Antidepresivi

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

Svih šest SSRI-adijeli istu glavnu farmakološku značajku: selektivnu i jaku inhibiciju ponovnog unosa serotonina, koja je poznata kao inhibicija serotoninskog transportera (SERT). Unatoč tome, pojedini bolesnici često vrlo različito reagiraju na jedan u usporedbi s drugim SSRI-om, bilo u učinkovitosti ili nuspojavama. Vrlo široki raspon individualnih reakcija mogao bi se objasniti farmakološkim karakteristikama SSRI-a koje im nisu zajedničke. Ponekad, samo empirijska proba s više različitih SSRI-a može dovesti do najboljeg mogućeg uparivanja lijeka s pojedinačnim bolesnikom.

Nuspojave su posljedica popratnog antagonističkog djelovanja na sustav neurotransmitera acetilkolina (tzv. antikolinergičke nuspojave): suha usta, zamagljen vid, smetnje pri mokrenju, mučnina, proljev ili opstipacija, psihomotorni nemir. Rijetko mogu izazvati i poremećaj rada srca pa je u bolesnika s visokim rizikom za aritmiju i kardiovaskularne bolesti ili bolesnika koji boluju od kardiovaskularnih bolesti koji ih uzimaju uputno kontrolirati EKG.

Citalopram je smjesa R i S stereoizomera. Od svih SSRI -a ima najveći afinitet za H1 histaminske receptore, koji escitalopram nema. Iako je taj afinitet u odnosu na antihistaminike mnogo manji, ipak pri višim dozama treba razmotriti mogućnost pojave antihistaminskog učinka (sedacija i porast tjelesne težine). Isto može biti prednost kod agitiranih bolesnika i osoba sa smanjenom tjelesnom težinom, ali i nedostatak kod osoba koje su psihomotorno usporene i imaju preveliku tjelesnu težinu. Jedan je od bolje podnošljivih SSRI-a i ima povoljne rezultate u liječenju starijih osoba. Donekle je nedosljedne učinkovitosti u nižoj dozi, a povećanje doze limitirano je potencijalnim produljenjem QTc intervala.

Escitalopram je čisti aktivni S izomer i 30 puta je snažniji inhibitor ponovne pohrane serotonina od R izomera. Nema antihistaminska svojstva i nema produljenja QTc intervala u terapijskim dozama. Najselektivniji je blokator ponovne pohrane serotonina, dok je paroksetin najpotentniji. Escitalopram je čisti inhibitor serotoninskog transportera, ne djeluje čak ni u visokim dozama na niti jedan drugi transporter, receptor ili enzim što može biti razlog njegovoj dobroj podnošljivosti.

Fluoksetin ima i 5HT2C antagonističko djelovanje čime se pojačava otpuštanje noradrenalina i dopamina. Stoga bolesnici već od prvih doza osjete energizirajući učinak, poboljšanje koncentracije i pažnje. Ovaj mehanizam djelovanja najbolje odgovara bolesnicima sa smanjenim pozitivnim afektom, hipersomnijom, psihomotornom usporenošću, apatijom i umorom. Ima dugo poluvrijeme raspada (2 − 3 dana), a njegov aktivni metabolit i duže (2 tjedna) pa se umanjuju i simptomi ustezanja kod naglog prekida uzimanja lijeka.

Fluvoksamin, osim za liječenje depresije pokazuje impresivne stope remisije u liječenju OKP-a (opsesivno kompulzivnog poremećaja) i socijalne fobije. Među SSRI-ima ima najveći afinitet za sigma-1 receptore čijom stimulacijom dolazi do povećanja glutaminergičke i kolinergičke transmisije, a što je važno za kognitivno funkcioniranje.

Paroksetin u kliničkoj praksi predstavlja prvi izbor u liječenju bolesnika s anksioznim simptomima. Pokazuje i blagi antikolinergički učinak što može biti korisno u oboljelih od Parkinsonove bolesti, no s druge strane može uzrokovati opstipaciju, suhoću usta te smetnje pamćenja u starijih osoba. Ima i umjereni afinitet prema noradrenergičkom transporteru (NAT), ujedno i najveći među SSRI-ma, koji također može doprinijeti antidepresivnom učinku. Inhibicijom enizma sintetaze dušičnog oksida može uzrokovati seksualne disfunkcije. Jaki je inhibitor enzima CYP 2D6.  

Sertralin ima još dva vjerojatna mehanizma djelovanja: inhibiciju dopaminskog transportera (DAT) što povećava razinu dopamina u nucleus acumbensu i pojačani afinitet za sigma 1 receptore, ali slabije od fluvoksamina. Povećanje razine dopamina može pozitivno utjecati na kognitivne funkcije i budnost, umanjiti apetit, ali i uzrokovati nesanicu. Također ima učinak blokade adrenergičkih α1 receptora te u visokim dozama može izazvati ortostatsku hipozenziju. Odobren je za liječenje OKP-a kod djece i adolescenata u dobi od 6 − 17 godina. Primjena sertralina sa sokom od grejpa se ne preporučuje.

Inhibitori ponovne pohrane noradrenalina (NDRI)

Reboksetin povisuje koncentraciju noradrenalina, ali na razinu serotonina utječe tek u visokim dozama. Nuspojave su posljedica porasta koncentracije noradrenalina: glavobolja, nesanica, opstipacija i suha usta, pojačano znojenje i tahikardija. Čini se da je nesanica tijekom terapije reboksetinom još češća nego tijekom terapije SSRI. S druge strane, nešto slabija učinkovitost reboksetina u odnosu na druge antidepresive nove generacije može se povezati s činjenicom da je u liječenju depresije, uz učinak na noradrenergički sustav, ipak potreban i učinak na druge sustave.

Inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI)

Duloksetin je indiciran za liječenje depresivnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja (GAP) i jedini je antidepresiv registriran i za liječenje boli kod periferne neuropatije. Bolni simptomi kao što su fibromialgija, tenzijska glavobolja te kronična bol u leđima vrlo su česti u depresivnih bolesnika. Smatra se da je za navedeni učinak bitna blokada i SERT-a i NET-a. Nedavna studija je pokazala da duloksetin ima i dodatni analgetski učinak blokadom natrijevih kanala do koje dolazi pri terapijskim koncentracijama. Pokazao se učinkovit i u liječenju kognitivnih simptoma depresije u gerijatrijskoj populaciji.

Venlafaksin blokira SERT u nižim, a NET u višim dozama. Ni duloksetin ni venlafaksin nemaju nikakvog utjecaja na druge receptore, poput histaminskih, muskarinskih, dopaminergičkih i adrenergičkih. Dostupan je i u formulaciji sa produljenim otpuštanjem (XL) koja omogućava doziranje jednom dnevno, ali i značajno smanjuje nuspojave, posebno mučninu. Preporučena početna doza venlafaksina XL za liječenje velikog depresivnog poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja (GAP) i socijalne fobije je 75 mg jednom dnevno. Ovisno o odgovoru, doza se može povećati do maksimalno 375 mg/dan kod depresije. Poželjno je povećavati dozu u intervalima od 2 tjedna. Uobičajena početna doza za liječenje paničnog poremećaja je 37,5 mg. Maksimalna dnevna doza venlafaksina XL za liječenje GAP-a, socijalne fobije i paničnog poremećaja je 225 mg/dan. Najčešće nuspojave su mučnina, suhoća usta, glavobolja i znojenje (uključujući i noćno znojenje). Treba izbjegavati nagli prekid liječenja venlafaksinom zbog simptoma ustezanja te se  preporuča postepeno smanjivanja doze kroz najmanje jedan do dva tjedna.

Noradrenergički i specifični serotoninergički antidepresiv (NASSA) tj. blokatori serotoninskih 5HT2A i 5HT2C te noradrenergičkih α2 receptora

Mirtazapin je po svom mehanizmu djelovanja jedinstven među antidepresivima. U niskim dozama djeluje kao blokator histaminskih H1 receptora, u višim kao antagonist serotoninskih 5-HT2A, 5-HT2C i 5-HT3 receptora, a u još višim kao blokator adrenergičkih α-2 receptora. Time se objašnjava sedativni učinak u nižim dozama, dok se u višim dozama ovaj sedativni učinak gubi. Antagonizan α-2 receptora smatra se ključnim za antidepresivni učinak mirtazapina. Najčešće nuspojave su porast apetita i tjelesne težine, omamljenost ili pospanost, glavobolja, suhoća usta. Na tržištu se nalazi u obliku filmom obloženih tableta ili raspadljivih tableta od 15 mg, 30 mg i 45 mg.

Modulatori unosa serotonina

Tianeptin – mehanizam djelovanja je nedovoljno poznat. Ranije se smatralo da povećava ponovnu pohranu serotonina u neuron i time smanjuje količinu raspoloživog serotonina, no taj je učinak upitan. Danas se više pozornosti usmjerava na regulaciju odgovora na stres putem sustava hipotalamus-hipofiza, modulaciju glutaminergičkog sustava te neuroplastičnost. Unatoč činjenici da je mehanizam djelovanja tianeptina jedinstven ali i nedovoljno poznat, meta analiza je pokazala da je jednako učinkovit kao i SSRI.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane noradrenalina i dopamina (NDRI)

Bupropion je blokataor NET-a i DAT-a. Učinkovit je i u liječenju ovisnosti o nikotinu vjerojatno zbog okupiranosti DAT-a u striatumu i nucleus acumbensu. Radi dopaminergičkog učinka potrebno je oprezno primjenjivati bupropion u osoba sa psihotičnim poremećajima. Snižava prag podražaja za epi napad. Bupropion tablete sa prilagođenim oslobađanjem (XR) uzimaju a se jednom dnevno, a rizik od epi napada je manji. Nema seksualnih disfunkcija.

Agonisti melatoninskih MT1 i MT2 receptora i antagonist 5HT2C receptora

Agomelatin normalizira cirkadijalni ritam tako da stimulira melatoninske receptore, a u isto vrijeme blokira 5HT2C receptore. U konačnici dolazi do povećanja razine dopamina i noradrenalina te neuroplastičnosti. Uopće ne utječe na razinu serotonina čime se objašnjava i izostanak neželjenih nuspojava u smislu smanjenja seksualnih funkcija.

Modulator aktivnosti serotoninskih receptora i inhibitor serotoninskog transportera

Vortioksetin antidepresivni učinak ostvaruje kroz dva mehanizma djelovanja: blokadom SERT-a i jakim afinitetom za nekoliko serotoninergičkih receptora. Antagonist je receptora 5-HT3 i 5-HT7, djelomični agonist 5-HT1B i agonist 5-HT1A. Kombinirano djelovanje na SERT i četiri podtipa serotoninergičkih receptora povećava izvanstaničnu koncentraciju serotonina, dopamina i noradrenalina. Preporučeni raspon doza je od 5-20 mg. Mučnina, opstipacija i povraćanje najčešće su nuspojave. Seksualne disfunkcije mogu se pojaviti tek kod doza većih od 15 mg/dan. Mali je rizik od debljanja i sedacije. Ne utječe na produljenje QTc interval. Pokazao se koristan u liječenju depresije sa kognitivnim smetnjama.

Serotoninski antagonist i inhibitor ponovne pohrane serotonina

Trazodon ima kombinirani učinak antagonizma 5HT2A/2C i inhibicije SERT-a. Niske doze djeluju kao hipnotik koristeći trazodonov jaki 5HT2A antagonizam kao i antagonizam H1 histaminskih i alfa1 adrenergičkih receptora. U većim dozama, inhibirajući i SERT, ima antidepresivni učinak. Hipnotska doza je od 25 - 150 mg, a antidepresivna od 150 - 600 mg. Ne izaziva seksualne disfunkcije, nesanicu ni anksioznost.

Kako odabrati antidepresiv?

Antidepresiv ćemo odabrati prema:

• dominantnim simptomima
• komorbidnim stanjima
• nuspojavama koje želimo izbjeći
• podnošljivosti i prethodnom odgovoru na antidepresiv
• osobnom zahtjevu bolesnika i troškovima liječenja
• pozitivnom odgovoru bliskog člana obitelji na određeni antidepresiv

Ako želimo izbjeći:

• seksualne disfunkcije odabrat ćemo: bupropion, mirtazapin, agomelatin ili tianeptin
• nesanicu: agomelatin, mirtazapin, escitalopram, trazodon
• hipersomniju: venlafaksin, SSRI, reboksetin, bupropion
• mučninu: mirtazapin, reboksetin, bupropion
• inhibiranost, umor, smetnje koncentracije: venlafaksin, SSRI, duloksetin, bupropion, vortioksetin
• povećanje tjelesne težine: fluoksetin, sertralin, vortioksetin, bupropion, duloksetin < 60 mg/dan
• smanjenje tjelesne težine: mirtazapin, paroksetin

Jedan antidepresiv promijenit ćemo u drugi kada izabrani antidepresiv, kojeg smo primijenili prema pravilima odgovarajućeg terapijskog pokušaja (u maksimalnoj dozi i tijekom najmanje 6 tjedana), nema povoljan antidepresivni učinak ili kada lijek izaziva teže podnošljive nuspojave.

Koliko dugo liječiti depresiju?

• Akutna faza liječenja traje 4 do 6 tjedana. Početno poboljšanje je nakon 2 do 4 tjedna liječenja antidepresivima, a smanjenje simptoma za 40 − 50% postiže se nakon 3 do 4 tjedna.
• Antidepresiv treba uzimati 6 − 12 mjeseci nakon uspostave remisije u dozi u kojoj je postignuta remisija
• Profilaktička terapija traje 3 − 5 godina, a nakon dvije i više epizoda doživotno.

Kako kombinirati antidepresive?

Antidepresive kombiniramo da bi se poboljšao učinak, umanjile nuspojave, ubrzao početak djelovanja te obuhvatio širi spektar simptoma.

Neke studije su pokazalo da je kombinacija bolja od pojedinačnog antidepresiva; bolja remisija se postigla kombinacijom mirtazapina i SSRI-a od izoliranog SSRI-a, a kombinacijom tricikličkih antidepresiva i SSRI-a postigao se bolji antidepresivni odgovor i brža remisija.

Kombiniramo antidepresive s različitim, ali komplementarnim mehanizmom djelovanja:

• SSRI-a i antidepresive koji imaju učinak na noradrenergički i dopaminergički sustav - reboksetin i brupion.
• mirtazapin i paroksetin - dobra učinkovitost, podnošljivost; bolja učinkovitost od monoterapije.
• mirtazapin i venlafaksin - dobra učinkovitost i podnošljivost.
• citalopram i bupropion - bolja učinkovitost nego monoterapija, nema razlike u podnošljivosti.
• duloksetin i reboksetin - dobra učinkovitost, ali moguće noradrenergičke nuspojave.
• mirtazapin i reboksetin - dobra učinkovitost i podnošljivost.
• sertralin i reboksetin - slična učinkovitost i podnošljivost kao monoterapija venlafaksinom.
• vortioksetin ili trazodon kao dodatna terapija SSRI-ma; neke studije pokazuju da je kombinacija trazodona i citaloprama ili fluoksetina povezana sa širokim sigurnosnim profilom.

Kada nema povoljnog odgovora na monoterapiju s više antidepresiva prvog izbora u uzastopnim pokušajima, osobito kada je odgovor djelomičan, možemo dodati litij ili atipični antipsihotik (aripiprazol 5 − 10 mg/dan, dugodjelujući kvetiapin 150 − 300 mg /dan, olanzapin 5 − 20 mg/dan).

Literatura

1. Stahl SM. Stahl's Essential Psychopharmacology, 4th edition, University of California, San Diego, 2013.      
2. Šagud M, Mihaljević Peleš A. Mehanizam djelovanja antidepresiva, PLIVAmed.net. 2011.
3. Alvarez. E, Perez V, Artigas F. Pharmacology and clinical potential of vortioxetine in the treatment of major depressive disorder, Neuropsychiatr Dis Treat. 2014;10:1297-307.
4. Vieta E, Sluth LB, Olsen C.The effects of vortioxetine on cognitive dysfunction in patients with inadequate response to current antidepressants in major depressive disorder: A short-term, randomized, double-blind, exploratory study versus escitalopram, J Affect Disord. 2018;227:803-809.
5. Prapotnik M, Waschgler R, König P et al. Therapeutic drug monitoring of trazodone: are there pharmacokinetic interactions involving citalopram and fluoxetine? Int J Clin Pharmacol Ther. 2004;42(2):120-4.
6. Rocha FL, Fuzikawa C, Riera R et al. Combination of antidepressants in the treatment of major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis, J Clin Psychopharmacol. 2012;32(2):278-81.
7. Berardis D, Fornaro M, Anastasia A et al.Adjunctive vortioxetine for SSRI-resistant major depressive disorder: a "real-world" chart review study, Braz J Psychiatry. 2020;42(3):317-321.
8. Montejo A, Prieto N, Alarcon R et al. Strategies for Antidepressant-Related Sexual Dysfunction. A Clinical Approach, J Clin Med, 2019; 8(10): 1640. 
9. Maguire MJ, Weston J, Singh J et al. Antidepressants for people with epilepsy and depression, Cochrane Database Syst Rev. 2014.
10. Zhou X, Ravindran AV,  Qin B et al. Comparative efficacy, acceptability, and tolerability of augmentation agents in treatment-resistant depression: systematic review and network meta-analysis., J Clin Psychiatry. 2015 Apr;76(4):e487-98.