Prim. Marko Barešić, dr. med.
06.01.2021.
Reumatoidni artitis (RA) je kronična upalna reumatska bolest kompleksne patofiziološke osnove koja se najčešće javlja u trećem, četvrtom i petom desetljeću života i zahvaća 0,5-1% svjetske populacije. Bolesnici s neliječenim RA zbog prirode svoje autoimune bolesti, disbalansa ravnoteže s prevagom kroničnog upalnog procesa i pratećih komorbiditeta imaju veću učestalost ozbiljnih infekcija što u konačnici pridonosi većoj smrtnosti.
Reumatoidni artitis (RA) je kronična upalna reumatska bolest kompleksne patofiziološke osnove koja se najčešće javlja u trećem, četvrtom i petom desetljeću života i zahvaća 0,5-1% svjetske populacije. Češće oboljele su žene (2,5 x češće nego muškarci), visoka aktivnost bolesti, visoki titar autoimunih proteza i progresivni tijek govore u prilogu bolesti s lošijom dugoročnim prognozom (1). Bolesnici s neliječenim RA zbog iste prirode svoje autoimune bolesti, disbalansa ravnoteže s prevagom kroničnog upalnog procesa i pratećih komorbiditeta imaju veću učestalost ozbiljnih infekcija (2,3) što u konačnici pridonosi većoj smrtnosti (4).
Brojni čimbenici utječu na sklonost infektivnih epizodama bolesnika oboljeloga od RA, a to su prvenstveno dob, bolesnici te komorbiditeti. Kardiovaskularne bolesti i kronične bolesti kao što su šećerna bolest, hiperlipidemija i debljina (metabolički sindrom) utječu na povećanu sklonost infekcijama.
Nefarmakološkim i farmakološkim liječenjem kroničnog upalnog procesa smanjen je mortalitet i morbiditet bolesnika oboljelih od RA. Uz nesteroidne protuupalne lijekove i glukokortikoide za liječenje RA su indicirani i lijekovi koji mijenjaju tijek bolesti (eng. Disease modifying antirheumatic drugs) – DMARD) te čine osnovu farmakološkog liječenja. Konvencionalni sintetski DMARD-ovi (csDMARD) kao što se metotreksat, sulfasalazin, leflunomid, klorokin/hidroksiklorokin djeluju blokirajući određene enzime i sintezu purina i pirimidina te se za liječenje RA koriste već duže od 50 godina (5,6). Biološki DMARD-ovi (bDMARD) djeluju ciljanije, blokirajući određene proupalne citokine i signalne putove te interakciju između proupalnih stanici. Prošlo je 20-ak godina od početka kliničke primjene blokatora čimbenika tumorske nekroze-alfa (TNF-alfa), a trenutačno se u kliničkoj praksi koristi 5 različitih inhibitora TNF-alfa (infliksimab, adalimumab, etanercept, golimumab i certolizumab pegol). Od ostalih bDMARD-ova za liječenje RA koriste se i blokatori interleukina-6, tocilizumab i sarilumab, te blokator kostimulacije limfocita T (abatacept) i monoklonsko protutijelo usmjereno na limfocite s biljegom CD20 - rituksimab. Među ciljane sintetske DMARD-ove (tsDMARD) ubrajaju se blokatori Janus-kinaze u peroralnom obliku – tofacitinib, baricitinib i upadacitinib. Brojni inhibitori TNF-alfa i rituksimab imaju svoje paralele u biosličnim lijekovima, lijekovima gotovo istovjetne strukture s dokazanim istovjetnim povoljnim učincima kod indikacija kao i originalni lijekovi (5, 6).
Inicijalni sigurnosni podaci i sigurnosni profili bDMARD-ovi dobiveni su iz studijskih programa koji su bili ograničenog trajanja i uključivali su ispitanike prema striktnim uključnim i isključnim kriterijima. Više sigurnosnih podataka dobiveno je analizom informacija iz postmarketinških studija i studija s otvorenim produžecima te podacima iz registara bolesnika. Moguće nuspojave bDMARD-ova proizlazile su iz mehanizma djelovanja svakog lijeka (blokada TNF-alfa ili interleukina-6 ili deplecija limfocita CD20+), a uključivale su pojavu malignoma (solidnih tumora ili limfoproliferativnih bolesti), infekcija (reaktivacija latentnih ili oportunističkih mikroorganizama), kardiovaskularnih incidenata (infarkt miokarda ili srčanog zatajivanja), neuroloških simptoma (demijelinizacijska bolest) (7). Svakako moramo uzeti u obzir i brojne rizike koji proizlaze iz primjene csDMARD-ova te nadasve glukokortikoida u srednje visokim i visokim dozama kroz duži vremenski period.
Uzimajući u obzir mehanizam djelovanja inhibitora TNF-alfa, najveći rizik infekcije odnosio se na mikobakterijske infekcije i to one uzrokovane mikobakterijom tuberkuloze. Korištenje inhibitora TNF-alfa povećava rizik novim infekcijama M. tuberkuloze, ali i reaktivaciju latentnog oblika M. tuberkuloze. TNF povećava fagocitne mogućnosti makrofaga, pojačava unutarstanično uništavanje mikobakterija i održava čvrstoću zida granuloma u kojima su mikobakterije začahurene i inaktivne. Blokiranjem TNF-alfa sve tri navedene protumikobakterijske mjere su narušene pa može doći do diseminacije mikobakterije u krv i pojave tuberkuloze (plućnog, ali i izvanplućnog oblika) (8). Da bi se izbjegla tj. smanjila mogućnost pojave latentne tuberkuloze, prije započinjanja liječenja bDMARD-om indiciran je probir na latentnu mikobakteriju tuberkuloze. Mjere probira uključuju radiološku obradu pluća i serološku pretragu na bazi interferona-gama (engl. Interferon-gamma release assay - IGRA). U slučaju pozitivnog testa IGRA prije započinjanja liječenja bDMARD-om indicirana je kemoprofilaksa antituberkulotikom izoniazidom (do sveukupno 6 mjeseci). Po potrebi se indicira i analiza i kultivacija sputuma na mikobakteriju tuberkuloze (9).
Uspoređujući učestalost pojave teških infekcija (infekcije koje zahtijevaju hospitalizaciju ili i.v. primjenu antibiotika ili čak i smrt), veća je kod bolesnika liječenih bDMARD-ovima u odnosu na one liječene csDMARD-ovima. Podaci se temelje na brojnim provedenim istraživanjima i na informacijama dobivenima iz nacionalnih registara (10).
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV) moguća je kod bolesnika na imunosupresivnoj terapiji (bilo csDMARD-ovima ili bDMARD-ovima). Pogotovo su tome skloni bolesnici s pozitivnim antigenom HBsAg, stoga je probir na latentne virusne infekcije preporučen u većini reumatoloških društava prije započinjanja liječenja bDMARD-ovima. U slučaju pozitiviteta na HBsAg indicirana je terapija antiviroticima i striktno praćenje broja kopija virusne DNA (11).
Profilaktička primjena antivirotika (npr. entekavir) mogla bi spriječiti reaktivaciju latentnog HBV-a, ne samo prije početka primjene inhibitora TNF-alfa već i rituksimaba (12).
Što se pak tiče HCV-a, probir prije početka liječenja bDMARD-ovima je također indiciran, a sigurnija kombinacija lijekova kod bolesnika s infekcijom HCV bi mogla biti ciklosporin i inhibitor TNF-alfa. Primjena rituksimaba nalaže često praćenje broja kopija RNA HCV-a (12).
Herpes zoster
Čini se da rizik pojave herpesa zoster nije učestao niti kod jednog bDMARD-a (13). Veća pojavnost bilježi se kod bolesnika liječenih inhibitorima Janus-kinaze.
Novi koronavirus COVID-19 koji se najčešće prezentira pneumonijama (od asimptomatskih do teških oblika) u mnogočemu može svojim simptomima oponašati bolesti iz spektra upalnog reumatizma i sustavnih bolesti vezivnog tkiva (mialgije / artralgije, opći konstitucionalni simptomi, miokarditis, citopenije i sl.) (14).
Preporuke brojnih svjetskih reumatoloških društava (ACR - American College of Rheumatology, ARA - Australian Rheumatology Association, BSR - British Society for Rheumatology, EULAR - European League against Rheumatism) usmjerene su na poštivanje općih higijenskih mjera (učestalo pranje ruku, izbjegavanje boravljenja u prostorima s velikim brojem ljudi, izbjegavanje nepotrebnih putovanja i bliskog socijalnog kontakta) i nošenje zaštitnih maski (različitog profila). Ne preporuča se nagli prekid glukokortikoidne terapije, niti preventivno niti u slučaju dokazane infekcije. U slučaju dokazane infekcije COVID-19 preporuča se provesti standardnu praksu prekida bilo konvencionalnih DMARD-ova bilo bioloških DMARD-ova (15-17).
Povećana učestalost infekcijama kod bolesnika liječenih biološkim DMARD-ovima nije zabilježena samo kod onih koji lijekove uzimaju zbog reumatoidnog artritisa, već i kod onih liječenih zbog drugih upalnih reumatskih bolesti. Na tu temu su objavljeni brojni radovi, a analiza 71 randomiziranog kontroliranog ispitivanja (22 760 ispitanika) i 7 otvorenih nastavaka ispitivanja (2 236 ispitanika) i pojavnosti teških nuspojava (ozbiljne infekcije, tuberkuloze i oportunističkih infekcija), kod bolesnika liječenih inhibitorima TNF-alfa (za indikacije RA, psorijatični artritis i ankilozantni spondilitis), utvrdile su veću pojavnost svih infekcija (20%), ozbiljnih infekcija (40%) i tuberkuloze (250%) (18).
Era biološke terapije (biološkim DMARD-ovima) dovela je do značajnog pomaka u liječenju bolesnika s reumatoidnim artritisom i ostalim upalnim reumatskim bolestima. Sve veći postotak bolesnika postiže remisiju ili nisku aktivnost upalnog artritisa što se odražava na povoljan učinak na kvalitetu života i svakodnevno funkcioniranje bolesnika. Biološki DMARD-ovi su potentni lijekovi (inhibitori citokina i proupanih stanica) te osim svojih povoljnih učinaka povremeno mogu uzrokovati neželjene događaje.
Podaci iz dostupnih studijskih, registracijskih programa, produženih, otvorenih ispitivanja te iz registara potvrđuju da bolesnici liječeni bDMARD-ovima (inhibitorima TNF-alfa i ostalim bDMARD-ovima) imaju povećan rizik za infekcije. Rizik je veći ako se uspoređuje s csDMARD-ovima, a podjednak je među svim bDMARD-ovima. Rizik od reaktivacija tuberkuloze je velik kod inhibicije TNF-alfa, no uz dobar probir za latentno kliconoštvo može biti sveden na minimum. Slično je i s probirom na latentnu infekciju HBV i HCV-om. Rizik pojavnosti herpes zostera nije značajan za bDMARD-ove za razliku od inhibitora Janus-kinaze.
Izuzetno je bitno kontinuirano praćenje sigurnosnog profila bioloških lijekova kroz svakodnevnu kliničku reumatološku praksu i redovite kontrole, a ako postoje i kroz registre oboljelih i dugoročne epidemiološke studije.
Smolen JS, Aletaha D, McInnes IB. Rheumatoid arthritis. Lancet. 2016 Oct 22;388(10055):2023-2038. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30173-8. Epub 2016 May 3.