x
x

Biomarkeri u srčanom popuštanju

  Milica Gabor, dr. med. spec. internist, supspec. kardiolog

  23.01.2023.

U modernoj medicini postoji velika potreba za objektivnim i mjerljivim biološkim pokazateljima fizioloških procesa, patoloških procesa te terapijskog učinka - takozvanim „biomarkerima“. Sve više se teži i otkrivanju prognostičkih te terapijskih biomarkera kojima bismo objektivno evaluirali učinkovitost neke terapijske intervencije.

Biomarkeri u srčanom popuštanju

Uvod

Srčano popuštanje ili srčano zatajivanje je sindrom karakteriziran disfunkcijom srca kao mišićne pumpe i posljedičnom neadekvatnom opskrbom svih organskih sustava oksigeniranom krvlju. Starenjem stanovništva, napretkom kardiologije kao struke, sve boljim i dostupnijim liječenjem akutnog koronarnog sindroma, srčano popuštanje postaje najznačjnijim uzrokom smrti te najznačajnijim uzrokom morbiditeta suvremenog čovjeka odrasle dobi (1).

Srčano popuštanje može biti akutno ili kronično, s obzirom na pojavnost simptoma. Bolesnici s kroničnim srčanim popuštanjem najčešće već imaju poznatu srčanu bolest. Akutno srčano popuštanje je prva manifestacija srčanog popuštanja ili pak akutizacija, tj. pogoršanje simptoma kroničnog srčanog zatajivanja, što još nazivamo i srčana dekompenzacija.

Klinički pristup, terapija i prognoza srčanog popuštanja ovisi o stupnju srčanog popuštanja. Kako bismo odredili stupanj ili težinu srčane dekompenzacije, koristimo se funkcionalnom NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikacijom koja procjenjuje toleranciju fizičke aktivnosti. NYHA klasifikacija dijeli zatajivanje srca u četiri razreda: 

  •  I. razred – pacijent nema ograničenja u tjelesnoj aktivnosti,
  •  II. razred – pacijent ima blago ograničenje tjelesne aktivnosti, simptomi se javljanju već kod uobičajene tjelesne aktivnosti (zaduha i umor)
  • III. razred – pacijent ima teško ograničenje tjelesne aktivnosti, simptomi se javljanju već kod minimalne tjelesne aktivnosti (zaduha i umor)
  • IV. razred - nemogućnost bilo kakve tjelesne aktivnosti, simptomi zaduhe i umora

U stručnim krugovima raširena je klasifikacija srčanog popuštanja prema ultrazvučnim parametrima kojima se procjenjuje funkcija lijeve klijetke (LVEF – left ventricular ejection fraction). U ovoj klasifikaciji postoje tri kategorije:

  1. zatajivanje srca s očuvanom istisnom frakcijom, HFpEFheart failure with preserved ejection fraction; LVEF ≥ 50%),
  2. zatajivanje srca s umjereno reduciranom istisnom frakcijom, (HFmrEFheart failure with mid-range ejection fraction; LVEF 40–49%),
  3. zatajivanje srca s reduciranom istisnom frakcijom (HFrEF - reduced ejection fraction; LVEF < 40%) 

Sve se više spominje i pojam HFimEF – heart failure with improved ejection fraction, koji obuhvaća dio HFrEF pacijenata koji su uz terapiju  oporavili LVEF > 40% (2).

Ova klasifikacija, za razliku od NYHA klasifikacije, pomaže nam ugrubo razlučiti o potencijalnom uzroku srčanog zatajenja. Patofiziologija HFpEF-a je multifaktorijalna, no dominantno je povezana s dijastoličkom disfunkcijom lijevog ventrikula uvjetovanom komorbiditetima drugih organskih sustava koji su sekundarno oštetili srce (kronična opstruktivna plućna bolest, kronično bubrežno zatajenje, debljina). Također, uzrok dijastoličke disfunkcije mogu biti stanja koja primarno zahvaćaju srce kao što su bolesti nakupljanja (npr. srčana amiloidoza). S druge strane, HFrEF je karakteriziran sistoličkom disfunkcijom do koje primarno dovodi koronarna bolest, kardiomiopatije ili valvularne greške. U patofiziologiji HFrEF-a bitan je i neuroendokrini disbalans – hiperaktivacija simpatičkog živčanog sustava i renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS), što dovodi do zadržavanja natrija i vode, povećavanja perifernog žilnog otpora i remodelacije miokarda.

Biomarkeri

Idealni biomarker je jeftin, osjetljiv, specifičan i oslikava patofiziološke procese nekog kliničkog stanja.

U modernoj medicini postoji velika potreba za objektivnim i mjerljivim biološkim pokazateljima fizioloških procesa, patoloških procesa te terapijskog učinka - takozvanim „biomarkerima“. Screening biomarkeri po svojoj definiciji služe otkrivanju supkliničkih stadija bolesti, dijagnostički markeri služe dijagnosticiranju klinički manifestne bolesti, a staging biomarkeri procjeni stadija bolesti. Sve više se teži i otkrivanju prognostičkih te terapijskih biomarkera kojima bismo objektivno evaluirali učinkovitost neke terapijske intervencije. Idealni biomarker je jeftin, osjetljiv, specifičan i oslikava patofiziološke procese nekog kliničkog stanja.

Prema do sad navedenim karakteristikama biomarkera, i ultrazvučni (ehokardiografski) parametri su svojevrsni biomarkeri široko rasprostranjeni u kliničkoj kardiologiji. Funkcijski testovi koji objektiviziraju toleranciju fizičkog napora kod pacijenata sa srčanim popuštanjem također su biomarkeri srčanog popuštanja. No ipak, u svakodnevnoj praksi pod terminom biomarkera najčešće podrazumijevamo cirkulirajuće biomarkere.

Natriuretski peptidi

U fiziološkim uvjetima razina cirkulirajućeg B tipa natriuretskog peptida je vrlo niska, a značajno raste u pacijenata sa srčanim popuštanjem.

Stotine molekula ispitivane su kao potencijalni biomarker u srčanom popuštanju, no natriuretski peptidi imaju status „zlatnog standarda“ u svakodnevnoj kliničkoj praksi (3). Kao odgovor na rastezanje srčanih kaviteta uslijed povećanog tlaka i volumena, atrijski natriuretski peptid oslobađa se iz atrija, dok se moždani B-tip natriuretski peptid oslobađa iz ventrikla. Oni potiču izlučivanje Na+ putem bubrega, no zbog smanjenog tlaka perfuzije bubrega, taj učinak ne dolazi do izražaja. U fiziološkim uvjetima razina cirkulirajućeg BNP-a je vrlo niska, a značajno raste u pacijenata sa srčanim popuštanjem. Porast BNP-a je pokušaj organizma da održi hemodinamski balans potičući vazodilataciju, diurezu i natriurezu, suprostavljajući se time hiperaktivaciji simpatičkog sustava i RAAS-a. Porast i razina BNP-a u skladu je s NYHA stadijima. S obzirom na dulji poluživot i više koncentracije u plazmi, kao biomarker srčanog popuštanja koristi se NT-proBNP – neaktivna komponentna molekule BNP-a. PRIDE studija dokazala je da NT-proBNP < 300ng/L s 99% negativnom prediktivnom vrijednošću isključuje dijagnozu akutnog srčanog popuštanja u pacijenata s dispnejom. Da NT-proBNP nije samo rule-out biomarker, već i nezavisan pokazatelj rizika mortaliteta, pokazala je studija ADHERE. Neovisno o kliničkoj slici, dobi, spolu, sistoličkom krvnom tlaku, pulsu, bubrežnim parametrima te HFrEF vs. HFpEF statusu, razina BNP-a kolerirala je sa smrtnošću pacijenta s akutnim srčanim popuštanjem za vrijeme hospitalizacije. NT-proBNP pokazao se kao vrijedan terapijski biomarker u GUIDE-IT studiji koja je dokazala da se adekvatnom farmakoterapijom optimizirala LVEF, što je popraćeno smanjenjem razine NT-proBNP-a. U skladu s dobi, pogoršanjem bubrežne funkcije i remodelacijom miokarda lijevog ventrikla, rastu vrijednosti NT-proBNP-a. Iz tog razloga, uvedeni su dobno-specifične granične vrijednosti kako bi se povećala dijagnostička adekvatnost NT-proBNP.

https://acutecaretesting.org/en/articles/natriuretic-peptide-testing-for-heart-failure-diagnosis-inpatient-management

Troponini

Srčani troponini su standard u dijagnostičkoj obradi pacijenata kod kojih sumnjamo na akutni koronarni sindrom.

Troponinski kompleks grade tri proteina (troponin T, troponin C i troponin I) koji zajedno s tropomiozinom omogućavaju kontrakciju mišićnih stanica (4). Prilikom oštećenja stanične membrane miocita uslijed ishemijskih ili neishemijskih uzroka, dolazi do pojave troponina u ekstracelularnom prostoru i krvi. Razina serumskih troponina korelira s opsežnošću stanične ozljede. Srčani troponini su standard u dijagnostičkoj obradi pacijenata kod kojih sumnjamo na akutni koronarni sindrom. U novije vrijeme koriste se visoko osjetljivi troponinski testovi, hs-cTnT i hs-cTnI, koji omogućuju detekciju troponina u > 50-90% zdrave populacije. Porast troponina iznad vrijednosti 99-te percentile zdrave populacije je znak miokardijalne ozljede i nekroze te su osobito važni u razlučivanju NSTEMI i nestabilne angine pectoris. Prema ECS smjernicama iz 2015. godine porast visoko osjetljivih troponina u vremenskom intervalu od sat vremena (tzv. 0/1h algorithm) govori u prilog infarkta miokarda. Osim u akutnom infarktu miokarda, povišene vrijednosti troponina iznad 99-te percentile mogu se naći i u neishemijskim stanjima poput miokarditisa, toksičnih ozljeda miokarda, fibrilaciji atrija i drugim tahiaritmijama, hipertenzivne krize, pulmonalne embolije te akutnog i kroničnog srčanog zatajenja, što ovaj biomarker čini zahtjevnim za interpretaciju. Ukoliko je infarkt miokarda uzrok akutnog srčanog zatajenja, vrijednosti troponina će dakako biti vrlo visoke. No, i bez samog tromboembolijskog incidenta, subendokardijalna ishemija događa se uslijed povećane potrebe tkiva za kisikom ili pak smanjene ponude kisika, tzv. supply-demand mismatch, u stanjima povećanog tlaka punjenja, tahikardijama, bradikardijama, arterijskoj hipotenziji, anemiji…). U gotovo svih pacijenata s kroničnim srčanim zatajenjem vrijednosti troponina bit će povišene, posebice pri korištenju visoko osjetljivih troponina. Vrijednosti troponina u srčanom zatajivanju koreliraju s težinom kardijalne patologije te su marker rizika od smrtnog ishoda.

Ostali biomarkeri

Valja istaknuti i molekule koje su za sad još u fazama istraživanja. Takva jedna skupina su biomarkeri neurohumoralne aktivacije: kateholamini, kromogranini, adrenomodulin, kopeptin. Dosadašnje studije pokazale su da produkcija kromogranina A i B kolerira s težinom srčanog popuštanja. Kopeptin je dio molekule pro-vasopresina, kojeg hipotalamus pojačano luči kao odgovor na smanjeni srčani output. Kopeptin kao marker venske kongestije pokazao se kao dobar prediktor ukupne smrtnosti. U novije vrijeme sve su aktualniji biomarkeri remodelacije miokarda. Iz te grupe izdvajaju se sST2 i galektin-3. ST2 (engl. suppression of tumorigenesis-2) pripada grupi Toll-like receptora koji se veže za interleukin 33 (IL-33). IL-33/ST2L kompleks je dio imunosnih signalnih puteva, no ima anti-apoptotičke, anti-fibrozirajuće te anti-hipertrofične učinke na srce. Unatoč tome što je nespecifičan, sST2 se pokazao kao prediktor kardiovaskularnog mortaliteta, ukupnog mortaliteta te prediktor ponovne hospitalizacije, neovisno o NT-proBNP-u. Razine ST2 zajedno s dodatnih pet kliničkih parametara (neishemijska etiologija, odsutnost bloka lijeve grane, trajanje srčanog popuštanja < 1 godinu, LVEF < 24% te terapija beta-blokatorima) čine ST2-R2 bodovnu ljestvicu (5), a koja pruža mogućnost predviđanja „reverznog srčanog remodelinga“. Dok ACC/AHA smjernice preporučaju korištenje sST2 kao prediktivnog biomarkera, ESC smatra da još nema dovoljno dokaza za korištenje ovog biomarkera u kliničkoj praksi. Galektin-3 pripada skupini lektina koje luče makrofazi prilikom remodeliranja i fibrozacije tkiva. Dosadašnje studije pokazale su da je galektin-3 dobar prediktor ponovne hospitalizacije pacijenta u vremenskom intervalu od jednog do četiri mjeseci nakon otpusta iz bolnice.

U kliničkom radu ,osobito u screeningu srčanog popuštanja, stagingu bolesti kao i u praćenju terapijskih učinaka, do sada su nam od velikog značaja natriuretski peptidi, najčešće korišteni proBNP, te se stoga nadam da će i ovaj članak doprinijeti njegovu boljem razumijevanju i korištenju u poboljšanju zdravlja naših pacijenata, ali i u indiciranju nekada suvišnih daljnjih kardioloških pretraga.

Literatura

1. Global Health Estimates: Life expectancy and leading causes of death and disability [Internet]. [cited 2022 May 17]. Available from: https://www.who.int/data/gho/data/themes/mortality-and-global-health-estimates
2. Gulati G, Udelson JE. Heart Failure With Improved Ejection Fraction: Is it Possible to Escape One’s Past? JACC Heart Fail. 2018 Sep 1;6(9):725–33.
3. Castiglione V, Aimo A, Vergaro G, Saccaro L, Passino C, Emdin M. Biomarkers for the diagnosis and management of heart failure. Heart Fail Rev. 2022;27(2):625–43.
4. GHERASIM L. Troponins in Heart Failure – a Perpetual Challenge. Mædica. 2019 Dec;14(4):371–7.
5. Lupón J, Gaggin HK, de Antonio M, Domingo M, Galán A, Zamora E, et al. Biomarker-assist score for reverse remodeling prediction in heart failure: The ST2-R2 score. Int J Cardiol. 2015 Apr 1;184:337–43.

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Andol PROBisolexOlfen gel
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
VIDEO GALERIJA
20:57
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: