Uvod: bol, depresija, dijada: depresija-bol

Bol

Bol prema definiciji Međunarodnog udruženja za proučavanje boli (engl. The International Association for the Study of Pain, IASP) predstavlja:“ neugodno senzorno ili emocionalno iskustvo koje se povezuje sa stvarno postojećim ili tek potencijalnim oštećenjem (određenog) tkiva“. Već samom definicijom naglašena je subjektivnost tog iskustva koje može ali i ne mora biti u korelatu sa stupnjem oštećenja zahvaćenog tkiva. Bol veoma često dijelimo u dvije skupine: akutnu i kroničnu. Akutna bol je važan zaštitni mehanizam koji sprječava značajnija oštećenja pogođenog tkiva/organa. Ako je bol predugog trajanja te ako perzistira i nakon „kritičnog“ zaštitnog vremenskog razdoblja (nužnog za cijeljenje tj. oporavak tkiva), ona postaje kronična. Prema MKB -11 da bi bol bila okvalificirana kroničnom, ona mora trajati bilo u kontinuitetu bilo ponovljeno tijekom razdoblja duljeg od 3 mjeseca.  Kronična bol se povezuje sa složenim patofiziološkim mehanizmima koji svojim brojnim međusobnim interakcijama doprinose pojačanoj podražljivosti somatosenzornog sustava.

Depresija

Depresija je čest poremećaj raspoloženja. Ona pogađa oko 5% odrasle populacije, češća je oko 50% u žena u odnosu na muškarce te je procjena Svjetske zdravstvene organizacije (engl. World Health Organisation, WHO) da trenutno od nje u svijetu boluje oko 280 milijuna ljudi. Posljednjih godina, ona je postala vodeći uzrok disabiliteta u svijetu. Pravovremeno  dijagnosticiranje te ispravno liječenje depresije (odgovarajućom terapijom, u primjerenoj dozi i dovoljno dugo) sprječava čitav niz neželjenih pridruženih rizika i stanja,  poput: tjelesne neaktivnosti, zlouporabe alkohola ili pogoršanja komorbiditetnih somatskih bolesti, uključujući i onaj najozbiljniji  – suicidalnost.

Dijada: depresija - bol

Dva kronična bolna stanja za koje postoji najviše dokaza u smislu povezanosti dužine njihova trajanja i posljedično povećanog rizika razvoja „de novo“ depresije su: bol u križima i migrenska glavobolja.

Depresija i bol su u značajnoj mjeri povezane i ta je povezanost dvosmjerna. Danas  depresiju  s pravom nazivamo: „poremećajem raspoloženja s tisuću lica“. Naime, poznato je da isti pojedinac tijekom svoga života u različitim epizodama, a pogotovo različiti pojedinci tijekom pojedinih epizoda imaju različitu zastupljenost pojedinih depresivnih simptoma. Osim često zastupljenih sastavnica kliničke slike (depresivno raspoloženje, smanjenje energije, gubitak interesa i zadovoljstva, kognitivni simptomi, poremećaji spavanja i apetita) kod bolesnika s depresijom su u značajnoj mjeri zastupljeni i različiti bolni simptomi. Štoviše, u onih depresivnih bolesnika koji zbog stigme ne pristaju na pregled i liječenje od strane psihijatra ali traže pomoć na razini primarne zdravstvene zaštite (PZZ), upravo tjelesni i bolni simptomi predstavljaju prominentnu, nerijetko i isključivu sastavnicu kliničke slike. Čak oko 65% bolesnika s depresijom prijavljuje bol i to najčešće: u donjem dijelu leđa, u vratu te mišićno-koštanu bol, kao i glavobolju, bol u trbuhu, u zglobovima te bol u prsištu. S druge strane, bolesnici s primarno dijagnosticiranom boli tj. različitim „.....algičkim“ tegobama  (lumboishialgijom, mialgijom i dr.), ako bol postane kronična imaju povećan rizik da tijekom kasnijeg liječenja i praćenja razviju koegzistirajuću depresiju (bilo u punoj sindromalnoj formi, bilo u vidu prisutnosti samo nekih depresivnih simptoma). Što je veći intenzitet boli - to je veći rizik javljanja koegzistentne depresije. Među različitim dugotrajnim medicinskim stanjima, dva kronična bolna stanja za koje postoji najviše dokaza u smislu povezanosti dužine njihova trajanja i posljedično povećanog rizika razvoja „de novo“ depresije su: bol u križima i migrenska glavobolja.

Zaključno, kada se govori o dijadi: depresija – bol u kontekstu kliničke prakse, uvijek treba voditi računa o tri moguće opcije. Jedna je kada je bol simptom /sastavnica depresije i bolesnik jasno afirmira - kako bol, tako i druge depresivne simptome. Druga je kada je bol također simptom depresije ali bolesnik (najčešće zbog stigme ili određenih osobnih razloga) ne afirmira ostale depresivne simptome, već se isključivo žali na bol i tjelesne simptome  -scenarij koji najčešće viđamo na razini PZZ. Treća, ujedno i prognostički najnepovoljnija opcija, odnosi se na komorbiditet boli i depresije. Naime, poznato je da bolesnici s komorbiditetom depresije i boli imaju nepovoljnije prognostičke ishode u odnosu na bolesnike koji imaju samo depresiju.

Neurobiologija zajednička depresiji i boli, implikacije za liječenje

Dualni antidepresivi, poput duloksetina ili venlafaksina, pokazali su se osobito učinkovitima u liječenju komorbiditeta: depresije i boli.

Danas su nam dobro poznate biološke poveznice depresije i boli.

Prema biokemijskoj teoriji depresije, depresija je odraz neurokemijskog ili funkcionalnog disbalansa triju ključnih monoamina: serotonina, noradrenalina i dopamina.

Normalno procesiranje boli uključuje transmisiju signala boli ascendentnim putevima uz modulaciju (koja može biti inhibitorna ili facilitacijska) u descendentnim putevima. Štetni stimulusi aktiviraju senzitivne periferne okončine primarnog aferentnog nociceptora procesom transdukcije. Signal se potom prenosi perifernim živcem do kralješnične moždine gdje stvara sinapse s neuronima koji pripadaju dvama glavnim ascendentnim putevima boli – spinotalamičkom i spinoretikulotalamičkom. Potom se signal preko talamusa prenosi u frontalni i u somatosenzorni korteks. U posljednje vrijeme poseban je naglasak (implikacije za liječenje!) stavljen na descendentni sustav modulacije boli.  U tom descendentnom sustavu, inputi iz frontalnog korteksa i hipotalamusa aktiviraju neurone u međumozgu/srednjem mozgu  koji kontrolira spinalne neurone za transmisiju boli preko neurona u medulli. Rostralna-ventromedijalna medulla  (RVM) sadrži serotonergičke neurone i šalje projekcije u dorzalni rog direktno. Dorzolateralni tegmentum ponsa (DLTP) sadrži noradrenergičke neurone i on utječe na neurone dorzalnog roga indirektno – preko svojih projekcija u RVM ali ujedno on ima i  izravne veze s dorzalnim rogom. Dvije vrste stanica u RVM, tzv. „on“ i „off“ stanice, su izrazito važne u percepciji boli. „On“ stanice pojačavaju transmisiju boli, dok „off“ stanice inhibiraju percepciju boli. Opisan descendentni sustav modulacije boli može bilo atenuirati bilo pojačati nociceptivne signale s periferije. Upravo mogućnost atenuacije boli od strane descendentnog sustava predstavlja važan cilj (implikacija za liječenje!) kad govorimo u kontekstu analgezije.

Serotonin i noradrenalin su involvirani u modulatorni učinak descendentnog sustava boli. Budući da je depresija udružena s hiposerotoninergijom i hiponoradrenergijom, a one pak utječu na gubitak modulatornog učinka descendentnog sustava, kod depresivnih bolesnika često se dešava da su različiti signali iz tijela prenaglašeni. Navedeno objašnjava zašto mnogi bolesnici s depresijom afirmiraju različite bolne simptome.

Dualni antidepresivi (potentni inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina), poput duloksetina ili venlafaksina, pokazali su se osobito učinkovitima u liječenju komorbiditeta: depresije i boli. Učinak na bol posredovan je povišenjem koncentracije serotonina i noradrenalina u dorzalnom rogu kralješnične moždine što povećava descendentnu inhibiciju boli.

Antidepresivi u liječenju boli

Antidepresivi iz nekoliko različitih skupina su se pokazali učinkoviti u kupiranju boli neovisno o njihovom antidepresivnom učinku. Njihov glavni mehanizam djelovanja odnosi se na povećanje inhibicije aferentnih puteva do supraspinalnih i spinalnih regija te povećanje koncentracije serotonina i noradrenalina u sinapsi. U kroničnoj boli ključnu ulogu imaju voltažni natrijevi kanali. Stoga je razvidno i jasno zašto su antidepresivi koji uspješno blokiraju natrijeve kanali potentni analgetici.

Triciklički antidepresivi (tca) u kupiranju boli

TCA polučuju analgetski učinak inhibicijom serotoninergičkog sustava na spinalnu neuralnu aktivnost i inhibitornim utjecajem na noradrenalin na razini descendentnog spinalnog bulbusa.

TCA (amitriptilin, nortriptilin, klomipramin, imipramin) se desetljećima primjenjuju kao analgetici u bolesnika s kroničnom boli. Jedan od mehanizama kojim polučuju analgetski učinak je inhibicija serotoninergičkog sustava na spinalnu neuralnu aktivnost u descendentnom spinalnom bulbusu. Drugi je inhibitorni utjecaj na noradrenalin na razini descendentnog spinalnog bulbusa. Od ostalih svakako treba spomenuti učinke na sustav endogenih opioida (povećanje gustoće receptora te razine/koncentracije opioida) i natrijevih kanala. TCA su se pokazali učinkoviti u liječenju: postherpetične neuralgije (poglavito nortriptilin), bolne dijabetičke polineuropatije (poglavito amitriptilin), fibromialgije (amitriptilin, klomipramin, maprotilin; učinkovitost u dozama nižim od onih koje se primjenjuju u liječenju depresije), boli u donjem dijelu leđa (amitriptilin, nortriptilin, imipramin, maprotilin), boli kod reumatoidnog artritisa (amitriptilin), kronične glavobolje. S druge strane, njihovu primjenu ograničavaju: moguće nuspojave (loš tolerabilni profil!) kao i potreba za pažljivom titracijom doze te monitoriranjem EKG-a i krvnog tlaka (RR-a). Prije uvođenja TCA, preporuka je snimiti EKG (poseban osvrt na QTc interval) i izmjeriti RR. Kod uvođenja TCA (npr. amitriptilina) treba započeti s minimalnom dozom (10 ili 25 mg) jednokratno uvečer. Potom se titracijom svakih 3 do 7 dana povisuje doza za 10 do 25 mg/dn. do minimalne učinkovite doze. Maksimalna doza izabranog TCA kreće se između 75-150 mg/dn. Kod viših doza (≥100 mg/dn.) preporuka je intenzivnijeg monitoriranja bolesnika i ponavljanja EKG-a.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) u kupiranju boli

Za razliku od TCA čija se primjena često povezuje s različitim nuspojavama, SSRI-e se kao skupinu općenito povezuje s boljim profilom podnošljivosti. Samo neki SSRI-i i to tek kao kasnija linija liječenja imaju svoju poziciju u liječenju kronične boli. SSRI-i predstavljaju treću liniju za liječenje neuropatske boli (nakon prve – TCA i SNRI-a i druge – opioidnih analgetika). Učinkoviti su i u liječenju fibromialgije (fluoksetin nadmoćniji od paroksetina), kao i bolne dijabetičke neuropatije (fluvoksamin, paroksetin, fluoksetin, sertralin) kod koje su ipak slabije učinkoviti u odnosu na TCA-e.

 Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin and norepinephrine  reuptake inhibitors, SNRI) u kupiranju boli

SNRI-i poput venlafaksina i duloksetina su dobro ispitani te jasno pozicionirani dualni antidepresivi kada govorimo u kontekstu analgezije. Venlafaksin je učinkovit u liječenju bolne dijabetičke periferne neuropatije. Općenito kod neuropatske boli, venlafaksin je podjednako učinkovit kao i TCA-i ali nema neželjene nuspojave koje oni mogu imati (odsustvo afiniteta za M1, H1 ili α1-adrenergičke receptore!). Venlafaksin može biti učinkovit u liječenju fibromialgije, osobito ako TCA-i nisu učinkoviti i/ili ako bolesnik ima nuspojave na TCA-e. Pokazao se učinkovitim i u liječenju atipične facijalne boli te migrene. Duloksetin se pokazao učinkovitim u liječenju: kronične boli u donjem dijelu leđa, perifernoj dijabetičkoj neuropatiji te fibromialgiji (poglavito u slučaju izostanka odgovora ili pak nepodnošenja TCA). Početna doza i preporučena doza održavanja duloksetina za bol kod periferne dijabetičke neuropatije je 60 mg/dn. (s hranom ili bez nje). Maksimalna doza duloksetina općenito je 120 mg/dn. primijenjeno u ravnomjerno podijeljenim dozama (60 mg+0+60 mg).

Ostali antidepresivi u kupiranju boli

Od ostalih antidepresiva koji aktualno pokazuju određeni analgetski potencijal vezano uz neuropatsku bol, treba posebno istaknuti dva: mirtazapin i bupropion.

Zaključak

• Veza između boli i depresije je dvosmjerna.
• Bol je čest simptom depresije a depresija nerijetko otvara put boli ili dovodi do egzacerbacije od ranije već postojeće boli/bolnog stanja (komorbiditet!).
• Bolesnici s komorbiditetom boli i depresije imaju nepovoljnije kliničke ishode.
• Antidepresivi predstavljaju važan terapijski izbor/alat za kupiranje različitih bolnih stanja, bez obzira da li im je pridružena depresija ili ne.
• Dvije skupine antidepresiva koje se najčešće koriste  kao analgetici za različita kronična bolna stanja u odsustvu depresije su: TCA i SNRI.

Literatura

1. Merskey H, Bogduk N, eds. In „Classification of Chronic Pain: Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms,“ 2nd Ed. WA: IASP Press, Seattle, 1994.
2. Ciaramella A. Psychopharmacology of chronic pain. In „Handbook of Clinical Neurology.“, pp. 317-337. Elsevier, 2019. 
3. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression;  Accessed 16 May 2023.
4. Heinz I, Baldofski S, Beesdo-Baum K, Knappe S, Kohls E, Rummel-Kluge C.
5. “Doctor, my back hurts and I cannot sleep.” Depression in primary care patients: Reasons for
6. consultation and perceived depression stigma. PLoS ONE 2021; 16(3): e0248069.
7. Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med 2003;163: 2433-2445. 
8. Coppen A. The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry1967; 113: 1237–1264.
9. Schildkraut JJ. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. American J Psychiatry 1965; 122: 509–522.
10. Woolf J. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management. Ann Intern Med 2004; 140:144–151.
11. Fields HL. Pain. New York, NY: McGraw-Hill; 1987.
12. Fields H. Pain modulation: expectations, opiod anagesia and virtual pain. Prog Brain Res 2000; 122: 245-253.
13. Duloksetin Pliva, Sažetak opisa svojstava lijeka.
14. Smith HS, Argoff CE, McCleane G. Antidepressants as analgesics. In „Practical Management of Pain.“,  pp. 530-542.e4. Elsevier, 2014.
15. McCleane G. Antidepressants as analgesics. CNS Drugs 2008; 22: 139-156.
16. Valverde O, Mico JA, Maldonado R, Mellado M, Gibert-Rahola J. Participation of opioid and monoaminergic mechanisms on the antinociceptive effect induced by tricyclic antidepressants in two behavioural pain tests in mice. Prog Neuropsychopharmacol
17. Biol Psychiatry 1994; 18: 1073-1092. Dharmshaktu P, Tayal V, Kalra BS. Efficacy of Antidepressants as Analgesics: A Review. J Clin Pharmacol 2012; 52: 6-17.