Uvod

Početkom 20. stoljeća otkrivena je kemijska struktura vitamina D. Iako se naziva  vitamin D naziva vitaminom, po kemijskoj strukturi radi se o steroidnom hormonu topivom u mastima. Nalazi se u dva oblika, kao vitamin D2 (ergokalciferol) i vitamin D3 (kolekalciferol). Vitamin D je ključan u metabolizmu minerala i kosti. Nedostatak vitamina D povezuje se s povećom učestalosti mnogih bolesti kao što su arterijska hipertenzija, kardiovaskularne bolesti, imunološke bolesti, maligne bolesti, pa čak i ubrzano starenje. 

Poremećaji mineralnog i koštanog metabolizma su jedna od najčešćih komplikacija u kroničnoj bubrežnoj bolesti (KBB). Promjene u metabolizmu vitamina D koje se javljaju u KBB-u imaju ključnu ulogu u nastanku tih poremećaja. One su povezane s većom učestalošću hiperparatireoidizma (HPT), prijelomima i bolovima u kostima, kalcifikacijama mekih tkiva, ubrzanim aterosklerotskim promjenama i kalcifikacijama krvnih žila. Neke studije dokazale su povezanost bolesnika s KBB-om  s lošim kardiovaskularnim ishodima kao i bržim napredovanjem KBB-a. Više prospektivnih studija nisu dokazale povoljan učinak nadoknade vitamina D na kardiovaskularne događaje i koštani metabolizam. Od 2007.  provedeno je više metaanaliza o oblicima vitamina D u KBB-u, koje su također dale oprečne rezultate. Vjerojatno su različiti rezultati  bili posljedica neujednačenosti analiziranih studija. Svakako je ubuduće potrebno više randomiziranih kontroliranih ispitivanja kako bi se bolje proučio učinak vitamin D na prijelome, kardiovaskularni rizik, mineralnu gustoću skeleta i hospitalizacije u ovoj skupini bolesnika.

Metabolizam vitamina D u zdravih ljudi i u bolesnika s KBB-om

U bolesnika s KBB-om deficit vitamina D je čest i učestalost raste kako se smanjuje glomerularna filtracija.

Metabolizam vitamina D je složen. U tijelo se može unijeti hranom ili se može preraditi u koži izlaganjem suncu. Hranom biljnog podrijetla unosi se ergokalciferol, a hranom životinjskog podrijetla kalciferol. Količine unesene hranom su limitirane.

Glavni izvor vitamina D je sinteza u koži. Za sintezu u koži potrebne su sunčeve zrake, valne duljine od 290 - 320 nm, tj. UVB zrake, koje konvertiraju 7-deoksikolekalciferol u previtamin D3, koji se toplinskom izomerizacijom pretvara u kolekalciferol. Pretvorba u koži ovisi o izloženosti sunčevim zrakama, upotrebi zaštitnih sredstava za sunce, životnoj dobi i pigmentaciji kože. Pretvorbom u koži organizam zadovoljava 80 - 90 % potreba za vitaminom D, dok se ostali dio nadomješta hranom. Vitamin D iz kože se transportira vezan na proteinski nosač u jetru gdje se hidroksilira i pretvara u 25-hidroksivitamin-D (25-OH D) ili kalcidiol koji se transportira u bubrege gdje se konvertira u aktivnu formu kalcitriol (1,25-OH D) pod utjecajem 1-ἀ-hidroksilaze. Proces hidroksilacije u bubrezima ovisi o razini serumskog fosfata, kalcija, paratireoidnog hormona i faktora rasta 23 (FGF-23).

Kalcitriol je značajan za metabolizam minerala i metabolizam kostiju. On povećava koncentraciju kalcija i fosfora u plazmi, stimulirajući njihovu apsorpciju u crijevima i resorpciju u bubrezima i kostima. Također ima pleiotropni učinak na modulaciju endotelne funkcije, imunološki odgovor i regulaciju staničnog ciklusa.

Osim u bubrezima, enzim 1-ἀ-hidroksilaza prisutan je i u drugim stanicama kao što su paratireoidne stanice, makrofazi, osteoblasti, glatke mišićne stanice, endotelne stanice i tkiva  gušterače, dojke, prostate i debelog crijeva. Periferna hidroksilacija igra ključnu ulogu zbog mogućnosti pretvaranja 25-OH D u njegov aktivni oblik. Tako sintetiziran kalcitriol ima autokrini i parakrini učinak. To je razlog za moguću suplementaciju prirodnim vitaminom D i kod bolesnika s bubrežnim oštećenjem, odnosno s KBB-om.

Vitamin D se veže za specifične receptore za vitamin D (VDR) koji se nalaze gotovo u svim tkivima. Svi oblici vitamina D mogu se vezati na VDR. Kalcitriol ima najviši afinitet vezivanja za VDR i smatra se da je on zato odgovoran za većinu bioloških učinaka vitamina D.

U bolesnika s KBB-om deficit vitamina D je čest i učestalost raste kako se smanjuje glomerularna filtracija (GF). Brojni faktori utječu na insuficijenciju vitamina D u KBB-u, kao što je smanjena produkcija i aktivacija vitamina D. Faktori koji utječu na produkciju su: smanjeno izlaganje suncu, niski unos vitamina D zbog dijetetskih restrikcija, smanjena apsorpcija vitamina D iz crijeva, smanjena hidroksilacija u jetri te gubitak proteinskog nosača vitamina D u bolestima bubrega s izraženom proteinurijom. Na aktivaciju vitamina D utječe smanjena GF, narušena pohrana 25-OH D zbog smanjene ekspresije bubrežnog megalina, smanjena aktivnost 1-ἀ-hidroksilaze zbog gubitka funkcionalne mase bubrega, visoke razine FGF-23 i  progresivno zadržavanje „uremijskih toksina“. Također u KBB-u povećana je razgradnja 1,25- OH2 D inducirana visokom razinom FGF-23.

Određivanje koncentracije vitamina D

Preporuke Kidney Disease Outcome Quality Initiative preporučuju vrijednosti 25(OH)D kod KBB-a više od 75 nmol/L kako bi se prevenirao sekundarni hiperparatireoidiziam, te kako bi se smanjila incidencija prijeloma.

Koncentracija 25- OH vitamina D, tj. kalcidiola je trenutni klinički biljeg za određivanje statusa vitamina D u tijelu. Poluvrijeme života u organizmu mu je oko tri tjedna. Izmjereni kalcidiol je ukupni, od kojeg je 80 % vezano za proteinski nosač vitamina D, a ostalih 20 % čini kalcidiol vezan za albumine i slobodni kalcidiol. Slobodni kalcidol i kalcidiol vezan na albumine su bioraspoloživi. Iako zbog svojih karakteristika nije idealan marker za određivanje vitamina D još uvijek se samo on koristi za procjenu statusa vitamina D u kliničkoj praksi.

Nedostatak vitamina D se definira prema vrijednostima 25(OH) vitamina D u serumu. Još uvijek nema standardizirane metode za određivanje vitamin D, posljedično tome nema ni ujednačenih preporuka za njegove optimalne vrijednosti. Mjerne jedinice koje se koriste u Hrvatskoj za određivanje kalcidiola su nmol/L, dok dio zemalja koristi kao mjernu jedinicu ng/mL. Prilikom čitanja preporuka ili tumačenja nalaza treba voditi računa i o tome da ne bi došlo do krivih interpretacija.

Vrijednosti koje se definiraju kao manjak su različite i ovise o preporukama. Prema preporukama endokrinološkog društva teški manjak vitamina D smatra se < 25 nmol/L (< 10 ng/mL), odnosno manjak < 75 nmol/L (< 30 ng/mL). Za starije osobe se preporučuje koncentracija vitamina D ≥ 75 nmol/L.

Koje su optimalne vrijednosti vitamina D3 u bolesnika s KBB-om još uvijek sa sigurnošću nije određeno. Prema radu Ennisa i suradnika iz 2016. u kojem su analizirali status 25(OH)D u 14289 bolesnika s KBB-om pronađeno je da su optimalne vrijednosti vitamina D, više od 42 - 48 ng/mL (105 - 120 nmol/L) koje održavaju stabilne vrijednosti PTH. Preporuke Kidney Disease Outcome Quality Initiative (K/DOQI) iz 2003. preporučuju vrijednosti 25(OH)D više od 30 ng/ml (≥ 75 nmol/L ) kako bi se prevenirao sekundarni hiperparatireoidiziam, te kako bi se smanjila incidencija prijeloma.

Kidney Disease Improvement Global Outcomes (KDIGO) preporuke iz 2017. nisu preporučile optimalne vrijednosti vitamina D, već samo preporučuju njegovu procjenu kada vrijednosti PTH progresivno rastu ili su trajno iznad gornje granice normale.

Unatoč tomu što veliki broj ljudi upotrebljava nadoknadu vitaminom D, vrlo često je prevalencija osoba s niskim vrijednostima vitamina D visoka. Ovisno o ispitivanoj populaciji, kreće se od 6 - 13 %. Prema nekim istraživanjima u bolesnika s KBB-om prevalencija sniženoga vitamina D je slična kao i kod opće populacije, dok prema drugim istraživanjima uočena dvostruko veća prevalencija deficita vitamina D. Deficit vitamina D raste s progresijom KBB-a. Prema studiji Caravaca i Fontana više od 80 % predijaliznih bolesnika imalo je koncentraciju 25(OH)D manju od 20 ng/ml.

Terapija vitaminom D u KBB-u

KDIGO smjernice za poremećaje mineralnog i koštanog metabolizma u KBB-u navode da se insuficijencija vitamina D u bolesnika s KBB-om i GF-om manjom od 60 ml/min nadoknađuje kao i kod opće populacije.

Nadoknada vitaminom D može uključiti namirnice bogate vitaminom D, preparate vitamina D kao ergokalciferol i kolekalciferol te analoge vitamina D. Analozi vitamina D su spojevi koji su po strukturi vrlo slični vitaminu D i obično se razlikuju u jednom dijelu molekule nadograđenom skupinom ili elementom. Na taj način se pokušavaju poboljšati poželjna svojstva vitamina D i smanjiti neželjene pojave. Najčešće se dijele ovisno o podrijetlu je li analog iz vitamina D2 ili D3, ili se dijele na stare i nove analoge, je li im je potrebna enzimska aktivacija u tijelu ili se radi o selektivnim VDR aktivatorima kao što je parikalcitol.

K/DOQI preporuke za bolesnika s KBB-om trećeg i četvrtog stadija sugeriraju nadoknadu vitamina D s ergokalciferolom. Doza ergokalciferola koja se preporučuje ovisna je o razini 25(OH)D.

• Ako je serumski 25(OH)D manji od 5 ng/mL daje se 50000 IU peroralno tjedno tijekom 12 tjedana, a zatim jednom mjesečno, ili se daje jednokratno 50000 IU intramuskularno.
• Ako su vrijednosti 25(OH)D od 5 - 15 ng/mL daje se 50000 IU peroralno tijekom četiri tjedna, a zatim jednom mjesečno.
• Ako su vrijednosti 25(OH)D između 16 - 30 ng/mL daje se 50000 IU mjesečno peroralno.

KDIGO smjernice za poremećaje mineralnog i koštanog metabolizma u KBB-u iz 2009. i kasnije korigirane iz 2017. navode da se insuficijencija vitamina D u bolesnika s KBB-om i GF-om manjom od 60 ml/min nadoknađuje kao i kod opće populacije. Također ove smjernice navode da u bolesnika s KBB-om G3a - G5 koji nisu na dijalizi, optimalna razina PTH nije poznata. Predlaže se da se u ovoj grupi bolesnika kalcitriol i analozi vitamina D ne koriste rutinski. Odnosno da se kalcitriol ili analozi vitamina D trebaju davati bolesnicima s KBB-om stadija G4 do G5 koji imaju teški i progresivni sekundarni HPT. Također prema istim preporukama bolesnici s KBB-om G5 koji su na dijalizi u cilju kontrole PTH se preporučuje davanje: kalcimimetika, kalcitriola ili analoga vitamina D ili kombinacije kalcimimetika s kalcitriolom ili analozima vitamina D.

S obzirom na način djelovanja i metabolizma vitamina D u organizmu moguća je istodobna primjena kolekalciferola i kalcitriola kao prirodnog analoga vitamina D ili drugih analoga kao parikalcitola. Cilj primjene kolekalciferola bio bi povećanje nekalcemijskih učinaka. Doza kalciferola u KBB-u ovisi o deficitu vitamina D, odnosno o serumskim vrijednostima, a i o vrijednostima PTH. Dnevna doza kalciferola bi se kretala od 400 - 7000 IU, tjedna doza bi bila od 5000 do 50000 IU, a mjesečna doza od 50000 do 300000 IU. Kod suplementacije vitamina D u KBB-u obavezno treba kontrolirati vrijednosti kalcija u krvi, da bi se izbjegla neželjena hiperkalcemija kao i razine kalcidiola i PTH u serumu.

Koji lijekovi su dostupni za nadoknadu vitamina D u Hrvatskoj

Dio preparata vitamina D koji se koriste u svijetu kod nas nije registriran, kao ergokalciferol. Također kod nas je registriran  samo mali broj analoga vitamina D.

Od kolekalciferola u RH  registrirano je više pripravakau obliku oralnih kapi, oralne otopine, filmom obloženih tableta, mekih kapsula i tvrdih kapsula različitih doza.

Od analoga vitamina D3 u RH su registrirani:

• alfakalcidol  meke kapsule od 0,25 i 1 mcg
• kalcitriol  u dozi od 0,25 i 0,5 mcg
• parikalcitol  u kapsulama  doza od 1  i 2 mcg, teparenteralni oblik.

Zaključak

Manjak vitamin D je prisutan kod velikog broja bolesnika s KBB-om. Njegov nedostatak povezan je najvjerojatnije s lošijim ishodima iako još na ovom području nedostaje dovoljno adekvatnih studija. Svakako bi bolesnicima s KBB-om trebalo određivati status vitamina D te nadoknaditi u skladu s preporukama za ovu skupinu bolesnika. Nadoknada uključuje preparate kolekalciferola ili analoge, a u pojedinim slučajevima i moguću kombinaciju.

Literatura

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD-MBD Update Work Group. KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD). Kidney Int Suppl (2011). 2017 Jul;7(1):1-59. doi: 10.1016/j.kisu.2017.04.001. Epub 2017 Jun 21. Erratum in: Kidney Int Suppl (2011). 2017 Dec;7(3):e1. doi: 10.1016/j.kisu.2017.10.001. PMID: 30675420; PMCID: PMC6340919.
2. Ketteler M, Block GA, Evenepoel P, Fukagawa M, Herzog CA, McCann L, Moe SM, Shroff R, Tonelli MA, Toussaint ND, Vervloet MG, Leonard MB. Executive summary of the 2017 KDIGO Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) Guideline Update: what's changed and why it matters. Kidney Int. 2017 Jul;92(1):26-36. doi: 10.1016/j.kint.2017.04.006. Erratum in: Kidney Int. 2017 Dec;92(6):1558. doi: 10.1016/j.kint.2017.10.001. PMID: 28646995.
3. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis. 2003 Oct;42(4 Suppl 3):S1-201. PMID: 1452060
4. Cardoso MP, Pereira LAL. Native vitamin D in pre-dialysis chronic kidney disease. Nefrologia (Engl Ed). 2019 Jan-Feb;39(1):18-28. English, Spanish. doi: 10.1016/j.nefro.2018.07.004. Epub 2018 Sep 28. PMID: 30274806.
5. Jean G, Souberbielle JC, Chazot C. Vitamin D in Chronic Kidney Disease and Dialysis Patients. Nutrients. 2017 Mar 25;9(4):328. doi: 10.3390/nu9040328. PMID: 28346348; PMCID: PMC5409667.
6. Yeung WG, Palmer SC, Strippoli GFM, Talbot B, Shah N, Hawley CM, Toussaint ND, Badve SV. Vitamin D Therapy in Adults With CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2023 Nov;82(5):543-558. doi: 10.1053/j.ajkd.2023.04.003. Epub 2023 Jun 24. PMID: 37356648.
7. Vervloet MG, Hsu S, de Boer IH. Vitamin D supplementation in people with chronic kidney disease. Kidney Int. 2023 Oct;104(4):698-706. doi: 10.1016/j.kint.2023.07.010. Epub 2023 Aug 2. PMID: 37541585.
8. Yeung WG, Toussaint ND, Badve SV. Vitamin D therapy in chronic kidney disease: a critical appraisal of clinical trial evidence. Clin Kidney J. 2024 Jul 18;17(8):sfae227. doi: 10.1093/ckj/sfae227. PMID: 39119524; PMCID: PMC11306979.
9. Pavlovic D, Katicic D, Gulin T, Josipovic J. Vitamin d in the patients with chronic kidney disease: when, to whom and in which form. Mater Sociomed. 2015 Apr;27(2):122-4. doi: 10.5455/msm.2015.27.122-124. Epub 2015 Apr 5. PMID: 26005391; PMCID: PMC4404993
10. Orlić L. Analozi vitamina D u kroničnoj bubrežnoj bolesti. Medix.2022;152:95-98.