Prof. dr. sc. Veljko Flego, dr. med. supspecijalist pulmolog
14.11.2022.
Dosadašnja saznanja upućuju na to da je KOPB više sindrom nego određena pojedinačna bolest. Utvrđivanje pred-KOPB-a i ranog KOPB-a kao posebnih entiteta pomoglo bi u postupcima prevencije i liječenja ovih faza bolesti što bi značajno smanjilo teške oblike KOPB-a. Za razliku od GOLD stupnja 0, koji se temelji samo na osnovi respiratornih simptoma, pred-KOPB pruža mogućnost otkrivanja većeg broja osoba u kojih se očekuje nastanak KOPB-a.
Kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) heterogena je bolest i njezini klinički podtipovi nisu potpuno definirani i često nije jasno zašto se određena klinička slika razlikuje od bolesnika do bolesnika. Poteškoće postoje u samom početku praćenja bolesti, kada se pokušava utvrditi koja obilježja bolesti mogu biti od značaja za razvoj bronhoopstrukcije, kada se utvrđuju klinički rani podtipovi KOPB-a, zatim što doprinosi napredovanju bolesti i predviđanje vremena i stupnja progresije bolesti.
Dosadašnja saznanja upućuju na to da je KOPB više sindrom nego određena pojedinačna bolest. Utvrđivanje pred-KOPB-a i ranog KOPB-a kao posebnih entiteta pomoglo bi u postupcima prevencije i liječenja ovih faza bolesti što bi značajno smanjilo teške oblike KOPB-a. U procjeni stanja bolesnika koji boluje ili bi mogao bolovati od KOPB-a uključeno je više čimbenika. Osnovni je trenutna simptomatologija, zatim postojanje ranijih „bronhitisa, astme“, spirometrijski nalaz, kompjutorizirana tomografija (CT) toraksa. Kada se navedeni čimbenici analiziraju u pojedinog bolesnika, ipak ostaje, ponekad, mjesta za raspravu o trenutnoj dijagnozi i savjetuje se ostaviti „dijagnostički prozor“ kako bi se kasnije moglo s većom sigurnošću postaviti dijagnozu prema važećim smjernicama.
Dosadašnje globalne inicijative za KOPB (GOLD, engl. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) klasificirale su težinu KOPB-a od GOLD 1 do GOLD 4, prema nalazu post-bronhodilatacijskog FEV1. U GOLD-u za 2022. godinu spominje se pred-KOPB, a označava stanje koje se predlaže za otkrivanje pojedinaca, bilo koje dobi, koji imaju respiratorne simptome s ili bez uočljivih strukturnih i/ili funkcionalnih abnormalnosti, bez ograničenja protoka zraka, i koji mogu tijekom vremena razviti trajno ograničenje protoka zraka, tj. KOPB.
GOLD je 2001. godine preporučio stadij 0, koji je bio definiran prisustvom čimbenika rizika (pušenje) i simptomima (kronični produktivni kašalj), bez spirometrijskog nalaza kojim se određuje dijagnostički prag za KOPB.GOLD je 2001. godine preporučio stadij 0, koji je bio definiran prisustvom čimbenika rizika (pušenje) i simptomima (kronični produktivni kašalj), bez spirometrijskog nalaza kojim se određuje dijagnostički prag za KOPB (FEV1/FVC < 0,70).
U poznatoj prospektivnoj epidemiološkoj studiji kardiovaskularnih bolesti, koja je obuhvaćala i KOPB, Copenhagen City Heart Study, koja je započeta 1976. − 1978. godine, obuhvatila je oko 20.000 ispitanika, a rezultati su evaluirani nakon 5 i 15 godina, GOLD stadij 0 nije bio konstantan. Nakon 5 godina 303 ispitanika (39,6%) sa stadijem 0 na početku studije, nisu više imali kronično stvaranje bronhalnog sekreta. Mlađa dob, ženski spol i prestanak pušenja bili su povezani s „nestankom“ stadija GOLD 0. Nakon 15 godina samo je 49,4% onih u stadiju 0 još uvijek bilo u stadiju 0 ili imalo stadij GOLD 1. U modelu logističke regresije samo prestanak pušenja može predvidjeti naknadno odsustvo kroničnih simptoma s OR od 5,7 (95% CI 3,5 – 9,2). Prisutnost GOLD stadija 0 nije povećala stope prestanka pušenja među pušačima na početku, niti nakon 5 godina praćenja, niti nakon 15 godina. Ova studija jasno pokazuje da stupanj 0 nije prikladan za „otkrivanje“ populacije koja je rizična za razvoj KOPB-a u slučajnom uzorku opće populacije općenito, a posebno među pušačima. Studija ne daje podatke o tome omogućuje li određivanje „rizične“ skupine bolje širenje informacija o bolesti ili potiče na prestanak pušenja, čime se sprječava razvoj bolesti. Pokazalo se da je GOLD stadij 0 od male pomoći u otkrivanju osoba s rizikom za KOPB. Rizičnu populaciju uglavnom čine pušači, ali nisu ustanovljeni dostupni klinički „alati“ kojima bi se pomoglo u otkrivanju pušača posebnog rizika za razvoj KOPB-a.
Ovaj stadij GOLD-a bio je kasnije napušten jer su mnoge studije pokazale kako nisu svi iz tog stadija progredirali u daljnji stadij KOPB-a. Gledajući unatrag ovo možda i nije bila najbolja odluka jer su i druge medicinske grane usvojile stanje „predbolesti“ (npr. predijabetes, predhipertenzija, prekanceroza, preeklampsija).
KOPB se često definira kao „kišobran“ koji „pokriva“ različite kliničke entitete s mnogobrojnim uzrocima, a rezultat je ograničenje protoka zraka kroz dišne putove, koje nije u potpunosti reverzibilno. KOPB je klinički sindrom karakteriziran kroničnim respiratornim simptomima, strukturnim plućnim promjenama (suženje dišnih putova, emfizem), oštećenjem plućne funkcije ili bilo kojom kombinacijom ovih poremećaja. Bolesnici s KOPB-om imaju veći rizik za razvoj drugih pridruženih bolesti i stanja, koja su povezana s lošim ishodima bolesti. Kao i u drugim kroničnim bolestima važno je ustanoviti KOPB u ranoj fazi bolesti. To je često otežano jer su neki bolesnici asimptomatični ili imaju simptome kojima ne daju značaj. Posljedica toga je da se KOPB najčešće otkrije u uznapredovaloj fazi bolesti (GOLD stadij III i IV), kada su rezultati liječenja slabiji, a ishod bolesti nepovoljniji.
U razumijevanju sadašnjih spoznaja o patogenezi KOPB-a razdoblje koje uključuje interakciju tj. odnos čimbenika okoliša i genske predispozicije prethodi ograničenju protoka zraka, koje se može utvrditi spirometrijskim mjerenjem. Osobe bez znakova bronhoopstrukcije, koje su pušači, produktivno kašlju, imaju zaduhu u naporu te niži difuzijski kapacitet pluća za ugljični monoksid (DLCO) imaju povećani rizik za KOPB. Slično tome, u osoba bez opstrukcije bronha, koje imaju početnu vrijednost za FEV1 na donjoj granici normalnih vrijednosti, a smanjenje FEV1 koje je više od 40 ml godišnje (normalni gubitak FEV1, nakon trećeg desetljeća života, je ispod 25 ml godišnje), u razdoblju od 18 mjeseci povećava faktor rizika 36 puta za razvoj KOPB-a u sljedećih 5 godina. Bolesnici u ovoj "tihoj" fazi bolesti čine skupinu koja se može označiti kao pred-KOPB, s time da je izraz KOPB „rezerviran“ za pacijente s ograničenjem protoka zraka izmjereno spirometrijom.
KOPB ostaje nedovoljno dijagnosticiran, u prvom redu, zato što se obično smatra bolešću starije životne dobi. Važno je zato taj poremećaj prepoznati u ranijoj dobi života jer ranije intervencije, npr. kao prestanak pušenja, mogu normalizirati pad plućne funkcije. Osim toga, smanjena zagađenost zraka u gradovima korelira s boljom plućnom funkcijom u bolesnika s KOPB-om, koji su liječeni bronhodilatatorima, a oni bolesnici mlađi od 50 godina života boljeg su respiratornog statusa i plućne funkcije tijekom 4-godišnjeg razdoblja, u usporedbi sa starijim bolesnicima. Zbog toga, rano započeto liječenje bolesnika mlađe životne dobi, koji imaju blagi oblik bolesti, od najveće je koristi za povoljan tijek bolesti.
U otkrivanju bolesnika u početnim stadijima KOPB-a ili onih koji su „kandidati“ za KOPB od najveće su važnosti anamnestički podaci. Uzima se u obzir familijarna prisutnost respiratornih bolesti, ranije bolesti respiratornog sustava (astma, kronični bronhitis, bronhiektazije), pušenje, radna ili životna izloženost zagađenom okolišu. U svakom težem obliku KOPB-a, naročito fenotipu emfizema, koji se javlja prije 45. godine života, treba isključiti deficit alfa-1-antitripsina. Glavni simptomi u KOPB-u jesu kašalj, gnojno iskašljavanje, zaduha u naporu. Kao pomoć u kvantificiranju navedenih simptoma od koristi su upitnici za procjenu KOPB-a. Najčešće se koristi mMRC (engl. modified Medical Research Council) skala zaduhe i CAT (engl. COPD Assessment Test) upitnik. Njima se mogu ustanoviti važni podatci o bolesniku (kašalj, produkcija sputuma, gnojni sputum, piskanje u prsima, intenzitet zaduhe), koji ukazuju na mogućnost KOPB-a i prije nego se učini spirometrija. Važnost KOPB-upitnika je i u praćenju dinamike progresije bolesti, kao i učinka liječenja.
U ocjeni simptoma koji su uobičajeni u KOPB-u postoji mogućnost da se KOPB „ustanovi“ i kada on ne postoji jer „zlatni standard“ u dijagnozi KOPB-a je spirometrija i to uvijek treba znati, kako ne bi došlo do pogrešne dijagnoze KOPB-a. Dijagnoza „tihog“ ili ranog KOPB-a je vrlo težak postupak, koji zahtijeva uzimanje u obzir mnogo čimbenika, kliničko prosuđivanje i potrebno je često praćenje dinamike simptoma i pretraga kroz određeno vrijeme.
U testovima plućne funkcije nalazi se opstrukcija na razini malih dišnih putova, hiperinflacija, smanjen DLCO te, ubrzani pad FEV1 u još normalnim vrijednostima.
Važne patofiziološke promjene događaju se u plućima prije nego je omjer FEV1 i FVC ispod praga normale tj. manji od 0,70. Rane promjene dišnih putova, koje prethode KOPB-u lokalizirane su u malim dišnim putovima, s razvojem emfizema u nekih bolesnika. Mali dišni putovi, a to su bronhiole s luminalnim promjerom od 2 mm ili manjim, ključni su u razvoju KOPB-a. Upala malih dišnih putova osnovni je mehanizam za progresiju i težinu bolesti, a začepljenje sluzi ili sužavanje i obliteracija malih dišnih putova dovode do povećanja otpora strujanja zraka, što kasnije dovodi do razvoja hiperinflacije i emfizema. Ove promjene u malim dišnim putovima nije često moguće utvrditi spirometrijskim mjerenjem FEV1 i FVC jer su one patomorfološki vidljive i prije spirometrijskih mjerenja.
Niži nalaz DLCO u pušača s normalnim omjerom FEV1/FVC nije neuobičajen, a te osobe imaju značajan rizik od razvoja KOPB-a.
Celli i Augusti (2018.) u nastojanju da ažuriraju klasifikaciju KOPB-a, povukli su paralelu s konceptima preddijabetesa ili predhipertenzije, kako bi predložili jednu širu definiciju pred-KOPB-a koja označava respiratorne simptome s emfizemom na CT-u. Koncept pred-KOPB sindroma nije nešto novo. Nalaz normalnog omjera FEV1/FVC uz smanjeni FEV1 ukazuje na promjene u plućnoj ventilaciji. Ranije korišten pojam GOLD 0, odnosi se na osobe s respiratornim simptomima (kašalj i iskašljavanje) s normalnim FEV1/FVC omjerom. Vidjelo se da te osobe s vremenom mogu, ali ne moraju razviti KOPB. Oni pojedinci s normalnim FEV1/FVC i sniženim FEV1 imaju ipak tijekom vremena veći rizik od razvoja KOPB-a.
Martinez i suradnici (2018.) prepoznali su potrebu za jasnim, objektivnim kriterijima za razlikovanje ovih ranih promjena dišnih putova od „ranog“ KOPB-a. Predložili su da osoba koja stalno puši (≥ 10 godina pušenja), u dobi ispod 50 godina sa smanjenim FEV1/FVC ispod donje granice normale, s promjenama dišnih putova i/ili emfizemom na CT-u, ili padom FEV1 ≥60 mL godišnje, ima rani stadij KOPB-a.
Renard i sursuradnici (2015.) kao i Siafakas i suradnici (2018.) pokušali su objediniti subjektivne i objektivne pokazatelje radi jasnijeg definiranja „ranog bolesnika“ s KOPB-om, no usuglašene definicije još nema. Nije jasno razdvojen pojam rani KOPB i blagi KOPB.
Sindrom koji obuhvaća ove rane promjene dišnih putova (pred-KOPB) nije jasno definiran, ali očito je da ga treba razlikovati od blagog KOPB-a, gdje se formalna dijagnoza KOPB-a postavlja na osnovu FEV1/FVC ili ranog KOPB-a kada se KOPB manifestira u mlađoj životnoj dobi.
Detaljna analiza opadanja plućne funkcije tijekom vremena može omogućiti bolje razumijevanje pojma „rane bolesti“ i pomoći u razlučivanju je li to stanje prediktivno za progresiju u KOPB ili je to posebno stanje povezano s pušenjem, koje ne progredira u KOPB s FEV1/FVC < 0,70.
Poznato je da duhanski dim utječe na epigenetsko reprogramiranje, remodeliranje i hiperplaziju bazalnih stanica dišnih putova, te ugrožava regeneraciju epitela malih dišnih putova. 42% sadašnjih i bivših pušača s normalnom spirometrijom ima na CT-u toraksa promjene u smislu emfizema te zadebljanja stijenke dišnih putova.
Glavno ograničenje rutinske uporabe CT-a u KOPB-u bilo je subjektivno interpretiranje slikovnih promjena. Objektivne metode koje koriste numeričke podatke (vizualni sustavi bodovanja) u početku su bile obećavajuće u kvantificiranju bolesti, ali njima se nije mogla otkriti bolest u najranijim stadijima i bile su podložne pogreškama, naročito za bolest malih dišnih putova. Da bi se to poboljšalo razvijene su automatizirane tehnike kvantitativne analize, kojima se može segmentirati plućni parenhim i dišne putove od stijenke prsnog koša i okolnih struktura. Rani softver analizirao je dvodimenzionalne aksijalne presjeke, ali s napretkom CT tehnologije, moguća je analiza kojom se dolazi do volumetrijske rekonstrukcije. Ovime raste važnost kvantitativne CT analize za detaljnije razumijevanje bolesti i njenih fenotipova.
CT-om se mogu ustanoviti i popratne plućne bolesti u KOPB-u. Najčešće su prisutne bronhiektazije, utvrđeno je da 50% bolesnika s KOPB-om ima CT nalaz s takvim promjenama. Bronhiektazije pogoršavaju opstrukciju u bronhima, doprinose češćim egzacerbacijama KOPB-a i sistemskim upalama.
CT ima sve važniju ulogu u istraživanju KOPB-a, od koristi je u dijagnozi bolesti, a pokazuje i znakove popratnih bolesti što je od koristi za planiranje liječenja i praćenja bolesti. Kvantitativna analiza tj. objektivno mjerenje pojedinih značajki bolesti može pomoći u razumijevanju heterogenosti i ključnih bioloških mehanizama KOPB-a. Time se pomaže u odabiru bolesnika u kliničkim ispitivanjima, u određivanju fenotipova bolesti i usmjeravanju prema individualiziranom pristupu bolesnicima koji boluju od KOPB-a.
U razdoblju od GOLD 0 do pred-KOPB nije usuglašeno koje prisutne kliničke značajke povećavaju vjerojatnost razvoja opstrukcije protoka zraka u bronhima, u skladu sa sadašnjom definicijom KOPB-a. Osobe s kroničnim bronhitisom, emfizemom, bolestima malih dišnih putova, spirometrijom s očuvanim omjerom FEV1/FVC, ranije prisutnom astmom, niskim difuzijskim kapacitetom za CO i brzim padom FEV1, imaju veću vjerojatnost da će se u njih razviti opstrukcija dišnih putova. Međutim, više istraživanja ne potvrđuje navedeno, vjerojatno zbog različitog pristupa istraživanja, različitih razina izloženosti pušenju i nepotpunih definicija pojedinih pojmova.
Trenutno prihvaćena definicija KOPB-a zasniva se na omjeru FEV1/FVC, koji nije „osjetljiv“ na veći broj promjena prisutnih u ranoj fazi bolesti. Takvi bolesnici imaju povećani rizik za progresiju bolesti, ali može doći i do značajnog morbiditeta bez smanjenog omjera FEV1/FVC. Stoga je termin pred-KOPB od praktične koristi za one osobe u kojih spirometrija ne može otkriti opstrukciju protoka zraka, ali postoji rizik od naknadnog razvoja KOPB-a s omjerom FEV1/FVC < 0,70. Posebna podvrsta pred-KOPB-a je neopstruktivni kronični bronhitis, NOCB (engl. non - obstructive chronic bronchitis) u kojem su simptomibolesnika s pred-KOPB-om povezani s bolesti, bez obzira na to hoće li se u pojedinaca s NOCB-om kasnije razviti spirometrijom definirana opstrukcija. Važno je istaknuti da je potrebno provesti daljnja istraživanja o navedenim simptomima u mlađih osoba kako bi se moglo ustanoviti definiciju pred-KOPB-a koja ima veliku osjetljivost i specifičnost i koja se može pouzdano klinički primijeniti. Područje „tihog“ KOPB-a je još vrlo otvoreno, s mnogo nepoznanica i hipoteza, što ostavlja veliko područje za buduća ispitivanja. Za razliku od GOLD stupnja 0, koji se temelji samo na osnovi respiratornih simptoma, pred-KOPB pruža mogućnost otkrivanja većeg broja osoba u kojih se očekuje nastanak KOPB-a.
