x
x

Osteoporoza: od molekularnih mehanizama do terapijskih mogućnosti

  Dr. sc. Nives Gojo Tomić, dr. med., specijalist klinički farmakolog

  20.10.2022.

Osteoporoza je bolest koja predstavlja velik javnozdravstveni problem. Karakterizirana je niskom koštanom gustoćom, mikroarhitekturnim promjenama i fragilnošću kostiju što rezultira povećanim rizikom od fraktura koje predstavljaju njenu najopasniju posljedicu. Osnovni mehanizam nastanka osteoporoze je gubitak ravnoteže između koštane razgradnje i stvaranja nove kosti.

Osteoporoza: od molekularnih mehanizama do terapijskih mogućnosti

Općenito o osteoporozi

Prema podacima SZO procjenjuje se da 15% bijelog stanovništva starijeg od 50 godina i čak 70% starijeg od 80 godina ima osteoporozu.

Osteoporoza je češća kod žena, pogotovo nakon ulaska u menopauzu. Naziva se i „tihom epidemijom” budući da simptomi često budu izraženi kad je bolest uznapredovala. Prema podacima SZO procjenjuje se da 15% bijelog stanovništva starijeg od 50 godina i čak 70% starijeg od 80 godina ima osteoporozu. Incidencija prijeloma se povećava s dobi i viša je u žena negoli muškaraca. Prvi prijelom je rizični faktor za slijedeći prijelom koji je povišen u prve dvije godine od prvog prijeloma.

Prema podacima SCOPE-a (projekt za podizanje svjesnosti o osteoporozi u Europi), u Europi se dnevno dogodi 11.705 prijeloma povezanih s osteoporozom , 487 prijeloma svaki sat, odnosno 8 prijeloma svake minute, a u odnosu na 2014. godinu zabilježena je povišena incidencija prijeloma povezanih s osteoporozom za gotovo 25%.

Prema Smjernicama za dijagnostiku, prevenciju i liječenje osteoporoze iz 2013. godine, čimbenike rizika za osteoporotične prijelome dijelimo na one na koje ne možemo utjecati i na one promjenjive. Nepromjenjivi čimbenici su: anamneza prethodnih prijeloma u odrasloj dobi, prijelomi u prvih rođaka, ženski spol, visoka životna dob, rasa i demencija. Čimbenici na koje možemo utjecati su unos kalcija, vitamina D i bjelančevina, pušenje i unos alkohola, indeks tjelesne mase < 19, nedostatak estrogena (uslijed rane menopauze prije 45. godine života/ obostrane ovarijektomije ili prolongirane premenopauzalne amenoreje dulje od 1 godine), smetnje vida, slaba tjelesna aktivnost ili prepreke pri kretanju.

Klasifikacija osteoporoze

Osteoporoza se klasificira kao primarna i sekundarna. Primarna osteoporoza dijeli se na postmenopauzalnu (tip 1) koja nastaje zbog manjka estrogena i senilnu (tip 2) koja se javlja nakon 70. godine života i posljedica je starenja. Sekundarna osteoporoza je uzrokovana drugim bolestima (npr. sistemske, endokrine, tumorske), lijekovima (npr. dugotrajna primjena glukokortikoida) ili je idiopatska.

Među lijekovima koji povisuju rizik od osteoporoze potrebno je istaknuti dugotrajnu primjenu kortikosteroida (ekvivalent pronizona > 5 mg dnevno tijekom više od 3 mjeseca), imunosupresivnu ili kemoterapiju, prekomjerno doziranje hormonima štitnjače, dugotrajnu primjenu antikoagulansa, primjenu antikonvulziva, litija ili lijekova koji dugotrajno koče funkciju gonada. U bolesti koje su povezane s nastankom osteoporoze spadaju mnogi endokrini poremećaji (primarni hiperparatireoidizam, Cushingov sindrom, tireotoksikoza...), hematološke bolesti, reumatoidni artritis, multipla skleroza, kronična bubrežna insuficijencija ili poremećaji gastrointestinalne funkcije, KOPB, dugotrajno mirovanje i druga stanja.

Dijagnoza osteoporoze

„Zlatni” standard u dijagnostici osteoporoze predstavlja denzitometrija ili DXA. Mjerenje se vrši na kralježnici i kuku, a vrijednosti se uspoređuju s referentnim vrijednostima za mladu zdravu osobu.

Rana dijagnoza osteoporoze i procjena rizika od fraktura su vrlo bitni zbog terapijskih mogućnosti koje mogu usporiti ili promijeniti tijek bolesti, međutim relativno mali udio pacijenata s rizikom za prijelom se prepoznaje i liječi. Tome doprinosi i relativno mala zabrinutost samih pacijenata oko osteoporoze i njenih komplikacija.

„Zlatni” standard u dijagnostici osteoporoze predstavlja denzitometrija ili DXA. Mjerenje se vrši na kralježnici i kuku (ako nije moguće napraviti denzitometriju kuka zbog npr. umjetnih kukova, radi se denzitometrija palčane kosti), vrijednosti se uspoređuju s referentnim vrijednostima za mladu zdravu osobu, a odstupanje se označava s T- vrijednosti (T-score).

Pri tome kriterij za osteoporozu prema SZO,-u su ako je T vrijednost ≤ -2,5 SD na najmanje 2 kralješka ili na prosječnom nalazu L1-L4 (total); ako je T vrijednost ≤ -2,5 za ukupnu vrijednosti bedrene kosti (total) ili vrata bedrene kosti (neck). T score između 1 i 2,5 SD predstavlja nižu koštanu gustoću (osteopenija). Za razliku od T vrijednosti, Z vrijednost predstavlja odstupanje izmjerene mineralne gustoće kosti od srednje vrijednosti koštane gustoće populacije iste dobi. Prema hrvatskim smjernicama, denzitometriju trebaju učiniti sve žene starije od 65 godina, žene s manje od 65 godina u postmenopauzi s prisutnim 1 ili više čimbenikom rizika, žene u postmenopauzi s prijelomima, žene s dugotrajnom amenorejom, odrasli s osteoporotičnim frakturama, odrasli koji imaju bolesti ili uzimaju lijekove povezane s niskom koštanom masom, muškarci s kliničkom sumnjom na osteoporozu, anamnezom prijeloma nakon minimalne traume te muškarci stariji od 70 godina.

U slučaju sumnje na osteoporotični prijelom (ukoliko je došlo do naglog smanjenja visine ili akutne boli u kralježnici te pri kliničkoj sumnji na osteoporozu uz uredan nalaz denzitometrije) potrebno je učiniti Rtg torako-lumbalne kralježnice (AP i LL).

Pri postavljanju dijagnoze mogu pomoći i laboratorijski nalazi uključujući sedimentaciju, krvnu sliku, transaminaze, kreatinin, kalcij u serumu i urinu, fosfate, alkalnu fosfatazu, elektroforezu proteina. U nekim slučajevima u obzir dolazi dodatno odrediti E2, FSH, TSH, PTH, 25(OH)D3, kortizol/24h urinu, imunoelektroforezu, koštanu AP, Mg, pregled koštane srži.

Rutinsko određivanje biljega koštane pregradnje (beta crosslaps, osteokalcin…) nije nužno za dijagnozu, veće značenje ima u praćenju bolesti.

Budući da je gustoća kostiju samo jedan od čimbenika koji utječu na rizik od prijeloma kosti, kako bi se procijenio rizik prijeloma, često se koristi dijagnostički alat za procjenu rizika prijeloma koji je 2008. razvila SZO, poznat pod nazivom FRAX score (engl. Fracture Risk Assessment Tool). Navedeni alat se pri izračunu koristi najčešćim faktorima rizika (dob, spol, indeks tjelesne mase, prethodne frakture, prethodna fraktura kuka roditelja, pušenje, uzimanje glukokortikoida ili alkohola, sekundarna osteoporoza) uz BMD vrata bedrene kosti. Kalkulator izračunava 10-godišnju vjerojatnost velikih osteoporotičnih prijeloma ili prijeloma kuka (9). U njegove nedostatke spada nedovoljan osvrt na rizik kod pacijenata s višestrukim ili nedavnim prijelomima te u onih s povećanim rizikom od padova.

Različite države imaju različite dijagnostičke i terapijske kriterije i smjernice za osteoporozu. Među novije dijagnostičke kriterije spadaju kriteriji AACE (American Association of Clinical Endocirnologists) prema kojima dijagnozu osteoporoze u postmenopauzalnih žena možemo postaviti ako je T score -2,5 SD ili niži u području lumbalne kralježnice, ukupnog/vrata femura i/ili radijusa; u slučaju frakture kuka ili kralježnice nakon low traume neovisno o BMD; u slučaju niske koštane mase (T score između -1,0 i -2,5 SD) uz fragility frakturu proksimalnog humerusa, zdjelice ili distalne podlaktice ili niske koštane gustoće i visokog FRAX scorea temeljenog na za državu određenim pragovima.

„Fragility" prijelom je onaj koji nastane spontano ili nakon male traume kao što je pad u razini koji u zdravoj kosti ne bi doveo do prijeloma.

Klinička slika osteoporoze

Prijelom kralježnice predstavlja najčešću kliničku manifestaciju osteoporoze, a oko 19% bolesnika koji su imali kompresivni prijelom kralježnice imat će još jedan unutar godinu dana.

Što se tiče kliničke slike, osteoporoza nema jasnih kliničkih manifestacija dok ne dođe do prijeloma kosti.

Prijelom kralježnice predstavlja najčešću kliničku manifestaciju osteoporoze. Većina prijeloma (oko 2/3) je asimptomatska, stare i zacijeljene frakture se često nađu pri rutinskom rendgenogramu pluća.

Za razliku od toga, akutni prijelom je povezan s pojavom boli koja se javlja iznenada, ne širi se i pojačava se pri sjedenju ili stajanju. Pritom ne postoji trauma u anamnezi, već se prijelom događa gotovo pri svakodnevnoj aktivnosti.

U druge simptome bolesti spadaju postupni gubitak tjelesne visine i nastanak kifoze.

Oko 19% ljudi koji su imali kompresivni prijelom kralježnice imat će još jedan unutar godinu dana.

Prijelom kuka se događa u oko 15% žena i oko 5% muškaraca do 80-te godine života. Isto tako može doći i do frakture distalnog dijela radijusa koja je češća u žena kratko nakon menopauze, dok rizik prijeloma kuka raste s dobi.

Pri dijagnosticiranju osteoporoze u diferencijalnoj dijagnozi valja na umu imati i druge moguće uzroke smanjene mineralne gustoće kostiju i koštanih prijeloma koji uključuju osteomalaciju, malignitet (npr. multipli mijelom), Pagetovu bolest i hiperparatireoidizam, a mogući uzrok može biti i renalna osteodistrofija u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega. 

Liječenje osteoporoze

Jedini anabolički lijek odobren za liječenje osteoporoze u Europi je rekombinantni humani paratiroidni hormon (teriparatid). Teriparatid smanjuje rizik od prijeloma, posebice kralježnice i kuka, povećanjem koštane mase.

Cilj liječenja osteoporoze jest prevencija prijeloma, povećanje gustoće koštane mase, uklanjanje simptoma te očuvanje i unaprjeđenje funkcionalnosti.

Liječenje se sastoji od promjena životnih navika i farmakološke terapije. Naglašava se adekvatan unos kalcija i vitamina D, prekidanje loših navika (pušenje, alkohol), uz zdravu prehranu i redovitu tjelesnu aktivnost. Potrebno je i smanjiti rizik od mogućih padova. Minimalna preporučena tjelesna aktivnost trebala bi biti u trajanju od najmanje 30 minuta 3 puta tjedno. U prospektivnim kohortnim studijama, tjelovježba je bila povezana sa nešto smanjenim rizikom frakture kuka u starijih žena.

Budući da pušenje ubrzava gubitak koštanog tkiva (pušenje 1 kutije cigareta dnevno tijekom odrasle dobi bilo je povezano s oko 5 − 10% nižom koštanom gustoćom, a može i negirati pozitivne učinke terapije estrogenima u postmenopauzalnih žena), oboljelima od osteoporoze svakako se preporuča prestanak pušenja.

Osobe koje putem hrane unose adekvatne količine kalcija (oko 1200 mg dnevno) ne moraju uzimati nadomjesnu terapiju kalcijem, dok se ostalima preporuča dodatan unos nadomjescima (500 − 1200 mg/dan).

Također se preporuča započeti adekvatnu terapiju vitaminom D3 u količini 1000 − 1200 i.j. dnevno (minimalno 800 i.j.), a u osoba u kojih je nedjelotvoran (npr. stariji, bolesnici sa zatajenjem bubrega ili jetrenom bolešću) može se dati kalcitriol u dozi 0,25-0,5 mcg.

Različite krovne udruge za prevenciju i liječenje osteoporoze u svijetu (npr. ACP, AACE, NAMS, NOGG) donose smjernice o liječenju osteoporoze koje se međusobno razlikuju, no važno je napomenuti da smjernice treba primjenjivati kao pomoć, ali da one ne mogu zamijeniti kliničku prosudbu.

Što se tiče farmakološke terapije osteoporoze, u većine muškaraca i postmenopauzalnih žena uobičajeno je, ukoliko nema kontraindikacija, liječenje započeti oralnim bisfosfonatima (alendronat, risedronat, ibandronat) u svrhu prevencije prijeloma kralježaka i perifernih nevertebralnih prijeloma. Obzirom da mogu nadražiti sluznicu jednjaka, potrebno ih je uzimati natašte s puno vode 1/2 h prije obroka i biti u uspravnom položaju nakon uzimanja lijeka. U slučaju kontraindikacije ili nemogućnosti peroralnog uzimanja lijeka, u obzir dolazi parenteralna (i.v.) primjena bisfosfonata. Preporučeno trajanje liječenja peroralnim bisfosfonatima je najčešće 5 godina kako bi se izbjegle nuspojave dugotrajne primjene u koje spada mogući rizik nastanka osteonekroze čeljusti te atipičnog prijeloma bedrene kosti.

Selektivni modulatori estrogenskih receptora (SERM) (raloksifen) se također primjenjuju u liječenju osteoporoze. Djelovanjem na estrogenske receptore simuliraju estrogena u tijelu, bez povećanja rizika za karcinom endometrija, jajnika ili stimulacije tkiva dojki. Pritom je bitno imati na umu rizik nastanka tromba koji je isti kao kod HNL-a.

Hormonska nadomjesna terapija (HNL) predstavlja farmakološku nadoknadu spolnih hormona. Estrogene se koristi za smanjenje simptoma menopauze, a ženama koje imaju maternicu potrebno je davati i gestagene kao prevenciju raka maternice.

Denosumab je humano monoklonsko protutijelo koje sprečavanjem RANKL/RANK interakcije inhibira stvaranje osteoklasta i resorpciju kostiju. Koristi se u liječenju osteoporoze u postmenopauzalnih žena i u muškaraca s povišenim rizikom od frakture. Primjenjuje se supkutano svakih 6 mjeseci. Predstavlja jednu od opcija liječenja u bolesnika koji ne podnose ili ne reagiraju na druge terapijske opcije ili imaju narušenu bubrežnu funkciju. Prema istraživanjima, nakon prekida terapije denosumabom zamijećen je povišeni rizik vertebralnih fraktura, stoga se terapija osteoporoze mora nastaviti i nakon ev. prekida terapije denosumabom. Svi gore navedeni lijekovi spadaju u skupinu antiresorptivnih lijekova.

Za razliku od njih, anabolički lijekovi induciraju aktivnost osteoblasta. Jedini anabolički lijek odobren za liječenje osteoporoze u Europi je rekombinantni humani paratiroidni hormon (teriparatid). Teriparatid smanjuje rizik od prijeloma, posebice kralježnice i kuka, povećanjem koštane mase.

Duljina liječenja teriparatidom je ograničena na 24 mjeseca i ne smije se ponavljati. Primjenjuje se supkutano svakodnevno, a nakon prestanka terapije teriparatidom, najčešće se nastavlja terapija antiresorptivnim lijekom.

Smjernice European International Osteoporosis Foundation (IOF) i ESCEO smjernice preporučaju korištenje anaboličkih lijekove u prvoj liniji u pacijenata s vrlo visokim rizikom od prijeloma.

Zaključak

Uvođenjem farmakološke terapije osteoporoze briga o bolesniku nije završena, budući da je osteoporoza bolest koja zahtijeva višegodišnje liječenje i praćenje. Terapija može smanjiti rizik nastanka prijeloma čak i ukoliko nema mjerljivog porasta gustoće kosti.

Ponavljanje mjerenja gustoće kosti u svrhu praćenja progresije bolesti se razlikuje od smjernica do smjernica, ali najčešće se preporuča napraviti nakon 1 − 2 godine od početka terapije.

Literatura

  1. Smjernice za dijagnostiku, prevenciju i liječenje osteoporoze (temeljene na EBM), Medix, travanj 2013, broj 104/105, god XIX, str 68-70.
  2. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-of-osteoporosis-in-postmenopausal-women
  3. https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-diagnosis-and-evaluation-of-osteoporosis-in-postmenopausal-women?topicRef=2064&source=see_link
  4. Cvijetić S, Grazio S, Kaštelan D, Koršić M: Epidemiologija osteoporoze, Arh Hig Rada Toksikolo 2007; 58 13-18, DOI 10.2478/v10004-007-0002-x
  5. Salari, N., Ghasemi, H., Mohammadi, L. et al. The global prevalence of osteoporosis in the world: a comprehensive systematic review and meta-analysis. J Orthop Surg Res 16, 609 (2021). https://doi.org/10.1186/s13018-021-02772-0
  6. Svedbom A, Hernlund E, Ivergard M et al. Osteoporosis in the European Union: a compencium of country-specific reports. Arch Osteoporos 2013; 8: 137
  7. https://www.uptodate.com/contents/osteoporotic-thoracolumbar-vertebral-compression-fractures-clinical-manifestations-and-treatment?search=osteoporosis%20diferential%20diagnosis&topicRef=2035&source=see_link
  8. Sažetak opisa svojstava lijeka Evista
  9. https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/tool.aspx?country=60
  10. Feskanich D, Willet W, Colditz G. Walking and leisure-time activity and risk of hip fracture in postmenopausal women. JAMA.2002; 288:2300
  11. M. Koršić: Što donose nove kliničke smjernice za liječenje male koštane mase ili osteoporoze Američkog koledža za prevenciju koštanih prijeloma u žena i muškaraca. Medix 2017;god.23, br 126
  12. Sažetak opisa svojstava lijeka Prolia
  13. Bodenner D, Redman C, Riggs A. Teriparatide in the management of osteoporosis. Clin Interv Aging 2007;2:499–507.
  14. Sažetak opisa svojstava lijeka Teriparatid Pliva
  15. Kanis JA, Norton N, Borgstom F: SCOPE 2021: a new scorecard for osteoporosis in Europe, Arch Osteoporos 16, 82 (2021). https://doi.org/10.1007/s11657-020-00871-9
  16. AACE/ACE Postmenopausal Osteoporosis Guidelines. Endocr Pract, 2020;26 (Suppl 1)
  17. Johansson, H., et al., Imminent risk of fracture after fracture. Osteoporos Int, 2017. 28(3): p. 775-780
  18. Kanis, J.A.; Cooper, C.; Rizzoli, R.; Reginster, J.Y.; Scientific Advisory Board of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis (ESCEO) and the Committees of Scientific Advisors and National Societies of the International Osteoporosis Foundation (IOF). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women.
  19. Osteoporos. Int. 2019, 30, 3–44.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Olfen gelMaxfluBisolex
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
VIDEO GALERIJA
20:57
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: