Uz terapiju statinima i ezetimibom, danas su dostupne i nove terapije koje su usmjerene na blokadu PCSK9, proteina uključenog u regulaciju aterogenih lipoproteina.
PCSK9 inhibitori: uklapa li se inklisiran u terapiju monoklonskim protutijelima?
Liječenje dislipidemija je jedna od najvažnijih strategija redukcije rizika za aterosklerotsku kardiovaskularnu (KV) bolest. Značajni dokazi iz temeljnih, epidemioloških i genetičkih istraživanja pokazuju jasnu povezanost dugotrajne izloženosti povišenim razinama LDL kolesterola i rizika za KV bolesti.
Od svog uvođenja u terapijske smjernice, statini predstavljaju temelj terapije dislipidemija. No, unatoč dokazima o koristi primjene statina i dugom kliničkom iskustvu s njihovom primjenom, rezultati studija iz stvarnog svijeta pokazuju da se statini ne propisuju dovoljno, da se propisuju u nižim dozama od preporučenih uz kontinuirane probleme s adherencijom i perzistencijom pacijenata na terapiji statinima.
Uz terapiju statinima i ezetimibom, danas su dostupne i nove terapije koje su usmjerene na blokadu PCSK9, proteina uključenog u regulaciju aterogenih lipoproteina. Na tržištu su dostupna monoklonska protutijela alirokumab i evolokumab usmjerena na PCSK9 receptore te inklisiran, mala interferirajuća RNA (engl. siRNA od small interfering RNA), koji interferira sa sintezom PCSK9.
U većini zemalja su PCSK9 inhibitori indicirani kao dodatna terapija statinima i ezetimibu (ili monoterapija kod nepodnošenja statina) u bolesnika s visokim KV rizikom u kojih se očekuje najveća korist snižavanja razine LDL kolesterola. Alirokumab i evolokumab primjenjuju se supkutano 2x ili 1x mjesečno, dok se inklisiran primjenjuje nakon uvodnih doziranja svakih 6 mjeseci, što nudi prednost u osiguravanju suradljivosti bolesnika.
S dostupnošću inklisirana, postavlja se pitanje kako odrediti značajke bolesnika koje bi sugerirale veću korist terapije monoklonskim protutijelom ili inklisiranom. Nažalost, direktne usporedbe u kliničkim studijama (tzv. Head-to-head studije) za sada nisu učinjene.
Kao dodatna terapija statinima i ezetimibu, obje terapijske skupine (monoklonska protutijela i siRNA) imaju sličan potencijal za redukciju razine LDL kolesterola: alirokumab i evolokumab reduciraju LDL kolesterol u rasponu od 45-60% (što ovisi o primijenjenoj dozi i shemi doziranja) te inklisiran za oko 50%. U malog broja bolesnika na monoklonskim protutijelima i inklisiranu ne postiže se zadovoljavajuća redukcija LDL kolesterola (<15%). Dugoročna sigurnost primjene obje terapijske grupe lijekova još je uvijek nepoznata.
Iako je sigurnost i učinkovitost inklisirana potvrđena rezultatima kliničkog razvojnog programa ORION koji se sastoji od više dovršenih kliničkih studija faze 2 i 3 te nekih u tijeku, za inklisiran još nisu dostupni rezultati studije KV ishoda. Rezultati prve studije KV ishoda s inklisiranom (ORION-4) očekuju se tek 2026. godine. Studije KV ishoda s monoklonskim protutijelima (FOURIER za evolokumab, ODYSSEY OUTCOMES za alirokumab) sugeriraju redukciju budućeg KV rizika za oko 15%, što su potvrdile i nastavne metaanalize kontroliranih kliničkih studija (15-20%). Ukoliko studija KV ishoda pokaže da je inklisiran siguran i učinkovit te reducira rizik budućih KV ishoda, njegova primjena 2x godišnje ima veliki potencijal nadilaženja problema nesuradljivosti bolesnika u liječenju dislipidemija i time povoljnog utjecaja na smanjenje rizika i tereta KV bolesti.
No, u ovom trenutku je nepoznato hoće li sniženje LDL kolesterola u bolesnika na inklisiranu rezultirati sličnom redukcijom KV rizika kao kod terapije monoklonskim protutijelima. Stoga je u ovom trenutku razumno zaključiti da bi trebao biti druga linija terapije PCSK9 inhibitorima, namijenjena bolesnicima s anamnezom slabe suradljivosti ili nuspojava na PCSK9-inhibirajuća monoklonska protutijela.
Više pročitajte u sljedećem broju Pharmaca.
Prilagođeno iz: Arnold N, Koenig W. PCSK9 Inhibitor Wars: How Does Inclisiran Fit in with Current Monoclonal Antibody Inhibitor Therapy? Considerations for Patient Selection. Curr Cardiol Rep. 2022 Nov;24(11):1657-1667. doi: 10.1007/s11886-022-01782-6.
