Uvod

Novosti u ESC/EAC smjernicama za liječenje dislipidemija se odnose na:

1. preporuke za procjenu kardiovaskularnog (KV) rizika primjenom novih algoritama SCORE2 i SCORE2-OP
2. preporuke za snižavanje lipoproteina niske gustoće (LDL-C), uključujući dva nova lijeka (bempedoična kiselina i evinacumab osobito kod pacijenata s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, FH)
3. preporuke za hipolipemijsku terapiju u ACS-u
4. preporuke za Lp(a)
5. preporuke u liječenju hipertrigliceridemije
6. preporuke za primjenu statina u primarnoj prevenciji KV bolesti kod osoba zaražene virusom humane imunodeficijencije (HIV)
7. preporuke za primjenu statina u onkoloških bolesnika s visokim ili vrlo visokim rizikom razvoja kardiotoksičnosti inducirane kemoterapijom
8. preporuke za dodatke prehrani

 

1. Procjena kardiovaskularnog rizika primjenom algoritama SCORE2 i SCORE2-op

Nadopuna smjernica za liječenje dislipidemija podržava korištenje algoritama SCORE2 i SCORE2-OP za procjenu 10-godišnjeg rizika nastanka nefatalnih i fatalnih KV događaja u primarnoj prevenciji. Ranije korišten algoritam SCORE procijenjivao je 10-godišnji rizik samo fatalnih KV događaja u primarnoj prevenciji, u populaciji do 70 godina starosti. Isto tako, koristio je samo vrijednost ukupnog kolesterola, dok novi algoritmi koriste vrijednost ne-HDL-C (razlika ukupnog kolesterola i HDL -C) te obuhvaćaju populaciju stariju od 70 godina. Oba algoritma su dostupna na poveznici http://www.heartscore.org/.

Koristeći SCORE2 i SCORE2-OP algoritme, jasno definiramo kategorije KV rizika: niska, umjerena, visoka i vrlo visoka kategorija, Tablica 1.

Subklinička ateroskleroza na koronarnim arterijama ili perifernom arterijskom sustavu potvrđena slikovnom dijagnostikom i visok CAC score >300 predstavljaju nove čimbenike u procijeni KV rizika. Terapijske preporuke za liječenje u svim kategorijama KV rizika u ovisnosti o vrijednosti LDL-C, nisu se izmijenile u odnosu na smjernice iz 2019. Isto tako i ciljne vrijednosti LDL-C koje želimo postići u ovisnosti o procijenjenom KV riziku, nisu promijenjene.

Također se preporučuje prepoznati dodatna klinička stanja i biomarkere koji utječu na procjenu individualnog KV rizik. To može biti ključno u svrstavanju pojedinca u višu kategoriju KV rizika što može utjecati na odluke o ciljnim vrijednostima LDL-C i terapijskom pristupu, Tablica 2.

2. Novosti u liječenju dislipidemije

Bempedoična kiselina

Bempedoična kiselina je mala molekula koja inhibira ATP citrat liazu, enzim neophodan za sintezu kolesterola u jetri. Za razliku od statina, bempedoična kiselina je prolijek  koji se aktivira tek u jetri, dok u mišićima nije prisutan aktivirajući enzim (acetil-CoA sintetaza-1) što je razlog izostanka nuspojava kao što su mialgije.

Bempedoična kiselina u monoterapiji (dnevna doza 180 mg) smanjuje LDL-C u prosijeku 23 %, kada se doda statinu dodatno reducira LDL-C za 18 %, a kada se primjeni u fiksnoj kombinaciji s ezetimibom za 38 %. CLEAR Outcomes randomizirana klinička studija je usporedila učinak bempedoične kiseline s placebom u populaciji od 13970 bolesnika koji nisu tolerirali statin, a imali su visoki rizik razvoja velikih štetnih KV događaja (MACE). U vremenu praćenja od 40,6 mjeseci, bempedoična kiselina je reducirala MACE za 13 % (p=0,04%). Učestalost mialgije je bila jednaka kao u placebo grupi. Redukcija KV rizika je bila izjednačena redukciji koju postižu statini ovisno o apsolutnoj redukciji vrijednosti LDL-C.

Nove preporuka za liječenje bolesnika koji ne toleriraju statin ili ciljna LDL-C vrijednost nije postignuta maksimalno tolerirajućom dozom statina, je dodatak nestatinske terapije s dokazanim KV učinkom, kao što je ezetimib, PCSK9 mAb (alirokumab, evolokumab) ili bempedoična kiselina. Izbor nestatinskog lijeka će ovisiti o potrebi dodatne redukcije LDL-C, preferencijama pacijenta, cijeni i dostupnosti lijeka.

Inklisiran 

Mala interferirajuća ribonukleinska kiselina RNA koja inhibira sintezu PCSK9 proteina, predstavlja alternativni terapijski izbor PCSK9 mAb. Inklisiran reducira vrijednost LDL-C za oko 50 %. Rezultati kliničkih studija  KV ishoda s inklisiranom očekuju se 2026. i 2027. g.

Evinacumab

Bolesnici s homozigotnom FH kod kojih statini i PCSK9 inhibitori nisu postigli zadovoljavajuću redukciju LDL-C, evinacumab mAb koje blokira ANGPTL3 (protein sličan angiopoietinu 3) je pokazalo potencijalni benefit i redukciju LDL-C do 50 %.

3. Hipolipemijska terapija u AKS-u

Određeni broj bolesnika s AKS-om neće postići ciljne vrijednosti LDL-C s intenzivnom, statinskom monoterapijom, stoga se, kod svih bolesnika s AKS-om, preporučuje rana, intenzivna hipolipemijska terapija.

Već unatrag dva desetljeća potvrđena je jasna povezanost intenzivne hipolipemijske terapije  u AKS-u i boljeg ishoda tih bolesnika. Opservacijske studije prikazuju 10% kumulativnu incidenciju ponovljenog infarkta miokarda, moždanog udara ili KV smrti u prvih 100 dana nakon AKS-a, s incidencijom od 33 % takvih događaja u sljedećih 5 godina. IMPROVE-IT klinička studija je potvrdila da dodatak ezetimiba statinskoj terapiji unutar 10 dana od AKS-a, rezultira signifikantnom redukcijom LDL -C i signifikantnom redukcijom MACE-a.

Recentne kliničke studije HUYGENS i PACMAN-AMI upućuju na stabilizaciju koronarnog plaka, redukciju veličine  i izmjenu strukture plaka posljedično vrlo intenzivnoj redukciji LDL-C u ranom periodu nakon AKS-a. Isto tako, uočena je daljnja, kontinuirana redukcija KV štetnih događaja i nakon što su postignute ciljne vrijednosti LDL-C.

Poznato je također,  da određeni broj bolesnika s AKS-om neće postići ciljne vrijednosti LDL-C s intenzivnom, statinskom monoterapijom. Stoga se, kod svih bolesnika s AKS-om, preporučuje rana, intenzivna hipolipemijska terapija. Kod bolesnika koji prethodno nisu uzimali hipolipemijsku terapiju, preporučuje se započeti liječenje kombinacijom visoko potentnog statina i ezetimiba (IIaB). Kod bolesnika koji su već uzimali hipolipemijsku terapiju prije AKS, preporučuje se intenzivirati hipolipemijska terapija  tijekom hospitalizacije odnosno statinu dodati drugi hipolipemijski lijek s dokazanim KV benefitom (IC).  Nakon 4-6 tjedana od započinjanja liječenja, potrebno je provjeriti vrijednost LDL-C i svakako se preporuča dugotrajna terapija snižavanja LDL-C do preporučenih vrijednosti.

4. Lp(a)

Epidemiološke i genetske studije podupiru čvrstu povezanost povišenih vrijednosti Lp(a) i visokog rizika aterosklerotske kardiovaskularne bolesti (ASCVD) i stenoze aortnog zaliska. Vrijednosti Lp(a) >50 mg/dl (105 nmol/L) se smatraju klinički relevantnim za povećanje KV rizika. Određivanje vrijednosti Lp(a) se preporuča najmanje jedanput u životu, osobito kod mlađih osoba s FH ili prijevremenom ASCVD bez drugih čimbenika rizika ili kod pozitivne obiteljske anamneze na prijevremenu ASCVD ili kod osoba s umjerenim KV rizikom i graničnom indikacijom za započinjanje terapije.

Za sada još nemamo specifičnu terapiju za snižavanje vrijednosti Lp(a). Više randomiziranih  kliničkih studija su potvrdile da statini nemaju utjecaj na vrijednosti Lp(a).

U tijeku su nove, randomizirane  studije  s RNA (mala interferirajuća ili antisens  oligonukleotid RNA) koja utječe na produkciju Lp(a) u hepaticitima, snižavajući koncentraciju Lp(a) za 80-98 %.

Nove preporuke za određivanje vrijednosti Lp(a) ističu da vrijednost Lp(a) >50 mg/dl (105 nmol/L) (zahvaća najmanje 20 % populacije), treba smatrati dodatnim KV rizičnim čimbenikom, dok su više vrijednosti povezane sa značajnijim porastom KV rizika.

5. Hipertrigliceridemija

Statini su i dalje prvi terapijski izbor u redukciji KV rizika u visoko rizičnoj populaciji.

Statini su i dalje prvi terapijski izbor u redukciji KV rizika u visoko rizičnoj populaciji. Dostupni fibrati (gemfibrozil, fenofibrat, bezafibrat) imaju umjereni učinak na redukciju vrijednosti triglicerida. Fenofibrat i bezafibrat blago snižavaju LDL kolesterol, ali ne utječu na MACE niti na ukupnu smrtnost kod pacijenata liječenih statinom.

Na temelju noviji dokaza iz STRENGHT studije, revidirane su preporuke za primjenu PUFAs (n-3 polinezasićene masne kiseline) terapije u hipertrigliceridemiji. Preporučuju se visoke doze ikozapent etila (2 x 2 g/dan) kod pacijenata visokog ili vrlo visokog KV rizika s povišenim vrijednostima triglicerida (1,52 - 5,63 mmol/l ili 135 - 499 mg/dl) unatoč terapiji statinom (IIaB).

Volanesorsen je antisens oligonukleotid usmjeren na jetreni apolipoprotein C-III mRNA, koji snižava plazmatsku razinu ApoC-III, triglicerida i hilomikrona. Kliničke studije su pokazale da smanjuje plazmatsku razinu triglicerida za 77 % unutar 3 mjeseca primjene kod bolesnika sa sindromom obiteljske hilomikronemije (FCS) sa značajno visokim vrijednostima triglicerida (prosječna vrijednost u studiji 24,96 mmol/L)²². Istovremeno smanjuje rizik razvoja akutnog pankreatitisa. Nuspojave primjene su trombocitopenija i lokalna reakcija na mjestu primjene.

Nadopuna smjernica ESC/EAS 2025. navodi da se volanesorsen (300 mg/tjedan) može razmotriti kod pacijenata s teškom hipertrigliceridemijom (>750 mg/dl ili >8,5 mmol/L) uslijed genetski potvrđenog FCS s ciljem snižavanja triglicerida i rizika razvoja pankreatitisa (IIaB)

6. Primarna prevencija kod osoba zaraženih HIV-om

Osobe zaražene HIV-om imaju dvostruko veći rizik ASCVD u odnosu na opću populaciju uslijed kronične upale, imunološke aktivacije, dislipidemije posljedično antiretroviralnoj terapiji te drugim tradicionalnim KV rizičnim čimbenicima. U ovoj populaciji bolesnika, preporučuje se terapija statinom u primarnoj prevenciji  kod bolesnika starijih od 40 godina, zaraženih HIV-om, neovisno o procijenjenom KV riziku i vrijednosti LDL-C. Izbor statina treba biti baziran na potencijalnoj interakciji s drugim lijekovima (IB). Ezetimib u monoterapiji ili kombinaciji sa statinom ima učinak kao i u općoj populaciji bez HIV infekcije i dobro se tolerira. PCSK9 inhibitori  (evolocumab) reduciraju LDL-C u ovoj populaciji za 56,9 % u usporedbi s placebom i također se dobro toleriraju. Još nemamo dostupne rezultate učinkovitosti i sigurnosti bempedoične kiseline i ikozapent etila u ovoj populaciji bolesnika.

7. Pacijenti s malignom bolesti i visokim ili vrlo visokim rizikom kardiotoksičnosti inducirane kemoterapijom

Antraciklin je ključna komponenta više kemoterapijskih protokola za liječenje različitih tipova karcinoma. Njegova primjena se povezuje s razvojem srčanog popuštanja u čak 20 % bolesnika unutar 5 godina primjene, ovisno o primijenjenoj kumulativnoj dozi. STOP-CA multicentrična, randomizirana i dvostruko slijepa studija potvrđuje kardioprotektivni učinak statina kod pacijenata koji dobivaju antraciklin u odnosu na placebo. Tri manje studije su dale različite rezultate glede primjene statina u ovoj populaciji bolesnika. Iako, dokazi za primjenu statina kao kardioprotektivnog liječenja u antraciklin induciranoj kardiotoksičnosti, nisu jednoznačni, podupire se Klasa II-a preporuke iz ESC kardioonkoloških smjernica publiciranih 2022.g., za primjenom statina kod pacijenata s visokim ili vrlo visokim rizikom razvoja kemoterapijom inducirane kardiotoksičnosti. Učinkovitost drugih nestatinskih hipolipemijskih lijekova  na kardiovaskularne ishode u ovoj populaciji bolesnika, nije ispitana.

8. Dodaci prehrani

Zdrava prehrana je definirana kao prehrana s niskim udjelom zasićenih masti, s naglaskom na proizvode od cjelovitih žitarica, povrće, voće i ribu.

Kod pripravaka od crvene kvasne riže, iako je prijavljen klinički relevantan hipokolesterolemični učinak, nedostaje uvjerljiv dokaz kliničke koristi. Slično tome, nije bilo dokaza da dodaci PUFA mogu smanjiti razine LDL-C ili smanjiti  KV rizik, s izuzetkom visoke doze pročišćenog ikozapent etila koji se koristi kod hipertrigliceridemije.

Isto tako, u kliničkoj studiji koja je ispitivala dodatke prehrani (riblje ulje, cimet, biljni steroli, češnjak, kurkuma ili crvena riža) u odnosu na placebo, niti jedan dodatak prehrani nije doveo do značajnog smanjenja LDL-C.

Na temelju dostupnih dokaza i s obzirom na nova ispitivanja objavljena nakon 2019. g., ne preporučuje se upotreba dodataka prehrani ili vitamina bez potvrđene sigurnosti i značajne učinkovitosti u snižavanju LDL-C za smanjenje rizika od ASCVD-a.

Literatura

1. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J 2020;41:111–88
2. SCORE2 working group and ESC Cardiovascular risk collaboration. SCORE2 risk prediction algorithms: new models to estimate 10-year risk of cardiovascular disease in Europe Eur Heart J 2021;42:2439–54. 10.1093/eurheartj/ehab309
3. SCORE2 working group and ESC Cardiovascular risk collaboration.SCORE2-OP risk prediction algorithms: estimating incident cardiovascular event risk in older persons in four geographical risk regions.Eur Heart 2021;42:2455–67. 10.1093/eurheartj/ehab312
4. Fernandez-Friera L, Garcia-Alvarez A, Oliva B, Garcia-Lunar, Garcia I, Moreno-Arciniegas A, et al. Association between subclinical atherosclerosis burden and unrecognized myocardial infarction detected by cardiac magnetic resonance in middle-aged low-risk adults.Eur Heart J Cardiovasc Imaging; 2024;25:968–75. 10.1093/ehjci/jeae044
5. Dzaye O, Razavi AC, Michos ED, Mortensen MB, Dardari ZA, Nasir K, et al. Coronary artery calcium scores indicating secondary prevention level risk: findings from the CAC consortium and FOURIER trial. Atherosclerosis 2022;347:70–6. 10.1016/j.atherosclerosis.2022.02.006
6. van Trier TJ, Snaterse M, Boekholdt SM, Scholte Op Reimer WJM, Hageman SHJ, Visseren FLJ, et al. Validation of systematic coronary risk evaluation 2 (SCORE2) and SCORE2-older persons in the EPIC-Norfolk prospective population cohort. Eur J Prev Cardiol 2024;31:182–9. https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwad318
7. Ruscica M, Sirtori CR, Carugo S, Banach M, Corsini A. Bempedoic acid: for whom and when. Curr Atheroscler Rep 2022;24:791–801. https://doi.org/10.1007/s11883-022-01054-2
8. Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, et al. Bempedoic acid and cardiovascular outcomes in statin-intolerant patients. N Engl J Med 2023;388:1353–64. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2215024
9. Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, et al. Two phase 3 trials of Inclisiran in patients with elevated LDL cholesterol. N Engl J Med 2020;382:1507–19.10.1056/NEJMoa1912387
10. Gaudet D, Greber-Platzer S, Reeskamp LF, Iannuzzo G, Rosenson RS, Saheb S, et al. Evinacumab in homozygous familial hypercholesterolaemia: long-term safety and efficacy. Eur Heart J 2024;45:2422–34. 10.1093/eurheartj/ehae325
11. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, Lewis EF, Fox KA, White HD, et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004;292:1307–16. 10.1001/jama.292.11.1307
12. Steen DL, Khan I, Andrade K, Koumas A, Giugliano RP. Event rates and risk factors for recurrent cardiovascular events and mortality in a contemporary post acute coronary syndrome population representing 239 234 patients during 2005 to 2018 in the United States. J Am Heart Assoc 2022;1:e022198. 10.1161/JAHA.121.022198
13. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–97. 10.1056/NEJMoa1410489
14. Nicholls SJ, Kataoka Y, Nissen SE, Prati F, Windecker S, Puri R, et al. Effect of evolocumab on coronary plaque phenotype and burden in statin-treated patients following myocardial infarction. JACC Cardiovasc Imaging 2022;15:1308–21.10.1016/j.jcmg.2022.03.002
15. Raber L, Ueki Y, Otsuka T, Losdat S, Haner JD, Lonborg J, et al. Effect of alirocumab added to high-intensity statin therapy on coronary atherosclerosis in patients with acute myocardial infarction: the PACMAN-AMI randomized clinical trial. JAMA 2022;327:1771–81. 10.1001/jama.2022.5218
16. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, Berglund L, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society Consensus Statement. Eur Heart 2022;43:3925–46. 10.1093/eurheartj/ehac361
17. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Lancet 2024;404:1255–64. 10.1016/S0140-6736(24)01308-4
18. de Boer LM, Oorthuys AOJ, Wiegman A, Langendam MW, Kroon J, Spijker R, et al. Statin therapy and lipoprotein(a) levels: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol 2022;29:779–92. 10.1093/eurjpc/zwab171
19. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, Lopez JAG, Lepor NE, Baum SJ, et al. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med 2022;387:1855–64. 10.1056/NEJMoa2211023
20. Wang D, Liu B, Tao W, Hao Z, Liu M. Fibrates for secondary prevention of cardiovascular disease and stroke. Cochrane Database Syst Rev 2015;2015:CD009580. 10.1002/14651858.CD009580.pub2
21. Nicholls SJ, Lincoff AM, Garcia M, Bash D, Ballantyne CM, Barte PJ, et al. Effect of high-dose omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: the STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020;324:2268–80. 10.1001/jama.2020.22258
22. Alexander VJ, Karwatowska-Prokopczuk E, Prohaska TA, Li L, Geary RS, Gouni-Berthold I, et al. Volanesorsen to prevent acute pancreatitis in hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2024;390:476–7. 10.1056/NEJMc2306575
23. Shah ASV, Stelzle D, Lee KK, Beck EJ, Alam S, Clifford S, et al. Global burden of atherosclerotic cardiovascular disease in people living with HIV: systematic review and meta-analysis. Circulation 2018;138:1100–12. 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.033369
24. University of Liverpool HIV Drug Interactions. https://www.hiv-druginteractions.org/ (27 July 2024, date last accessed).
25. Hequet O, Le QH, Moullet I, Paule E, Salles G, Espinouse D, et al. Subclinical late cardiomyopathy after doxorubicin therapy for lymphoma in adults. J Clin Oncol 2004;22:1864–71. 10.1200/JCO.2004.06.033
26. Neilan TG, Quinaglia T, Onoue T, Mahmood SS, Drobni ZD, Gilman HK, et al. Atorvastatin for anthracycline-associated cardiac dysfunction: the STOP-CA randomized clinical trial. JAMA 2023;330:528–36. 10.1001/jama.2023.11887
27. Thavendiranathan P, Houbois C, Marwick TH, Kei T, Saha S, Runeckles K, et al. Statins to prevent early cardiac dysfunction in cancer patients at increased cardiotoxicity risk receiving anthracyclines. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2023;9:515–25. 10.1093/ehjcvp/pvad031
28. Lyon AR López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). Eur Heart J 2022;43:4229–361. 10.1093/eurheartj/ehac244
29. Kalstad AA, Myhre PL, Laake K, Tveit SH, Schmidt EB, Smith P, et al. Effects of n-3 fatty acid supplements in elderly patients after myocardial infarction: a randomized, controlled trial. Circulation 2021;143:528–39. 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052209
30. Laffin LJ, Bruemmer D, Garcia M, Brennan DM, McErlean E, Jacoby DS, et al. Comparative effects of low-dose rosuvastatin, placebo, and dietary supplements on lipids and inflammatory biomarkers. J Am Coll Cardiol 2023;81:1–12. 10.1016/j.jacc.2022.10.013