A New Paradigm That Contrasts with the Obesity Paradox. Nutrients. 2024; 16(3):352. https://doi.org/10.3390/nu16030352.
17. Torres-Costoso A, Garrido-Miguel M, Gracia-Marco L i sur. The "Fat but Fit" Paradigm and Bone Health in Young Adults: A Cluster Analysis. Nutrients. 2021;13(2):518. doi:10.3390/nu13020518.
18. Di Filippo L, De Lorenzo R, Giustina A i sur. Vitamin D in Osteosarcopenic Obesity. Nutrients. 2022;14(9):1816. doi:10.3390/nu14091816.
19. Shapses SA, Pop LC, Wang Y. Obesity is a concern for bone health with aging. Nutr Res. 2017;39:1-13. doi: 10.1016/j.nutres.2016.12.010.