x
x

Liječenje dislipidemije. Kada je dovoljno nisko?

  Danijela Raušl Malagić, dr. med., specijalist interne medicine

  30.08.2021.

Temelj liječenja dislipidemija i dalje ostaju statini koje je potrebno titrirati do maksimalno tolerirajućih doza radi dostizanja ciljnoga LDL-kolesterola, te se u slučaju ne postizanja ciljnih vrijednosti dodaje ezetimib te potom i PCSK9 inhibitor. Terapijskim opcijama mogu se postići vrlo niske razine LDL-kolesterola te postaje upitno koliko nisko je i dalje sigurno.

Liječenje dislipidemije. Kada je dovoljno nisko?

Uvod

Kardiovaskularne (KV) bolesti su vodeći uzrok smrtnosti u svijetu pa tako i u Hrvatskoj. Procjenjuje se da godišnje više od 4 milijuna ljudi u Europi umire od posljedica KV bolesti, dok s druge strane, zahvaljujući naprednim metodama liječenja, sve više pacijenata preživljava prvi KV događaj te je pod povećanim rizikom od ponovnog javljanja drugog, ne nužno istog, KV događaja. Jedan od glavnih KV čimbenika rizika jest dislipidemija. Ranije prisutna „LDL-kolesterol hipoteza“ sada je dokazana teorija da su povećane vrijednosti LDL-kolesterola (kolesterol u lipoproteinima niske gustoće, engl. low-density lipoprotein cholesterol) uzročno povezane s aterosklerotskom KV bolesti i da se snižavanjem LDL-kolesterola i drugih lipoproteina koji sadrže ApoB, smanjuje rizik od KV događaja.

Procjena kardiovaskularnog rizika

Ovdje se radi procjena KV rizika u naizgled zdravih pojedinaca koji imaju nekoliko faktora rizika, a koji zajedno rezultiraju visokim ukupnim KV rizikom.

U rujnu 2019. godine su izašle nove smjernice radne skupine za Liječenje dislipidemije Europskog kardiološkog društva i Europskog društva za aterosklerozu, koje su predložile nove ciljne vrijednosti LDL-kolesterola kao i reviziju stratifikacije rizika, koja je naročito bitna za vrlo visoke i visoko rizične pacijente.

Naime, osnova liječenja dislipidemija jest temeljem procjene ukupnog KV rizika. Za osobe starije od 40 godina bez KV bolesti, šećerne bolesti, kronične bubrežne bolesti, familijarne hiperkolesterolemije i s vrijednostima LDL-kolesterola < 4,9 mmol/L, preporučuje se procjena KV rizika korištenjem sistema poput SCORE (od engl. Systematic Coronary Risk Estimation). Temeljem KV rizičnih čimbenika (dob, spol, pušenje, sistolički krvni tlak i ukupni kolesterol) izračunava se 10-godišnji rizik fatalne KV bolesti te se ovisno o stupnju rizika formira strategija liječenja. Pri uporabi tablica SCORE, mora se uzeti u obzir regija u kojoj se obavlja procjena (postoje različite tablice za nisko rizične i visoko rizične regije, u koju se svrstava i Hrvatska). Ovdje se radi procjena KV rizika u naizgled zdravih pojedinaca koji imaju nekoliko faktora rizika, a koji zajedno rezultiraju visokim ukupnim KV rizikom. Najznačajniji faktor ukupnog KV rizika je dob, što se može tumačiti duljinom trajanja izloženosti rizičnim faktorima.

Osobe s dokumentiranom aterosklerotskom KV bolesti, bilo klinički manifestiranom ili dokazanom slikovnim metodama, šećernom bolesti tip 1 ili 2, vrlo visokim razinama individualnih čimbenika rizika (ukupni kolesterol > 8 mmol/L, LDL-kolesterol > 4,9 mmol/L, arterijski krvni tlak > 180/110 mmHg), kroničnom bubrežnom bolesti ili familijarnom hiperkolesterolemijom, su pod visokim ili vrlo visokim KV rizikom. Ovi bolesnici zahtijevaju aktivno liječenje svih rizičnih faktora.

Ciljevi liječenja

Cilj liječenja dislipidemije jest snižavanje razine LDL-kolesterola. Ovisno o procijenjenom KV riziku, preporučene su ciljne vrijednosti LDL-kolesterola, koje su prema zadnjim smjernicama iz 2019. godine snižene u odnosu na one prethodne iz 2016. godine, temeljem nedavnih velikih ispitivanja s PCSK9 (proprotein konvertaza subtilizin/keksin tipa 9) inhibitorima, a kojima je dokazano smanjenje aterosklerotskog rizika postignutog značajnim snižavanjem razine LDL-kolesterola. Donje granice vrijednosti LDL-kolesterola nisu postavljene.

U primarnoj i sekundarnoj prevenciji kod bolesnika s vrlo visokim rizikom preporuča se sniženje vrijednosti LDL-kolesterola za > 50% od početnih te postizanje vrijednosti LDL-kolesterola nižih od 1,4 mmol/L (razina preporuka IC i IA). Za bolesnike s aterosklerotskom KV bolesti, koji dožive drugi vaskularni događaj unutar dvije godine dok su uzimali maksimalno tolerirane doze statina, mogu se razmotriti ciljne vrijednosti LDL-kolesterola od < 1,0 mmol/L (razina preporuka IIb/B). Kod bolesnika s visokim rizikom, preporučuje se sniženje vrijednosti LDL-kolesterola za > 50% od početnih te postizanje ciljnih vrijednosti LDL-kolesterola od < 1,8 mmol/L (razina preporuka IA). Za osobe s umjerenim i niskim rizikom ciljne vrijednosti LDL-kolesterola su < 2,6 mmol/L i < 3,0 mmol/L (razina preporuka IIa/A i IIb/A).

Liječenje dislipidemija

Statini

Danas su najpotentniji statini rosuvastatin i atorvastatin.

Statini su danas terapija izbora u postizanju ciljnih vrijednosti LDL-kolesterola. Riječ je o lijekovima koji smanjuju sintezu kolesterola u jetri kompetitivnom inhibicijom enzima hidroksimetilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze, odgovornog za sintezu mevalonske kiseline u endogenoj sintezi kolesterola. Zbog smanjene sinteze kolesterola dolazi do povećanja broja receptora za LDL-kolesterol na jetri te se zbog ulaska kolesterola u jetru smanjuje njegova koncentracija u krvi.

Poznata metaanaliza 26 randomiziranih kliničkih studija s ukupno 170.000 pacijenata, koja je analizirala učinak statina, je pokazala da se smanjivanjem LDL-kolesterola za 1 mmol/L smanjuje incidencija velikih vaskularnih događaja (infarkta miokarda, smrti od koronarne bolesti, bilo koja vrsta moždanog udara ili koronarna revaskularizacija) za 22%, velikih koronarnih događaja za 23%, smrti od koronarne bolesti za 20%, ukupni moždani udari za 17% i ukupni mortalitet za 10% kroz 5 godina.

Statini su dokazali učinkovitost i u prevenciji aterosklerotske KV bolesti u starijih, uključujući i starije od 75 godina (razina preporuke IIb/B). Nisu se pokazali učinkoviti samo u nekoliko specifičnih skupina, kao što su bolesnici sa zatajivanjem srca te bolesnici na hemodijalizi.

Kliničko značenje pleiotropnih učinaka statina, poput protuupalnog i antioksidativnog, do danas nije dokazano.

Statini se međusobno razlikuju po potentnosti. Danas su najpotentniji statini rosuvastatin i atorvastatin. Odabir statina ovisi o potrebnom intenzitetu antilipemijskog liječenja, odnosno početnim vrijednostima LDL-kolesterola te procijenjenom aterosklerotskom KV riziku. Preporuča se postići maksimalno tolerirajuću dozu statina u postizanju ciljnih vrijednosti LDL-kolesterola (razina preporuke IA).

Statini su izrazito sigurni lijekovi. Incidencija mišićnih nuspojava je niska. Imaju izražen nocebo efekt (uzrokovan negativnim očekivanjima). Od 20 − 30% suspektnih intolerancija dokaže se tek 5 − 6% (miopatija 1 na 10000/godinu, rabdomioliza 1 na 100000/godinu). U procjeni hepatocelularnog oštećenja koristi se aktivnost alanin-aminotransferaze (ALT) u plazmi te je zabilježen blagi porast ALT-a u 0,5-2,0% pacijenata na terapiji statinima. Klinički značajan porast jest tri puta iznad gornje granice referentnih vrijednosti u dva uzastopna mjerenja. Progresija prema zatajivanju jetre je izuzetno rijetka, stoga se rutinska kontrola ALT-a tijekom terapije statinom više ne preporuča.

Ustrajnost bolesnika u uzimanju statina se pokazala niska. Nakon dvije godine liječenja, 40% bolesnika uzima statin nakon preboljelog akutnog koronarnog sindroma, 36% bolesnika s kroničnom koronarnom bolesti te tek 24% bolesnika u primarnoj prevenciji.

Ezetimib

Radi bolje ustrajnosti bolesnika, na tržištu su dostupne fiksne kombinacije statina s ezetimibom.

Ezetimib inhibira apsorpciju kolesterola u crijevima. U monoterapiji dovodi do smanjivanja LDL-kolesterola za 15 − 22%. U kombinaciji sa statinom uzrokuje dodatno smanjivanje za 21 − 27%. Preporuča se kao druga linija terapije u bolesnika kod kojih se ne postižu ciljne vrijednosti LDL-kolesterola na maksimalno tolerirajućim dozama statina ili kod kojih je statin kontraindiciran (razina preporuke IIa/B i IIa/C). Radi bolje ustrajnosti bolesnika, na tržištu su dostupne fiksne kombinacije statina s ezetimibom.

Statini svoj najveći učinak postižu u prvoj dozi. Udvostručenjem doze statina smanjuju se razine LDL-kolesterola za dodatnih 6%, odnosno 15 − 18% dodavanjem ezetimiba.

PCSK9 inhibitori

PCSK9 inhibitori (alirokumab, evolokumab) su monoklonalna protutijela koja inhibiraju PCSK9 protein koji ima ulogu u razgradnji LDL receptora. Inhibiranjem PCSK9 proteina povećava se ekspresija LDL receptora te tako smanjuje razina LDL-kolesterola u krvi. Preporuča se u bolesnika s vrlo visokim rizikom, kod kojih perzistiraju povišene vrijednosti LDL-kolesterola unatoč terapiji s maksimalno tolerirajućim dozama statina, u kombinaciji s ezetimibom ili u bolesnika s intolerancijom statina (razina preporuke IIb/C).

Maksimalna doza potentnog statina reducira vrijednosti LDL-kolesterola za 60%. U slučaju nedovoljne redukcije ili intolerancije statina uvodi se ezetimib kojim se postiže dodatna redukcija LDL-kolesterola za 20%. Ukoliko i dalje nisu postignute ciljne vrijednosti LDL-kolesterola, dodatkom PCSK9 inhibitora postiže se dodatna redukcija od 50-60%.

Inklisiran

Inklisiran je mala interferirajuća molekula RNA koja predstavlja novu generaciju lijekova koji ostvaruju učinak preko PCSK9. Inklisiran inhibira sintezu PCSK9 te na taj način postiže snižavanje razine LDL-kolesterola za do 50%, a njegov učinak traje do 6 mjeseci.

Zaključak

Brojnim istraživanjima je dokazana linearna povezanost smanjivanja razine LDL-kolesterola i smanjivanja broja KV događaja. Unatoč tome, većina bolesnika ne dostiže ciljne vrijednosti LDL-kolesterola. Temelj liječenja dislipidemija i dalje ostaju statini koje je potrebno titrirati do maksimalno tolerirajućih doza radi dostizanja ciljnoga LDL-kolesterola, te se u slučaju ne postizanja ciljnih vrijednosti dodaje ezetimib te potom i PCSK9 inhibitor. Terapijskim opcijama mogu se postići vrlo niske razine LDL-kolesterola te postaje upitno koliko nisko je i dalje sigurno. Dosadašnji podaci iz fiziologije i rijetkih genetskih bolesti ukazuju da važne funkcije poput proizvodnje steroidnih hormona, održavanja netaknute enterohepatične cirkulacije žučnih kiselina i zaštite funkcije neuronskih stanica nisu poremećene kao posljedice izuzetno niskog LDL-kolesterola. Rezultati kliničkih studija u kojima će se vrlo niske razine LDL-kolesterola održavati nekoliko godina, poput onih koji koriste inhibiciju PCSK9, bit će od velikog interesa u pogledu potencijala za daljnje smanjenje ateroskleroze kao i za ispitivanje mogućih nuspojava.

Literatura

  1. „2019 ESC/EAS Guidelines for the Menagement of Dyslipidaemias: Lipid Modification to Reduce Cardiovascular Risk“; European Heart Journal, Volume 41, Issue 1, 1 January 2020, Pages 111–188, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz455
  2. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration Efficancy and safety of more intensive loweringof LDL cholesterol: a meta-analysis of dana from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-81.
  3. Reiner Ž. Važnost intenzivnog snižavanja LDL kolesterola – uloga „jačih statina“. Cardiologia Croatica, 2012; Vol. 7 No. 5-6.
  4. Jackevicius CA, Marndani M, Tu JV. Adherence with statin therapy in eldery patients with and without acute coronary syndromes. JAMA 2002; 288: 462-467.
  5. European Heart Journal (2016)37, 2999-3058; doi:10.1093/eurheartj/ehw272
  6. Kotseva K, et al. Eur J Prevent Cardiol. 2016; 23(6): 636-648.
  7. A G Olsson et al. Can LDL cholesterol be too low? Possible risks of extremly low levels. J Intern Med. 2017 Jun; doi.org/10.1111/joim.12614

OGLASI
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Ibuxin RapidAndol PROPLIVIT D 2000
OGLAS
Upućujemo zdravstvene radnike na posljednji cjelokupni sažetak opisa svojstava lijeka na PLIVAmed.net-u.
Gastal
VIDEO GALERIJA
20:57
ONLINE TEČAJ

Pristupite online
testiranju: