prof. dr. sc. Zlatko Trkanjec, dr. med. specijalist neurolog
06.02.2016.
Sekundarna prevencija obuhvaća liječenje i rehabilitaciju bolesnika koji su preboljeli moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA) te identificiranje i liječenje osoba s vrlo visokim rizikom od nastanka moždanog udara kako bi se on spriječio. Sekundarnom prevencijom može se produžiti ukupno preživljavanje, poboljšati kvaliteta života, smanjiti potreba za kirurškim zahvatima te smanjiti učestalost budućih moždanih udara i TIA-e. U sekundarnoj prevenciji ishemijskoga moždanog udara najčešće se od antiagregacijskih lijekova propisuje acetilsalicilna kiselina (ASK).
Premda su posljednjih godina razvijeni terapijski postupci kojima se može smanjiti oštećenje mozga nastalo ishemijskim moždanim udarom (tromboliza), prevencija je i nadalje najučinkovitija strategija u pristupu zbrinjavanju moždanog udara.
U većini zapadnih zemalja zabilježen je znatan pad smrtnosti od moždanog udara u posljednjim desetljećima. U Sjedinjenim Američkim Državama smrtnost od moždanog udara smanjena je za 60% od početka sedamdesetih do kraja devedesetih godina prošlog stoljeća. Smatra se da je taj trend postignut gotovo jedino modificiranjem faktora rizika od nastanka moždanog udara. Pokazalo se da se moždani udar može spriječiti, kao i da se može smanjiti rizik od njegova recidiva (1 – 7).
Sekundarna prevencija znači liječenje i rehabilitaciju bolesnika koji su preboljeli moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA) kako bi se spriječili ponovni moždani udar ili TIA. Sekundarnu prevenciju čine i identificiranje i liječenje osoba s vrlo visokim rizikom od nastanka moždanog udara kako bi se spriječio njegov nastanak. Sekundarnom prevencijom može se produžiti ukupno preživljavanje, poboljšati kvaliteta života, smanjiti potreba za kirurškim zahvatima te smanjiti učestalost budućih moždanih udara. Sekundarna prevencija obuhvaća: (1) promjenu načina života: prestanak pušenja, povećanje fizičke aktivnosti, smanjivanje tjelesne mase, promjenu prehrane, (2) liječenje popratnih bolesti koje su čimbenici rizika: povišeni krvni tlak, šećerna bolest, povišene masnoće u krvi, srčane
bolesti i fibrilacija atrija, (3) kirurške intervencije, npr. end-arterektomija te (4) propisivanje lijekova u sekundarnoj prevenciji. Prve tri mjere mogu se provoditi samo u nekih bolesnika, a četvrta u svih bolesnika (1, 2).
Drugim riječima, sekundarna prevencija moždanog udara može se sažeti u prvih pet slova abecede:
A: antiagregacijska i/ili antikoagulantna terapija (varfarin ili novi antikoagulantni lijekovi – NOAC)
B: blood pressure – lijekovi za snižavanje krvnog tlaka
C: prestanak pušenja cigareta, snižavanje kolesterola, zahvati na karotidnim arterijama
D: regulacija dijabetesa, dijeta
E: exercise – tjelovježba.
U sekundarnoj prevenciji ishemijskoga moždanog udara najčešće se propisuju antiagregacijski lijekovi: acetilsalicilna kiselina (ASK), tiklopidin, klopidogrel i dipiridamol. Acetilsalicilna kiselina upotrebljava se više od 115 godina te je najbolje proučen lijek u sekundarnoj prevenciji moždanog udara (3).
ASK je slaba kiselina. Prestaje biti ionizirana i vrlo brzo se apsorbira u kiseloj želučanoj okolini. U crijevu gdje je pH viši, pa je ASK ionizirana, slabije se apsorbira. Kod uzimanja visokih doza ASK može doći do kristalizacije pa se ASK sporije apsorbira. 50 – 80% salicilne kiseline vezano je na proteine plazme, međutim, vezanje na njih ovisi o koncentraciji, tako da kod viših koncentracija dolazi do zasićenja mjesta vezanja za proteine plazme, što ostavlja više slobodne salicilne kiseline i dovodi do povećane toksičnosti. Volumen distribucije salicilne kiseline iznosi 0,1 – 0,2 l/kg, a acidoza povećava volumen distribucije (8, 9).
Oko 80% salicilne kiseline metabolizira se konjugiranjem s glicinom i glukuronatima u mikrosomskim enzimima jetre (3). Kod visokih doza salicilata metabolički se putovi zasite te se salicilati metaboliziraju kinetikom nultog reda, što može povećati toksičnost. Salicilati se izlučuju uglavnom bubrezima pretežno u obliku metabolita. Kod niskih doza svi metabolički i ekskrecijski putovi slijede kinetiku prvog reda i poluvrijeme eliminacije iznosi 2,0 – 4,5 sati. Međutim, kod visokih doza poluvrijeme eliminacije može narasti čak na 15 – 30 sati. Izlučivanje salicilata iznimno je ovisno o kiselosti mokraće, tako da se ono može povećati 10 – 20 puta kada pH mokraće iznosi 5 – 8 (8 – 10).
ASK ima antiinflamatorno, antipiretsko i analgetsko djelovanje i zbog tih se djelovanja široko primjenjivala gotovo cijelo stoljeće (3). Sedamdesetih godina prošlog stoljeća prof. Peter Sleight na Zavodu za kardiovaskularnu medicinu Sveučilišta u Oxfordu započeo je istraživati ulogu ASK u prevenciji kardiovaskularnih bolesti. Uslijedila su brojna klinička istraživanja koja su nedvojbeno dokazala da ASK ima povoljan učinak u sekundarnoj prevenciji kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti. Nalazi istraživanja pokazali su da ASK inhibira ciklooksigenazu (COX-1) i tako sprečava sintezu tromboksana A2 (TXA2) u trombocitima, ali i sintezu prostaciklina (PGI2) u endotelnim stanicama te tako smanjuje agregaciju trombocita i učestalost kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti (slika 1) (1 – 3, 11).
U brojnim kliničkim istraživanjima ispitivane su doze ASK od 50 do 1200 mg na dan i sve su pokazale povoljan učinak u sekundarnoj prevenciji moždanog udara, ali se uočilo da su više doze povezane s većim rizikom od nuspojava. Suradna grupa ispitivača za antiagregacijske lijekove objavila je pregled svih kontroliranih kliničkih studija u prevenciji vaskularnih incidenata objavljenih do ožujka 1990. godine. Zaključeno je da je primjenom antiagregacijskih lijekova prosječno smanjenje rizika od svih vaskularnih incidenata iznosilo 22%, a prosječno smanjenje rizika od moždanog udara 23%. Većina studija bila je o ASK i njihovi su nalazi najviše pridonijeli tom smanjenju. Primjenom ASK prosječno je smanjen relativni rizik od vaskularnih incidenata za 20 – 28% (12 – 15).
Suradna grupa ispitivača za antiagregacijske lijekove objavila je 2002. godine novu metaanalizu 287 studija koje su uključivale 135.000 bolesnika u usporedbi s kontrolnom skupinom i 77.000 bolesnika u usporedbi s drugačijom antiagregacijskom terapijom. ASK je bio proučavan u najviše studija, najčešće u dozama od 75 do 150 mg koje su bile jednako učinkovite kao i više doze. Zaključeno je da je antiagregacijska terapija (poglavito ASK) učinkovita u prevenciji kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih ishoda u bolesnika s povišenim rizikom te da smanjuje rizik od ponovnog događaja za 22 – 30%, u prosjeku oko četvrtine. Niske doze ASK (75 – 100 mg) jednako su učinkovite kao i više doze, ali više su doze povezane s većim rizikom od nuspojava (12). Klinička su istraživanja pokazala da i ASK ima blag, ali statistički i klinički znatan učinak u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara u dozi od 300 mg na dan. Pretpostavlja se da su niske doze ASK učinkovitije od srednjih i visokih jer djeluju uglavnom na sintezu tromboksana A2 u trombocitima, a ne djeluju u tolikoj mjeri na sintezu prostaciklina u stanicama endotela. Izgleda da ASK u svakoj dozi višoj od 50 mg/dan smanjuje rizik od moždanog udara, a više doze povezane su s povećanom učestalošću nuspojava ASK (krvarenje iz probavnog trakta, probavne smetnje, žgaravica, mučnina, povraćanje) (16).
Donedavno se dvojilo o optimalnoj dozi ASK jer su u različitim kliničkim ispitivanjima upotrebljavane doze u rasponu od 50 mg/dan do 1200 mg/dan. U ispitivanju UK-TIA nije nađena razlika između srednjih (300 mg/dan) i visokih doza (1200 mg/dan) ASK (8). U nizozemskom ispitivanju TIA nije nađena razlika između niske doze (30 mg/dan) i srednje doze (283 mg/dan) (9), a i ispitivanje SALT pokazalo je učinkovitost doze ASK od 75 mg (10). Dakle, nalazi su pokazali da ASK u bilo kojoj dozi višoj od 50 mg/dan smanjuje rizik od vaskularnih incidenata za otprilike petinu. Međutim, pri višim dozama učestalost nuspojava ASK (krvarenje iz gastrointestinalnog trakta, probavne smetnje, žgaravica, mučnina, povraćanje) znatno se povećava. Stoga bi u prevenciji ishemijskoga moždnog udara trebalo propisivati niže doze ASK (75 – 150 mg/dan) (16).
U novije vrijeme postavila se pretpostavka da bi kombinacija različitih antiagregacijskih lijekova zbog različitog mehanizma njihova djelovanja mogla biti učinkovitija od primjene pojedinih lijekova. U studijama ESPS1 (17), ESPS2 (18) i ESPRIT (19) pokazano je da je kombinacija ASK i sporo otpuštajućeg dipiridamola učinkovitija od primjene samo ASK ili samo dipiridamola. U European Stroke Prevention Study (ESPS-1) kombinacija ASK u dozi od 990 mg/dan i dipiridamola u dozi od 225 mg/dan dovela je do relativnog smanjenja rizika od nastanka moždanog udara za 38%. European Stroke Prevention Study 2 (ESPS-2) pokazala je relativno smanjenje rizika od nastanka moždanog udara od 18% za ASK u dozi od 2 x 25 mg/dan, 16% za dipiridamol u dozi od 2 x 200 mg/dan i 37% za kombinaciju ASK + dipiridamol (2 x 25 + 2 x 200 mg/dan). U studiji ESPRIT bolesnici su primali ASK (30 – 325 mg/dan, srednja doza iznosila je 75 mg) s dipiridamolom (2 x 200 mg/dan) ili bez njega. Nakon 3,5 godina praćenja u skupini koja je primala dipiridamol smanjen je rizik od ukupne smrtnosti od vaskularnih bolesti, moždanog udara i infarkta miokarda za 20%.
Nalazi studije MATCH pokazali su da dodavanjem ASK klopidogrelu nije postignuta znatna razlika u smanjenju vaskularnih događaja, a u skupini bolesnika koja je primala ASK i klopidogrel zabilježena je veća učestalost krvarenja (20).
Također, u novijoj studiji CHARISMA pokazano je da kombinacija klopidogrela i ASK nije učinkovitija od same ASK u prevenciji infarkta miokarda, moždanog udara ili ukupne smrtnosti od vaskularnih bolesti, a učestalost krvarenja bila je veća u grupi koja je primala klopidogrel i ASK (21).
Osnovna nuspojava ASK je povećana mogućnost krvarenja. Također, ASK može uzrokovati i produženo krvarenje nakon kirurških zahvata. Učestalost težih krvarenja, koja zahtijevaju da bolesnik primi transfuziju ili treba biti hospitaliziran, ovisi o dozi lijeka jer više doze povećavaju mogućnost gastrointestinalnih nuspojava, npr. indigestije, žgaravice, mučnine i povraćanja (3, 22). Više doze ASK mogu uzrokovati prolazni tinitus, a najopasnija nuspojava jest Reyeov sindrom (23). U manjem broju bolesnika uzimanje ASK može uzrokovati simptome koji odgovaraju alergijskoj reakciji, a može dovesti i do oticanja tkiva, pa čak i do angioedema, pogotovo ako se ASK uzima s drugim nesteroidnim antiupalnim lijekovima. ASK može uzrokovati hiperkaliemiju jer blokadom sinteze prostaglandina uzrokuje hipoaldosteronizam, međutim, to je u stanju normalne bubrežne funkcije iznimno rijetko (3, 10). Također, ASK može povećati rizik od cerebralnih mikrokrvarenja vidljivih na MR snimkama mozga (24).
ASK pokazuje znatne interakcije s drugim lijekovima, npr. s acetazolamidom i alkoholom s kojima povećava rizik od gastrointestinalnog krvarenja. Osim toga ASK može istisnuti brojne lijekove s njihova mjesta vezanja na proteine plazme, npr. antidijabetike tolbutamid i klorpropamid, varfarin, metotreksat, fenitoin, probenecid, valproat te druge nesteroidne antireumatike, a kortikosteroidi mogu sniziti koncentraciju ASK. Ibuprofen može smanjiti antiagregacijsko djelovanje ASK, a aktivnost spironolaktona može biti smanjena uzimanjem ASK. ASK se također natječe s penicilinom G za renalnu tubularnu sekreciju, a može i inhibirati apsorpciju vitamina C (3, 10).
U nekih bolesnika ASK nema tako snažan učinak na agregaciju trombocita kao u ostalih, što je poznato kao rezistencija na ASK. Neke studije pokazuju da su žene sklonije rezistenciji na ASK, a jedna je studija pokazala da je 28% bolesnika rezistentno na ASK.
Na odluku o izboru antiagregacijskog lijeka utječu mnogi čimbenici kao što su popratne bolesti, nuspojave i cijena. Najjeftiniji lijek je onaj koji je najduže na tržištu, tj. ASK. Međutim, podaci o većoj učinkovitosti kombinacije dipiridamola i ASK govore u prilog izboru te kombinacije, koja, iako je skuplja od ASK, dugoročno može biti isplativija. Klopidogrel je prihvatljiv u bolesnika koji ne podnose ASK.Po svemu sudeći, antiagregacijske lijekove u sekundarnoj prevenciji moždanog udara treba primjenjivati dokle god postoji rizik od nastanka moždanog udara, tj. doživotno. Tada se postavlja i pitanje cijene lijekova. Od svih antiagregacijskih lijekova dostupnih na tržištu najjeftiniji je ASK te je u sekundarnoj prevenciji moždanog udara najisplativiji. Međutim, kao i u svim ostalim terapijskim odlukama, antiagregacijsku terapiju treba prilagoditi svakomu pojedinom bolesniku.
Na kraju, ne može se ne spomenuti da je u posljednje vrijeme bilo mnogo kliničkih istraživanja koja su pokušavala dokazati bolju učinkovitost raznih novih lijekova od ASK u sekundarnoj prevenciji moždanog udara.
Najnovija je bila studija PERFORM koja je uspoređivala terutroban s ASK. Međutim, nakon interim analize koja nije pokazala znatniju učinkovitost terutrobana u usporedbi s ASK voditelji studije zaključili su: In a worldwide perspective, ASA remains the gold standard antiplatelet drug for secondary stroke prevention in view of its efficacy, tolerance, and cost – „ASK ostaje zlatni standard antiagregacijske terapije u sekundarnoj prevenciji moždanog udara glede njegove učinkovitosti, podnošljivosti i cijene“ (25).
