Uvod

Napadi migrene mogu trajati od 4 do 72 sata, a liječenje značajno smanjuje trajanje i intenzitet napada te poboljšava kvalitetu života pacijenata.

Migrena je genetski uvjetovan složeni neurološki poremećaj karakteriziran epizodama umjerenih do jakih glavobolja, obično jednostranih, često praćenih mučninom i pojačanom osjetljivošću na svjetlost i zvuk. Migrena je jedna od najčešćih neuroloških bolesti, sa ukupnom prevalencijom u svijetu od  15.2 %. Češća je kod žena (18.9 % među ženama i 11.4 % među muškarcima), a zbog široko rasprostranjene prevalencije i povezane invalidnosti ima niz negativnih i značajnih učinaka ne samo na one koji su neposredno pogođeni, već i na njihove obitelji i društvo u cjelini.

Migrene se mogu klasificirati u sljedeće podtipove prema Odboru za klasifikaciju glavobolja Međunarodnog društva za glavobolje (engl. Headache Classification Committee of the International Headache Society).

Migrena bez aure: ponavljajući napadi glavobolje koji traju 4 do 72 sata; bol je obično jednostrana, pulsirajuća, umjerenog do jakog intenziteta, pogoršana tjelesnom aktivnošću i povezana s mučninom, osjetljivošću na svjetlost (fotofobija) i zvuk (fonofobija).

Migrena s aurom: ponavljajući, potpuno reverzibilni napadi koji traju nekoliko minuta, obično se prezentirajući s jednim ili više jednostranih simptoma poput vizualnih, senzornih, govorno-jezičnih, motoričkih, sindroma moždanog debla ili retinalnih simptoma,  nakon kojih obično slijede glavobolja i drugi simptomi migrene.

Kronična migrena: definira se kao glavobolja koja se javlja 15 ili više dana u mjesecu tijekom više od 3 mjeseca, s migrenskim značajkama prisutnim najmanje 8 ili više dana u mjesecu.

Vjerojatna migrena: to je simptomatski napad migrene kojem nedostaje jedna od značajki potrebnih za ispunjavanje kriterija za jednu od gore navedenih i ne ispunjava kriterije za drugu vrstu glavobolje. U to spadaju epizodični sindromi: ponavljajući gastrointestinalni poremećaji (bolovi u trbuhu, nelagoda, mučnina i povraćanje koji mogu biti povezani s migrenama), benigni paroksizmalni vertigo (kratki, ponavljajući napadi vrtoglavice) i benigni paroksizmalni tortikolis (ponavljajuće epizode naginjanja glave na jednu stranu).

Napadi migrene mogu trajati od 4 do 72 sata, a liječenje značajno smanjuje trajanje i intenzitet napada te poboljšava kvalitetu života  pacijenata. Migrena često koegzistira s drugim kroničnim bolestima, kao što su depresija, anksioznost, vaskularne bolesti ili drugi bolni sindromi. Migrena nije uvijek benigna u svojoj naravi, već može dovesti do raznih komplikacija, uključujući migrenski status (iscrpljujući napadaj migrene koji traje dulje od 72 sata), perzistentnu auru (aura u vidu neurološkog simptoma koja traje dulje od 1 tjedna bez dokaza infarkta na snimci mozga), migrenski infarkt (jedan ili više simptoma aure povezanih s ishemijom mozga na MR snimci mozga tijekom tipičnog napada migrene) te epileptički napad izazvan aurom migrene (tijekom napada migrene s aurom pokreće se konvulzivni napad).

Migrena i hormoni

Migrena je glavobolja za koju se odavno  zna da ovisi o hormonskoj ravnoteži bolesnika. Iako nije jasno zašto postoje spolne razlike u migreni, zna se da endogeni spolni steroidi, koji pasivno mogu prijeći krvno-moždanu barijeru, igraju važnu ulogu. Estrogeni moduliraju serotonergičku neurotransmisiju, aktiviraju endogeni opioidergički sustav i izazivaju vaskularne promjene suzbijanjem upalnih odgovora. Progesteron može imati zaštitnu ulogu tako što inhibira neurogeno uzrokovani edem i koči lučenje histamina u mastocitima, te smanjuje trigeminalnu nocicepciju i proizvodnju prostaglandina. Uloga testosterona u patogenezi migrene nije dovoljno proučena, ali postoji nekoliko izvješća koja sugeriraju da bi testosteron mogao igrati ulogu u modulaciji cerebralnog protoka krvi, da djeluje na  serotonergički sustav i širenje kortikalne depresije.

Menopauza

Zbog brzih promjena u koncentracijama hormona jajnika, 60-70% žena u perimenopauzi doživljava simptome poput glavobolja, valunga, promjena raspoloženja, depresije, smanjenog libida, poremećaja spavanja i promjene obrasca migrenskih napada.

Menopauza je prirodan kraj reproduktivnog ciklusa žene, definirana kao trajni prestanak menstruacije u trajanju od 12 mjeseci. Prosječna dob u kojoj žena doživljava prirodnu menopauzu je oko 50. godine života, a mnogi čimbenici utječu na dob u kojoj ona nastupa: genetski čimbenici, socioekonomski čimbenici, pušenje i konzumacija alkohola. Premenopauza je razdoblje od nekoliko godina prije posljednje menstruacije, tijekom kojeg počinju kliničke, hormonalne i metaboličke promjene povezane s gašenjem funkcije jajnika. Traje u prosjeku 5-6 godina i praćena je postupnim gašenjem hormonske funkcije jajnika uz brzo progresivno smanjenje broja folikula jajnika. Perimenopauza je vrijeme neposredno pred menopauzu, uključuje razdoblje 1-2 godine prije menopauze i 12 mjeseci nakon menopauze. Tijekom tog razdoblja mogu se pojaviti neredoviti ciklusi praćeni vazomotornim simptomima. Zbog stalnih, brzih promjena u koncentracijama hormona jajnika, 60-70% žena u perimenopauzi doživljava simptome poput glavobolja, valunga, promjena raspoloženja, depresije, smanjenog libida, poremećaja spavanja i promjene obrasca migrenskih napada.

Razlikujemo faze tranzicije u menopauzu (od perimenopauze do postmenopauze) od kojih svaka ima poseban hormonski profil:

Rana perimenopauza — inhibin B počinje padati, FSH raste, ali još uvijek postoje ovulacije. Razina estrogena je nestabilna (nekad normalna, nekad viša, nekad niža), a progesteron varira ovisno o tome ima li ovulacije, ciklusi se skraćuju.

Kasna perimenopauza — sve više ciklusa je anovulatorno, progesteron je kronično nizak, estrogen oscilira (epizode estrogenog „pika” i faze niskog estrogena), dok je FSH  trajno povišen. Ciklusi postaju nepravilni, počinju se pojavljivati valunzi (valovi vrućine) i noćno znojenje.

Menopauza — ­­­­­definira se razdobljem od 12 mjeseci bez menstruacije - estradiol je trajno nizak, progesterona praktički nema (nema ovulacije), FSH i LH su trajno povišeni.

Postmenopauza — počinje nakon što je prošla godina dana bez menstruacije; nizak estrogen (dominira estron iz masnog tkiva), nizak progesteron, povišeni su FSH i LH, a umjereno su smanjeni androgeni (relativno izraženija uloga androgena naspram estrogena).

Patofiziologija migrene u kontekstu menopauze

Mehanizmi kojima menopauza utječe na manifestacije migrene složeni su i djelomično shvaćeni.  Receptori za ženske spolne hormone pronađeni su u trigeminalnom sustavu. Estrogeni i progestini imaju složenu interakciju s oksitocinom putem kojeg čine svezu s trigeminovaskularnim sustavom i neuropeptidima kao što je i peptid povezan s genom kalcitonina (CGRP). Aktivacija CGRP puta jedan je od ključnih puteva aktivacije migrene, tako da sveza preko oksitocina i spolnih hormona iznosii na vidjelo hormonsku povezanost migrene. Estrogeni također povećavaju neuronsku ekscitabilnost, a progestini imaju inhibitorni učinak na tu funkciju. Estrogeni potiču vazodilataciju, dok progestini mogu dovesti do dilatacije ili suženja glatkih mišićnih stanica krvnih žila.

Povezanost između ženskih spolnih hormona i egzacerbacija migrene slijedi hipotezu o „povlačenju estrogena“ (eng. „estrogen withdrawal hypothesis“). Prema ovoj hipotezi, postoji veći rizik za razvoj migrene kada razina estrogena brzo opadne. Ovo objašnjava pojavu menstrualne migrene, ali i povećani rizik od migrene kod žena koje koriste kombinirane hormonske kontraceptive s visokim sadržajem estrogena. Ova hipoteza također može objasniti prolazno pogoršanje simptoma migrene koje neke žene doživljavaju tijekom menopauzalne tranzicije jer taj  prijelaz karakteriziraju znatne fluktuacije u razinama estrogena koje prethode padu razina estrogena koji se može uočiti godinama nakon menopauze.

Kliničke karakteristike migrene u menopauzi

Većina žena će imati olakšanje simptoma migrene u razdoblju perimenopauze i menopauze u smislu intenziteta i učestalosti, ali 30 % žena pogađa vrhunac simptoma migrene baš tijekom tog razdoblja.

Zbog promjene obrasca lučenja estrogena i progesterona tijekom perimenopauze i menopauze, migrena prolazi kroz značajnu promjenu u svojim kliničkim karakteristikama. Većina žena će imati olakšanje simptoma migrene u tom periodu u smislu intenziteta i učestalosti, ali 30 % žena pogađa vrhunac simptoma migrene baš tijekom perimenopauze. Sedam posto premenopauzalnih pacijentica s migrenom pogađa bol koja se javlja samo u perimenstrualnom razdoblju te se naziva perimenopauzalna menstrualna migrena-PMM. Perimenopauzalna bol klasično se opisuje kao pulsirajuća, jednostrana i povezana s mučninom i povraćanjem, ali ponekad može imati obrazac pritiska s lokalizacijom na sredini lica i vestibularnim simptomima.

Tijekom menopauze dolazi do fiziološkog pada razine endogenog estrogena, što je povezano s progresivnim poboljšanjem simptoma migrene, dostižući potpuno olakšanje kod nekih pacijentica Kod manjeg postotka pacijentica, bol može potrajati i biti otporna na uobičajene analgetike uz veći rizik za razvoj kronične migrene.  Uporaba triptana često u perimenopauzalnih bolesnica je uvijek uz dozu opreza zbog pojave drugih komorbiditeta (npr. nekontrolirane arterijske hipertenzije, srčanog popuštanja) ili kod pacijentica starijih od 65 godina. Kardiovaskularni rizik se u tim godinama značajno povećava, što postaje snažno ograničenje terapiji. Ipak, upotreba novih lijekova usmjerenih na CGRP mijenja prirodni tijek kronične migrene, posebno tijekom menopauze, uz značajno manji kardiovaskularni rizik.

Iako u menopauzi simptomi migrene kod mnogih žena budu manje izraženi, veća je stopa anksioznosti, depresije i drugih psihičkih smetnji koja često prate menopauzu. Uz veću pojavnost drugih bolnih stanja, poput fibromialgije, sve to može negativno utjecati na žene u perimenopauzi i menopauzi s migrenom s konačnim učinkom na smanjen prag boli.

Zanimljiv je odnos između migrene i debljanja koje je često kod žena u menopauzi. Zna se da  pretilost može biti povezana s pogoršanjem migrene jer kronično oslobađanje upalnih medijatora i tvari P iz masnog tkiva dovodi do trajne aktivacije trigeminalnog sustava i CGRP-a. Zato je vrlo važno za žene koje imaju migrenu u menopauzi dobro kontrolirati tjelesnu težinu. Također, i loš profil lipida u menopauzi može negativno utjecati na kardiovaskularni rizik, ali i pogoršanje simptoma migrene.

Perimenopauzalno razdoblje može predstavljati izazov u dijagnosticiranju glavobolje zbog više simptoma koji se tada mogu pojaviti. Osim migrene, perimenopauza je povezana i s drugim vrstama glavobolje, uključujući tenzijsku glavobolju, ali i novonastale sekundarne glavobolje. To se događa zbog toga što u ovoj dobnoj skupini imamo već rizik za razvoj kardiovaskularnih i onkoloških bolesti, pa treba biti oprezan zbog mogućih sekundarnih glavobolja. Svakako je važno prepoznati svaki novi neurološki simptom kod ovih bolesnica. Poremećaji spavanja i depresija češći su kod starije populacije, tako da ih na vrijeme treba pratiti i liječiti, jer liječenje migrene može biti komplicirano tim komorbiditetima.

Liječenje migrene u menopauzi

Specifične preventivne mogućnosti liječenja migrene u menopauzi uključuju terapije usmjerene na CGRP, poput monoklonskih antitijela i gepanta.

Ipak zbog ograničenih podataka i nedostatka većih randomiziranih studija, testiranje spolnih hormona trenutačno ne igra općeprihvaćenu ulogu u dijagnozi ili liječenju migrene tijekom menopauze.

Liječenje migrene tijekom perimenopauze uključuje kombinaciju standardnog liječenja migrene, u skladu s međunarodnim smjernicama, i specifičnih terapijskih strategija prilagođenih hormonskim fluktuacijama karakterističnim za ovu životnu fazu. Budući da se hormonska nadomjesna terapija (HNT) često preporučuje ženama u perimenopauzi za ublažavanje vazomotornih simptoma, može biti korisna i za žene s migrenom i vazomotornim simptomima. Ključno razmatranje pri propisivanju te terapije ženama s migrenom je povećani rizik od ishemijskog moždanog udara i kardiovaskularnih bolesti, posebno kod onih bolesnica koje imaju migrene s aurom i koje su na terapiji estrogenima. Novije studije, kao što je i Oxford Vascular Study (OXVASC), uočile su neznačajan trend između upotrebe hormonske nadomjesne terapije i ishemijskih događaja u bolesnika s migrenom. Ovo područje zahtijeva daljnja istraživanja kako bi se razjasnio profil rizika. Indikacija za hormonsku nadomjesnu terapiju kod žena u postmenopauzi s migrenom nije poboljšanje migrene, već liječenje simptoma menopauze. Ovisno o doziranju i sustavu primjene, HNT može poboljšati, pogoršati migrenu ili neće imati nikakav učinak na migrenu. Ako se provodi HNT, treba koristiti kontinuirane (a ne cikličke) fiziološke doze, preporučuje se transdermalni put primjene, a pacijenticu treba savjetovati o potencijalu za povećani rizik od nuspojava. Istodobna primjena progestagena smanjuje rizik od hiperplazije endometrija.

Liječenje migrene obično uključuje nespecifične analgetike poput nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) ili acetaminofena i lijekove specifične za migrenu poput triptana i antagonista CGRP receptora (gepanti).

Prevencija migrenskih napada uključuju nespecifične lijekove: beta-blokatori, blokator receptora angiotenzina II, blokatore kalcijevih kanala, antikonvulzive (topiramat, valproat),  tricikličke antidepresive (amitriptilin), inhibitore ponovne pohrane serotonina norepinefrina (SNRI).

Specifične preventivne mogućnosti uključuju terapije usmjerene na CGRP, poput monoklonskih antitijela i gepanta. Kod žena u postmenopauzi potreban je oprez s triptanima i antagonistima CGRP-a receptora, budući da se njihova formalna indikacija odnosi samo na pacijentice mlađe od 65 godina. Ti lijekovi imaju izražena vazoaktivna svojstva te imaju potencijalni kardiovaskularni rizik. Njihova primjena u kliničkoj praksi kod pacijentica starijih od 65 godina je uobičajena i do sada se nisu pojavile značajne nuspojave.

Uvijek se preporučuje i korištenje lijekova s dvostrukim učinkom za migrenu i vazomotorne simptome, kao što su venlafaksin, escitalopram, paroksetin i gabapentin,

Liječenje migrene kod bolesnica u menopauzi uvije treba nadopuniti i nefarmakološkim pristupima kao što su TENS, neuromodulacija ili blokade živaca. Za žene koje prolaze kroz perimenopauzu i menopauzu, brojni dokazi podupiru korištenje akupunkture, vitamina E, aerobnih vježbi i joge u ublažavanju glavobolje i ostalih vazomotornih simptoma.

Literatura

1. Waliszewska-Prosół M, Grandi G, Ornello R, Raffaelli B, Straburzyński M, Tana C, Martelletti P. Menopause, Perimenopause, and Migraine: Understanding the Intersections and Implications for Treatment. Neurol Ther. 2025;
2. Ripa P, Ornello R, Degan D, Tiseo C, Stewart J, Pistoia F, Carolei A, Sacco S. Migraine in menopausal women: a systematic review. Int J Womens Health. 2015
3. Allais G, Chiarle G, Bergandi F. Migraine in perimenopausal women. Neurol Sci. 2015;
4. Dodick DW. Migraine. Lancet. 2018;
5. Ashina M. Migraine. N Engl J Med 2020.
6. Pavlovic J, Akcali D, Bolay H. Sex-related influences in migraine. J Neurosci Res. 2017;
7. MacGregor EA. Migraine, menopause and hormone replacement therapy. Post Reproductive Health. 2018;
8. Warfvinge K, Krause D, Edvinsson L. The distribution of oxytocin and the oxytocin receptor in rat brain: relation to regions active in migraine. J Headache Pain. 2020;
9. Raffaelli B, Storch E, Overeem LH, et al. Sex hormones and calcitonin gene-related peptide in women with migraine: a cross-sectional, matched cohort study. Neurology. 2023;
10. Martin VT. Migraine and the menopausal transition. Neurol Sci. 2014;
11. Fettes I. Migraine in the menopause. Neurology. 1999;
12. Tana C, Cipollone F, Giamberardino MA, Martelletti P. New drugs targeting calcitonin gene-related peptide for the management of migraines. Expert Opin Emerg Drugs. 2023;
13. Bond DS, Roth J, Nash JM, Wing RR. Migraine and obesity: epidemiology, possible mechanisms and the potential role of weight loss treatment. Obes Rev. 2011;
14. Vetvik KG, MacGregor EA, Lundqvist C, Russell MB. Symptoms of premenstrual syndrome in female migraineurs with and without menstrual migraine. J Headache Pain. 2018;
15. Misakian AL, Langer RD, Bensenor IM, Cook NR, Manson JE, Buring JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and migraine headache. J Womens Health (Larchmt). 2003;
16. Ornello R, De Matteis E, Di Felice C, Caponnetto V, Pistoia F, Sacco S. Acute and preventive management of migraine during menstruation and menopause. J Clin Med. 2021;
17. Li L, Schulz UG, Kuker W, Rothwell PM. Age-specific association of migraine with cryptogenic TIA and stroke: population-based study. Neurology. 2015;
18. Puledda F, Sacco S, Diener HC, Ashina M, Al-Khazali HM, Ashina S, et al. International Headache Society global practice recommendations for the acute pharmacological treatment of migraine. Cephalalgia. 2024;
19. Waliszewska-Prosół M, Raffaelli B, Straburzyński M, Martelletti P. Understanding the efficacy and tolerability of migraine treatment: a deep dive into CGRP antagonists. Expert Rev Clin Pharmacol. 2024;
20. Caronna E, Gallardo VJ, Egeo G, et al. Redefining migraine prevention: early treatment with anti-CGRP monoclonal antibodies enhances response in the real world. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2024.
21. Raggi A, Leonardi M, Arruda M, et al. Hallmarks of primary headache: part 1—migraine. J Headache Pain. 2024.